Способ получения диаминобензофенонов
Патент 506290
Авторы
Классы МПК
Способ получения диаминобензофенонов
Иллюстрации
Реферат
ОП ИСА НИ Е
И ЗОБРЕТЕ Н ИЯ
Саюа Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 25.07.74 (21) 2047404/23-4 (23) Приоритет — (32) 26.07.73 (31) R 1-518 (33) BHP (43) Опубликовано 05.03.76. Бюллетень № 9 (45) Дата опубликования описания 12.07.76 (51) М.Кл. С 07 С 97, 10
Государственный комитет
Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547,233.07 (088.8) (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Эдит Тот, Йожеф Терлей, Ева Палоши, Саболч Себереньи, Ласло Спорни, Шандор Герег и Чилла Месарош (BHP) Иностранное предприятие
«Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр P. T.» (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
ДИАМИНОБЕНЗОФЕНОНОВ
31 ъг
К2 где RI—
R2
Ra—
Я4и R5
i СО- / 0-,-„
Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе, диаминобензофепонов, которые обладают биологической активностью, характерной для
5 - (3 - диметиламинопропил) - 10,1,1 -.дигидро5Н-дибензо- fb, f) -азепина, фенацетина и фснобарбитала, и могут найти применение в медицине.
Известен способ получения производных бензофенона общей формулы.
В1
В
В4 С0
5 бром, йод или нитрогруппа; водород или галоид; низший алкилен; низший алкил или низший алкилен, при взаимодействии соединенияия общей формулы: где R u R имеют вышеуказанные значения, с амином общей формулы: где Rz, R4 и R; — как указано выше;
Х вЂ” галонд, которые обладают биологи10 ческой активностью.
Предлагаемый способ получения днамнпобензофенонов общей формулы:
20 где RI и R2 — насыщенный или нспась цснный, разветвлечный или нсразвствлепный алкил или аралкил, пасы це11пый плн ненасыщенныйй циклоалкил или арил, пли RI .:I R2 вместе с атомом азота образуют замсще:I : ое или незамещенное гетероциклнч еское кольцо, которое может также содержать атом азота или .кислорода; R3 — водород плн ацп II..Iûé остаток С,— С18-ixap бонской,кислоты, заключается в том, что соедпненпе общей фор30 мул„
506290 где Rl и К имеют вышеуказанные значения, восстанавливают известным методом и полученное вещество выделяют или ациаируют
С,— С»-карбоновой кислотой или ее реакционноспособпым производным с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде, в виде соли или в виде четвертичной аммониевой соли.
Восстановление обычно ведут в присутствии катализатора, например никеля Ренея, платины или .палладия, в,среде растворителя, такого, каK бензол, этанол, тетрагидрофуран или этилацетат. Платину и палладий применяют на подложке, которой служит активированный уголь или углекислый кальций.
Температура реакции 20 — 50 С, давление в интервале от атмосферного до 5 ат.
Для восстановления можно использовать непосредственно водород или водород в момент вы деления, à та кже соединения, являющиеся донором водорода, например циклогексен.
Чаще всего для ацилирования используют галоидангидрид С С»-карбоновой кислоты и осуществляют его в среде инертного растворителя, такого, как ацетон или диоксан.
Ацили ров ание проводят предпочтительно при 20 — 50 С в присутствии акцептора,кислоты, такого, как неорганические или третичные органические основания, исходный бензофенон, содер?кащий первичную и третичную аминогруппы.
Исходные соединения можно получить из
3-нитро-4-галоидбензофенона и вторичного амина общей формулы Rl — NH — Rg, где R) и R — как указано выше.
Для синтеза солей целевых продуктов используют соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную, молочную, лимонную, винную, малеиновую, фумаровую кислоты, насыщенные или ненасыщенные,короткоцепные алкилгалогениды, алкилсульфаты или бензилгал о ген иды.
Из солей и четвертичных солей известными способами выделяют свободные основания, которые можно перевести в другие соли или четвертичные .соли.
Во всех примерах УФ-спектр снимают в этаноле.
Пример 1. З-Амино-4-(N,N-диизобутиламино) -бензофенон.
В аппарате для гидрирования приготовляют раствор 10,63 г 3-нитро-4- (N,N-диизобутиламино) -бензофенона в 106 мл этилацетата, вносят 5,3 г никеля Ренея, гидрируют при атмосферном давлении и комнатной тем5
65 пературе до поглощения расчетного количества водо рода (1,5 час), отфильтровывают катализатор, упаривают прозрачный раствор под вакуумом досуха и получают 9,4 г целевого продукта, т. пл. 59 — 60 С (изопропанол).
Вычислено, %: С 77,73; Н 8,70; N 8,63.
Сы Ня8КгО.
Найдено, %: С 77,68; Н 8,55; N 8,70.
ИК-спектр, см . 705, 725, 795, 855, 1650, 2820, 2880, 2940, 2960, 3380, 3480.
Л,„,,„, нм: 251, 315, 368.
Пример 2. 3-Амино-4-(N-этил-N-циклогаксиламино) -бензофенон.
Раствор 7,1 г 3-нитро-4- (N-этил-N-циклогексиламино)-бензофенона в смеси бензола и этилацетата (1: 1) гидрируют в присутствии
0,7 г палладия па активированном угле при комнатной температуре и давлении 3 ат, до поглощения расчетного количества водорода (— 1 час), отделяют катализатор, упаривают фильтрат в вакууме досуха и получают 6,35 г вещества. После перекристаллизации из изопропанола получают 5,8 г чистого вещества, т. пл. 106,6 — 107,5 С.
Вычислено, %: С 78,22; Н 8,13; N 8,69.
См Ьв%С1.
Найдено, %: С 78,31; Н 8,13; N 8,62.
ИК-спектр, см- . 710, 730, 880, 1645, 2860.
2940, 3370, 3460.
Л „„,, нм: 224, 252, 326, 367.
Аналогично примерам 1 и 2 из 3-нитро-4N-Rl, N-Rg-амино) -бензофенонов,получают
3-амино-4 - (N - Кь N-Rz - амино) - бензофеноны,,перечисленные в таблице.
П р и м ер 3. 3-Амино-4-пиперидинобензофенон.
2,5 г 3-нитро-4-пиперидинобензофенона в смеси 10 мл тетрагидрофурана и 2,5 мл циклогексена и 20 мг металлического палладия кипятят 16 час с обратным холодильником, отфильтровывают катализатор, упаривают фильтрат в вакууме досуха и после перекристаллиза ции из изопропанола получают
1,82 г целевого продукта, т.,пл. 99 †1 С. .П р и и ер 4. 3-Амино-4-пиперидинобензофенон.
В смесь 5,3 г железной пыли .и 25 мл ледяной уксусной кислоты при энергечном перемешивании приливают 6,5 г 3-нитро-4-пиперидинобензофенона в 80 мл ледяной уксусной кислоты, выдерживают 2 час при 80 — 90 С, охлаждают, фильтруют, упаривают фильтрат в вакууме, растворяют остаток,в воде, подщелачивают, экстрагируют бензолом, промывают экстракт водой до нейтральной реакции и сушат над безводным сульфатом магния.
Затем фильтруют через колонку с силикагелем, упаривают в вакууме и получают 4,5 г т вердого кристаллического продукта (см. таблыцу) .
Пример 5. 3-Амино-4 пиперидинобензофенон.
К суспензии i0,25 г активированного угля в 10 мл этанола, приготовленной в атмосфере азота, приливают 0,5 мл 0,2 М раствора
506290 хлористого палладия, перемешивают 1 мин, вводят 1 моль концентрированной соляной кислоты, приливают 1,55 г 3-нитро-4-пиперидинобензофенона в этаноле и при перемешивании прикапывают 3,7 мл этанольного раствора боргидрида натрия. Через 10 — 15 мин отфильтровывают катализатор, приливают к фильтрату избыток водного раствора едкого натра, экстрагируют несколько .раз бензолом, сушат экстракты над безводным поташом, фильтруют и упаривают в вакууме. После перекристаллизации получают 0,98 г целевого продукта, свойства которого указаны в таблице.
Пример 6. Этобромид 3-амино-4-(N-метил пипер азино) -бензофеноиа.
Смесь 29,5 г З-амино-4-(N-,ìåòèëïèïåðàçèно)-бензофенона, 300 мл ацетона и 64 г этилбромида кипятят 2 час,при перемешивании с обратным холодильником, охлаждают, оставляют до утра, фильтруют, промывают кристаллы ацетоном и сушат. Выход 33 г, т. пл.
226 — 227 С. (Пример 7. 3-(3,4,5-Триметоксибензоиламино) -4-морфолинобензофенон., В раствор 28 г 3-амино-4-морфолинобензофенона в 560 мл ацетона вносят 17 г твердого бикарбоната натрия, при интенсивном перемеши вании приливают 25,4 г 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 260 мл ацетона, .наблюдая повышение температуры на 6 — 10 С. Перемешивают 0,5 час при комнатной температуре, .выливают в ледяную воду, отфильтровывают осадок, промывают его .водой и сушат. После перекристаллизации из смеси ацетон — эфир получают 37,5 г вещества, т. пл.
171 — 172 С.
l5
35 Вычислено, /. С 68,06; Н 5,92; N 5,88.
СпНзз%0з
Найдено, %. С 68,11; Н 6,10; N 5,92
ИК-спектр, см- : 705, 720, 800, 850, 1135, 1540, 1650, 1670, 3330.
Х„„,, нм: 223, 264, 284.
iH р,и м е р 8. Хлоргидрат 3-пропиониламино-4-мор фолинобензофенона. .Раствор 28 г 3-амино-4-морфолинобензофенона в 560 мл ацетона смешивают при комнатной температуре с раствором 10,2 г пропионилхлорида в 50 мл ацетона, перемешивают 0,5 час при комнатной температуре, отделяют кристаллы, промывают их эфиром, сушат и получают 34 г целевого .вещества, т. пл. 152 — 153 С.
При обработке хлоргидрата едким натром выделяют свободное основание.
Вычислено, %.. С 70,98; Н 6,55; N 8,28.
СзоНз МзОз
Найдено, %. С 80,01; Н 6,66; N 8,19.
HK-спектр, см †: 705, 800, 8809, 1530, 1660, 1690, 3350. нм: 220, 254, 324.
Пример 9. З-,Пальмитоиламино-4-морфолинобензофенон. Как в примере 8, из 2,8 г
3-амино-4-морфолинобензофенона и 3,02 г хлора нгидрида пальмитиновой кислоты получают целевой продукт, т. пл. 70,5 — 71,5 С.
Вычислено, %. С 76,11; Н 9;29; N 5,38.
Сззн48И203.
Найдено, : С 76,18; Н 9,31; N 5,42.
ИК-спектр, см : 710, 730, 800, 830, 1550, 1650, 1700, 2850, 2930, 3380.
Х„, нм: 256 324
СО со
Сс4
С>
o)
v ссс х
СЧ со
СЧ
СЧ со
СЧ са
СЧ
СЧ
LO
СЧ с«с« са О
C CO
С4 С Ъ са" С« сС CD
CD СО
CD са
0О
С4 са
GOO
СЧ СЭ
am х
CD O
С Э
" СЭ с- О"
СО
CCI
О с
CD са О4 т СЧ с
С:>
С> QQ
C С 4 са са
00 О
С4 С 3
" 0 4 са СО са
CO
0 4 о
00 о
С«
GO C«
- с
О О4
CO С4 с . cQ
LO" CD
С«0О
С- СЧ с:>
СЧ со са
СЧ LO сс
CO са са О
СО
" CO
ID са
СО
C7) СО С4
О4 с О
:3
O DI
СсЭ СЧ с
cQ са LD
СО
С СЧ
cQ с
СО С4 сч с« са СО сс
CD O
С4
CO о " са
С= О
О
0 С« са
LO Ol
СЧ СЧ с„c« са" са са GO
С- С4 сс:) С« со са
СЧ 4 т3 са са са с=с
CO са са
СО о С 4
GO O
СО О4
СЧ С4 с со
CD са са GO
С СЧ са са са о
-о са о о
00 с са ссЭ
О4 са
0О са О4.С СЧ с са х са О4 с
СО СЧ
- с:> са CO
О4 CO
CD C4,о со
) CD
Cl.
М»
04 о q
С4
z со
ОЪ
GO О
СсЗ :1
О 04 с«
00 CD
- CD
CO CO
CO Сс4 с са
О С 4
CO CIl
С С 4 со
С)
CO
:1 с:>
Сс4 са с:4
CO с с.ЮЮ о и с
СС
CD
С0 с со cL
CD со
CO с с« с:>
CO с
GO
GO
О> с са с са с с:>
С4 с сЕ а о
° в. а
Я о
К х с о
z
С4 о
z о
z х о о
z х
v о к х о о
z х
GO са
О4
С 4 са са
СО
GO с-с с
СВ сс
ОЪ со ж са IG о
GO
1 =
С4 O
QO cn
+ .0 О .У
С, сС
2 о !
CO О
С4 сс и о
\ о
СС
5 с
О со С о
co C а
О4 O
О4 "> с, o (сз
ОЪ
О о х
С0
CQ сс
С:> са
00 с:>
00 с
Со
ОЪ
CD са со с
С>
CD са
GO о
И ж
Ю
04
Е
CG
04
f о
Сс
CG
Ю а
I»
СС4 о и
С(C, о а а» о
Б
cf
С1 с« а о
ы а ао
04 д су
С»»»
« . ° о с о о!
Сс4
1 о
CO с
C)
О4
С>
СЧ са
ОЪ
СО со с
î o2
Ю о и х о а э о г - =o о ссск
o Qov= х оо са c«" со са
GO a)
СЧ са
С44 С с
CO
С4 С4
GO о тс са QO
С«СЧ сС«О
cQ са с.
C«0O GJ
С- СЧ CO
506290 с о са с: сс сч о о — с а а о а
О соСО 3
СЧ
Ос
t О
ID" GO
04 СЧ с са са са со са
ОGOM
С СЧ СсЗ о
СО
СО
Т
CD . QO д
o IЖ
МЕ а о О г. сс х
l о о
CG а (-ч о
IQ
v д (» а. о
O é а а о д,».
< o
О СС
= о
CG о g о с
С0 ж
М
t а
< o о и
Q: o
v о а о
CG Д а.о д3
O G4 I а с- о о о
cG а„ а х о —.д
Ода ао
Х =o o i v
4» сс с,> Е а. о
cQ cc да
CCI о а.
0.
04 «.о с
«оо а ъ о д с о о о
0О
Я- а
«,О4 о а.co QO u
E О) о
I» С
О СссСС х а,й сС
z Е-а .о О о о = о о c: o х са
«с Cl, О O а д, v
Щ с с ° СС а, сс ю сс О о с» д о
506290
Формула изобретения
31 и
Составитель T. Власова
Техред Е. Подурушина
Редактор Т. Шарганова
Корректор И. Симкина
Заказ 566/856 Изд. № 270 Тираж 576 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5
Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»
1. Способ получения диаминобензофенонов общей формулы где R и Rz — насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный алкил или аралкил, насыщенный или ненасыщенный циклоалкил или арил, или R и Rz вместе с атомом азота образуют замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, которое может также содержать атом азота или кислорода;
R3 — водород или ацильный остаток С1—
С1в-карбоновой кислоты, или ик солей, о тл ич а ю шийся тем, что соединение общей формулы где R> и Rz имеют вышеуказанные значения, .восстанавливают известным методом и полученное вещество выделяют или ацилируют C> — Сгв-карбоновой кислотой или ее реакционноспособным производным с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде,или в виде соли, или в виде четвертичной аммониевой
15 соли.
2. Способ,по п. 1, отличающийся тем, что восстановление:ведут водородом в присутствии катализатора, например никеля Ренея, платины или палладия.
20 3. Способ по п.п. 1 и 2, отличающийся тем, что восстановление проводят в среде растворителя, такого, как бензол, этанол, тетрагидрофуран или этилацетат.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для ацилирования используют галоидангидрид С вЂ” C»-карбонавой кислоты и осуществляют его,в присутствии инертного растворителя такого, как ацетон или диоксан.