Способ получения диаминобензофенонов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСА НИ Е

И ЗОБРЕТЕ Н ИЯ

Саюа Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 25.07.74 (21) 2047404/23-4 (23) Приоритет — (32) 26.07.73 (31) R 1-518 (33) BHP (43) Опубликовано 05.03.76. Бюллетень № 9 (45) Дата опубликования описания 12.07.76 (51) М.Кл. С 07 С 97, 10

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547,233.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Эдит Тот, Йожеф Терлей, Ева Палоши, Саболч Себереньи, Ласло Спорни, Шандор Герег и Чилла Месарош (BHP) Иностранное предприятие

«Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр P. T.» (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ДИАМИНОБЕНЗОФЕНОНОВ

31 ъг

К2 где RI—

R2

Ra—

Я4и R5

i СО- / 0-,-„

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе, диаминобензофепонов, которые обладают биологической активностью, характерной для

5 - (3 - диметиламинопропил) - 10,1,1 -.дигидро5Н-дибензо- fb, f) -азепина, фенацетина и фснобарбитала, и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных бензофенона общей формулы.

В1

В

В4 С0

5 бром, йод или нитрогруппа; водород или галоид; низший алкилен; низший алкил или низший алкилен, при взаимодействии соединенияия общей формулы: где R u R имеют вышеуказанные значения, с амином общей формулы: где Rz, R4 и R; — как указано выше;

Х вЂ” галонд, которые обладают биологи10 ческой активностью.

Предлагаемый способ получения днамнпобензофенонов общей формулы:

20 где RI и R2 — насыщенный или нспась цснный, разветвлечный или нсразвствлепный алкил или аралкил, пасы це11пый плн ненасыщенныйй циклоалкил или арил, пли RI .:I R2 вместе с атомом азота образуют замсще:I : ое или незамещенное гетероциклнч еское кольцо, которое может также содержать атом азота или .кислорода; R3 — водород плн ацп II..Iûé остаток С,— С18-ixap бонской,кислоты, заключается в том, что соедпненпе общей фор30 мул„

506290 где Rl и К имеют вышеуказанные значения, восстанавливают известным методом и полученное вещество выделяют или ациаируют

С,— С»-карбоновой кислотой или ее реакционноспособпым производным с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде, в виде соли или в виде четвертичной аммониевой соли.

Восстановление обычно ведут в присутствии катализатора, например никеля Ренея, платины или .палладия, в,среде растворителя, такого, каK бензол, этанол, тетрагидрофуран или этилацетат. Платину и палладий применяют на подложке, которой служит активированный уголь или углекислый кальций.

Температура реакции 20 — 50 С, давление в интервале от атмосферного до 5 ат.

Для восстановления можно использовать непосредственно водород или водород в момент вы деления, à та кже соединения, являющиеся донором водорода, например циклогексен.

Чаще всего для ацилирования используют галоидангидрид С С»-карбоновой кислоты и осуществляют его в среде инертного растворителя, такого, как ацетон или диоксан.

Ацили ров ание проводят предпочтительно при 20 — 50 С в присутствии акцептора,кислоты, такого, как неорганические или третичные органические основания, исходный бензофенон, содер?кащий первичную и третичную аминогруппы.

Исходные соединения можно получить из

3-нитро-4-галоидбензофенона и вторичного амина общей формулы Rl — NH — Rg, где R) и R — как указано выше.

Для синтеза солей целевых продуктов используют соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную, молочную, лимонную, винную, малеиновую, фумаровую кислоты, насыщенные или ненасыщенные,короткоцепные алкилгалогениды, алкилсульфаты или бензилгал о ген иды.

Из солей и четвертичных солей известными способами выделяют свободные основания, которые можно перевести в другие соли или четвертичные .соли.

Во всех примерах УФ-спектр снимают в этаноле.

Пример 1. З-Амино-4-(N,N-диизобутиламино) -бензофенон.

В аппарате для гидрирования приготовляют раствор 10,63 г 3-нитро-4- (N,N-диизобутиламино) -бензофенона в 106 мл этилацетата, вносят 5,3 г никеля Ренея, гидрируют при атмосферном давлении и комнатной тем5

65 пературе до поглощения расчетного количества водо рода (1,5 час), отфильтровывают катализатор, упаривают прозрачный раствор под вакуумом досуха и получают 9,4 г целевого продукта, т. пл. 59 — 60 С (изопропанол).

Вычислено, %: С 77,73; Н 8,70; N 8,63.

Сы Ня8КгО.

Найдено, %: С 77,68; Н 8,55; N 8,70.

ИК-спектр, см . 705, 725, 795, 855, 1650, 2820, 2880, 2940, 2960, 3380, 3480.

Л,„,,„, нм: 251, 315, 368.

Пример 2. 3-Амино-4-(N-этил-N-циклогаксиламино) -бензофенон.

Раствор 7,1 г 3-нитро-4- (N-этил-N-циклогексиламино)-бензофенона в смеси бензола и этилацетата (1: 1) гидрируют в присутствии

0,7 г палладия па активированном угле при комнатной температуре и давлении 3 ат, до поглощения расчетного количества водорода (— 1 час), отделяют катализатор, упаривают фильтрат в вакууме досуха и получают 6,35 г вещества. После перекристаллизации из изопропанола получают 5,8 г чистого вещества, т. пл. 106,6 — 107,5 С.

Вычислено, %: С 78,22; Н 8,13; N 8,69.

См Ьв%С1.

Найдено, %: С 78,31; Н 8,13; N 8,62.

ИК-спектр, см- . 710, 730, 880, 1645, 2860.

2940, 3370, 3460.

Л „„,, нм: 224, 252, 326, 367.

Аналогично примерам 1 и 2 из 3-нитро-4N-Rl, N-Rg-амино) -бензофенонов,получают

3-амино-4 - (N - Кь N-Rz - амино) - бензофеноны,,перечисленные в таблице.

П р и м ер 3. 3-Амино-4-пиперидинобензофенон.

2,5 г 3-нитро-4-пиперидинобензофенона в смеси 10 мл тетрагидрофурана и 2,5 мл циклогексена и 20 мг металлического палладия кипятят 16 час с обратным холодильником, отфильтровывают катализатор, упаривают фильтрат в вакууме досуха и после перекристаллиза ции из изопропанола получают

1,82 г целевого продукта, т.,пл. 99 †1 С. .П р и и ер 4. 3-Амино-4-пиперидинобензофенон.

В смесь 5,3 г железной пыли .и 25 мл ледяной уксусной кислоты при энергечном перемешивании приливают 6,5 г 3-нитро-4-пиперидинобензофенона в 80 мл ледяной уксусной кислоты, выдерживают 2 час при 80 — 90 С, охлаждают, фильтруют, упаривают фильтрат в вакууме, растворяют остаток,в воде, подщелачивают, экстрагируют бензолом, промывают экстракт водой до нейтральной реакции и сушат над безводным сульфатом магния.

Затем фильтруют через колонку с силикагелем, упаривают в вакууме и получают 4,5 г т вердого кристаллического продукта (см. таблыцу) .

Пример 5. 3-Амино-4 пиперидинобензофенон.

К суспензии i0,25 г активированного угля в 10 мл этанола, приготовленной в атмосфере азота, приливают 0,5 мл 0,2 М раствора

506290 хлористого палладия, перемешивают 1 мин, вводят 1 моль концентрированной соляной кислоты, приливают 1,55 г 3-нитро-4-пиперидинобензофенона в этаноле и при перемешивании прикапывают 3,7 мл этанольного раствора боргидрида натрия. Через 10 — 15 мин отфильтровывают катализатор, приливают к фильтрату избыток водного раствора едкого натра, экстрагируют несколько .раз бензолом, сушат экстракты над безводным поташом, фильтруют и упаривают в вакууме. После перекристаллизации получают 0,98 г целевого продукта, свойства которого указаны в таблице.

Пример 6. Этобромид 3-амино-4-(N-метил пипер азино) -бензофеноиа.

Смесь 29,5 г З-амино-4-(N-,ìåòèëïèïåðàçèно)-бензофенона, 300 мл ацетона и 64 г этилбромида кипятят 2 час,при перемешивании с обратным холодильником, охлаждают, оставляют до утра, фильтруют, промывают кристаллы ацетоном и сушат. Выход 33 г, т. пл.

226 — 227 С. (Пример 7. 3-(3,4,5-Триметоксибензоиламино) -4-морфолинобензофенон., В раствор 28 г 3-амино-4-морфолинобензофенона в 560 мл ацетона вносят 17 г твердого бикарбоната натрия, при интенсивном перемеши вании приливают 25,4 г 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 260 мл ацетона, .наблюдая повышение температуры на 6 — 10 С. Перемешивают 0,5 час при комнатной температуре, .выливают в ледяную воду, отфильтровывают осадок, промывают его .водой и сушат. После перекристаллизации из смеси ацетон — эфир получают 37,5 г вещества, т. пл.

171 — 172 С.

l5

35 Вычислено, /. С 68,06; Н 5,92; N 5,88.

СпНзз%0з

Найдено, %. С 68,11; Н 6,10; N 5,92

ИК-спектр, см- : 705, 720, 800, 850, 1135, 1540, 1650, 1670, 3330.

Х„„,, нм: 223, 264, 284.

iH р,и м е р 8. Хлоргидрат 3-пропиониламино-4-мор фолинобензофенона. .Раствор 28 г 3-амино-4-морфолинобензофенона в 560 мл ацетона смешивают при комнатной температуре с раствором 10,2 г пропионилхлорида в 50 мл ацетона, перемешивают 0,5 час при комнатной температуре, отделяют кристаллы, промывают их эфиром, сушат и получают 34 г целевого .вещества, т. пл. 152 — 153 С.

При обработке хлоргидрата едким натром выделяют свободное основание.

Вычислено, %.. С 70,98; Н 6,55; N 8,28.

СзоНз МзОз

Найдено, %. С 80,01; Н 6,66; N 8,19.

HK-спектр, см †: 705, 800, 8809, 1530, 1660, 1690, 3350. нм: 220, 254, 324.

Пример 9. З-,Пальмитоиламино-4-морфолинобензофенон. Как в примере 8, из 2,8 г

3-амино-4-морфолинобензофенона и 3,02 г хлора нгидрида пальмитиновой кислоты получают целевой продукт, т. пл. 70,5 — 71,5 С.

Вычислено, %. С 76,11; Н 9;29; N 5,38.

Сззн48И203.

Найдено, : С 76,18; Н 9,31; N 5,42.

ИК-спектр, см : 710, 730, 800, 830, 1550, 1650, 1700, 2850, 2930, 3380.

Х„, нм: 256 324

СО со

Сс4

С>

o)

v ссс х

СЧ со

СЧ

СЧ со

СЧ са

СЧ

СЧ

LO

СЧ с«с« са О

C CO

С4 С Ъ са" С« сС CD

CD СО

CD са

С4 са

GOO

СЧ СЭ

am х

CD O

С Э

" СЭ с- О"

СО

CCI

О с

CD са О4 т СЧ с

С:>

С> QQ

C С 4 са са

00 О

С4 С 3

" 0 4 са СО са

CO

0 4 о

00 о

С«

GO C«

- с

О О4

CO С4 с . cQ

LO" CD

С«0О

С- СЧ с:>

СЧ со са

СЧ LO сс

CO са са О

СО

" CO

ID са

СО

C7) СО С4

О4 с О

:3

O DI

СсЭ СЧ с

cQ са LD

СО

С СЧ

cQ с

СО С4 сч с« са СО сс

CD O

С4

CO о " са

С= О

О

0 С« са

LO Ol

СЧ СЧ с„c« са" са са GO

С- С4 сс:) С« со са

СЧ 4 т3 са са са с=с

CO са са

СО о С 4

GO O

СО О4

СЧ С4 с со

CD са са GO

С СЧ са са са о

-о са о о

00 с са ссЭ

О4 са

0О са О4.С СЧ с са х са О4 с

СО СЧ

- с:> са CO

О4 CO

CD C4,о со

) CD

Cl.

М»

04 о q

С4

z со

ОЪ

GO О

СсЗ :1

О 04 с«

00 CD

- CD

CO CO

CO Сс4 с са

О С 4

CO CIl

С С 4 со

С)

CO

:1 с:>

Сс4 са с:4

CO с с.ЮЮ о и с

СС

CD

С0 с со cL

CD со

CO с с« с:>

CO с

GO

GO

О> с са с са с с:>

С4 с сЕ а о

° в. а

Я о

К х с о

z

С4 о

z о

z х о о

z х

v о к х о о

z х

GO са

О4

С 4 са са

СО

GO с-с с

СВ сс

ОЪ со ж са IG о

GO

1 =

С4 O

QO cn

+ .0 О .У

С, сС

2 о !

CO О

С4 сс и о

\ о

СС

5 с

О со С о

co C а

О4 O

О4 "> с, o (сз

ОЪ

О о х

С0

CQ сс

С:> са

00 с:>

00 с

Со

ОЪ

CD са со с

С>

CD са

GO о

И ж

Ю

04

Е

CG

04

f о

Сс

CG

Ю а

СС4 о и

С(C, о а а» о

Б

cf

С1 с« а о

ы а ао

04 д су

С»»»

« . ° о с о о!

Сс4

1 о

CO с

C)

О4

С>

СЧ са

ОЪ

СО со с

î o2

Ю о и х о а э о г - =o о ссск

o Qov= х оо са c«" со са

GO a)

СЧ са

С44 С с

CO

С4 С4

GO о тс са QO

С«СЧ сС«О

cQ са с.

C«0O GJ

С- СЧ CO

506290 с о са с: сс сч о о — с а а о а

О соСО 3

СЧ

Ос

t О

ID" GO

04 СЧ с са са са со са

ОGOM

С СЧ СсЗ о

СО

СО

Т

CD . QO д

o IЖ

МЕ а о О г. сс х

l о о

CG а (-ч о

IQ

v д (» а. о

O é а а о д,».

< o

О СС

= о

CG о g о с

С0 ж

М

t а

< o о и

Q: o

v о а о

CG Д а.о д3

O G4 I а с- о о о

cG а„ а х о —.д

Ода ао

Х =o o i v

4» сс с,> Е а. о

cQ cc да

CCI о а.

0.

04 «.о с

«оо а ъ о д с о о о

Я- а

«,О4 о а.co QO u

E О) о

I» С

О СссСС х а,й сС

z Е-а .о О о о = о о c: o х са

«с Cl, О O а д, v

Щ с с ° СС а, сс ю сс О о с» д о

506290

Формула изобретения

31 и

Составитель T. Власова

Техред Е. Подурушина

Редактор Т. Шарганова

Корректор И. Симкина

Заказ 566/856 Изд. № 270 Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»

1. Способ получения диаминобензофенонов общей формулы где R и Rz — насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный алкил или аралкил, насыщенный или ненасыщенный циклоалкил или арил, или R и Rz вместе с атомом азота образуют замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, которое может также содержать атом азота или кислорода;

R3 — водород или ацильный остаток С1—

С1в-карбоновой кислоты, или ик солей, о тл ич а ю шийся тем, что соединение общей формулы где R> и Rz имеют вышеуказанные значения, .восстанавливают известным методом и полученное вещество выделяют или ацилируют C> — Сгв-карбоновой кислотой или ее реакционноспособным производным с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде,или в виде соли, или в виде четвертичной аммониевой

15 соли.

2. Способ,по п. 1, отличающийся тем, что восстановление:ведут водородом в присутствии катализатора, например никеля Ренея, платины или палладия.

20 3. Способ по п.п. 1 и 2, отличающийся тем, что восстановление проводят в среде растворителя, такого, как бензол, этанол, тетрагидрофуран или этилацетат.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для ацилирования используют галоидангидрид С вЂ” C»-карбонавой кислоты и осуществляют его,в присутствии инертного растворителя такого, как ацетон или диоксан.