Способ получения производных бензодиоксола

Способ получения производных бензодиоксола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Г„т; л ;Л:;л, О П И C А Н И Е „,) стезе

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 06.04.73 (21) 1902744/23 — 4 (23) Приоритет (32) 07.04.72 (51) М. Кл.

С 07 О 241/04

С 07 О 31//50

Государствеииый комитет

Совета Мииистров СССР по делам изобретеиий и открытий (31) 16098 (33) Великобритания (43) Опубликовано 15.03.76. Бюллетень № 10 (53) УДК

547.861. 3 (088.8) (45) Дата опубликования описания

Иностранцы

Жильбер Ренье, Роже Каневар, Мишель Лоби и Жан-Клод Пуаньан (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"альянс 10иьон э Ko., Сосьете Франсез де Решерш Медикаль" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИОКСОЛА

0 кт I

0 - Сне 2

Е, 0

"-) сн, к

/ \

N N — Het

\ /,Г \

Het N МН

Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно производных бензодиоксола которые обладают биологической активностью и могут найти применение в качестве лекарственныхх препаратов.

Известен способ получения аналогичных производных бензодиоксола путем взаимодействия соответствующего галоидпроизводного с соответствующим N-монозамещенным пиперазином при нагрео ванин до 150 С в присутствии акцептора кислоты с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли.

Описывают основанный на известной в органической химии реакции способ получения производных бензодиоксола общей формулы i где R, — атом водорода или алкильный радикал, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, Я вЂ” алкильньтй радикал, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, фенил, фенил, замещенный галоидом, трифторметилом, алкилом с 1 — 5 атотами углерода, алкоксилом с 1 — 5 атомами углерода, R> и R> вместе образуют полиметиленовую цепь — (СН,) и где n — 4, 5 или 6, Het — представляет собой пиридил, ме5 токсипиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, метилпиразилиь, хиназолинил, тиазолил - 1. 3, метилтиазолил - 1, 3, диметилтиазолил - 1, 3, фенилтиазолил, заключающийся в том, что галоид производное соединение о5щей формулы И

10 где н, и é имеют указанные выше значения, Z — атом хлора, брома, подвергают взаимо действию с N- монозамеще иным пиперазином общей формулы l i i где Het имеет указанные выше значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли известными

26 приемами.

507232

Ф з

Процесс проводят в полярном растворителе, выбранном среди спиртов с высокой точкой кипения, таких как бутанол или пентанол, или, предпочтительно, в алифатическом амиде, таком,как диметилформамид или диметилацетамид, или в неполярном растворителе, выбранном средю, ароматических углеводородов, таких, как толуол или ксилол, в присутствии акцептора галогенводородной кислоты, образующейся в процессе реакции, при

110 — 140 С. В.качестве акцептора используют соли угольной кислоты, такие как бикарбонат или карбонат натрия или калия, карбонат калия, или тпетичные органические основания, такие как диметиланилин, пиридин, гриэтиламин, эти соли или основания можно также заменить избытком соответствующего N-монозамещенного пиперазина формулы !!!.

Производные соединения формулы — слабые основания, которые могут быть превращены в соли присоединением кислот.

В качестве кислот для образования этих солей могут быть использованы минеральные кислоты, например соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная кислота, органические кислоты, например уксусная, пропионовая, малеиновая, фумаровая, винная, лимонная, щавелевая, бензойная.

Производные общей формулы и их соли могут быть очищены путем кристаллизации или хроматографически. Точки плавления определены в капиллярной трубке (кап) или в блоке Кофлера (К).

Пример 1. 1 - (4 - (2 - Пиримидинил)-пиперазинил) - 5 - метил - 2 - фенилбензо(д)диоксол - 1, 3. Q

Нагревают с обратным холодильником в течение 9 ч раствор 8,5 г (0,0344 моль) 5 - хлорметил - 4p

- 2 - фенилбензол (d) диоксола - 1, 3 (т.кип.

135 — 137 С/0,05 мм рт.ст.), 11,3 г (0,0689 моль) 1-(2 - пиримидинил) - пиперазина в 250мл безводного ксилола.

По истечении этого времени высушивают оса- 45 док хлоргидрата 1 - (2 - пиримидинил) - пиперазина и выпаривают ксилол под вакуумом.

Кристаллический остаточный продукт промывают водой, затем вновь кристаллизуют из 70 мл циклогексана. В результате получают 10,2 r 1 - (4-(2 - пиримидинил) - пиперазинил) - 5 - метил - 2-фенилбензо (d) диоксола - 1, 3 в виде бело — кремовых кристаллов, плавящихся при (К) 106 С.

Исходный 5 - хлорметил - 2 - фенилбензо (d) диоксол - 1, 3 (nD 1,597) получают путем хлорирования SOCI, 5 - оксиметил - 2 - фенилбензо (d) диоксола - 1, 3, плавящегося при 75 С, приготовленного восстановлениемприпомощи LiAlH, 5-карбометокси - 2 - фенилбензо (d) диоксола - 1, 3 . (т. кип. 155 — 157 С/0,05 мм рт.ст., п 5 1,583) .

Пример ы 2 — 24. Аналогично способу, описанному в примере 1, получают приведенные ниже соепииения.

1 - (4- (2: Пиримидинил) - пиперазинил) - 5-метил - 2 - метил - 2 - этилбензо (d) диоксол - 1, 3, т. пл. (кап.) 90 — 92 С (петролейный эфир),исходя из,1 - (2 - пиримидинил),- пиперазина и 5-бромметил - 2-метил - 2 - этилбензо (d) диоксола - 1,3.

Указанное исходное бромпроизв одное получают путем бромирования 2,5 - диметил - 2 - этилбензо ° (d) диоксола - 1, 3 (т. кип. 102 С/20 мм рт,ст., п

1,5002) й-бромсукцинимидом в четыреххлористом углероде в присутствии перекиси бензоила.

1 - (4 - (2 - Пиримидинил) - пиперазинил) - 5- метил - 2,2 - циклопентаметиленбензо (d) диоксол- 1, 3, т. пл. (кап.) 85 — 88 С (петролейный эфир), исходя из 1 - (2 - пиримидинил) - пиперазина и 5-бромметил - 2,2 - циклопентаметиленбензо (d)-диоксола - 1, 3.

Указанное исходное бромпроизводное получают путем бромирования 5 - метил - 2,2 - циклопентаметиленбензо (d) диок сола - 1, 3 (т. кип.

94 С/0,05 мм рт.ст., n> 1,5297) N - бромсукцинимидом в четыреххлористом углероде в присутствии перекиси бензоила.

1 - (4 - (2 - Пиримидинил) - пиперазинил) - 5-метил - 2,2- циклотетраметиленбензо (d) диоксол-l, 3, т. пл. (кап.) 72 — 74 С (циклогексан), исходя из 1 - (2 - пиримидинил) - пиперазина и 5бромметил - 2,2 - циклотетраметиленбензо (г!) диоксола - 1, 3.

1 - (4 - (2 - Пиримидинил) - пиперазинил) - 5-метил - 2,2 - циклогексаметилбензо (d) диоксол-1, 3, т. пл. (кап.) 80 — 83 С (петролейный эфир), исходя из 1 - (2 - пиримидинил) - пиперазинил и 5- бромметил - 2,2 - циклогексаметиленбензо (d) диоксола - 1, 3.

1 - (4- (2- Пиримидинил) - пиперазинил) - 5-метил - 2- метилбензо (d) диоксол - 1, 3 т.пл. (кап.) соответствующего монохлоргидрата 270 — 272 С (метанол), исходя из 1- (2- пиримидинил) - пиперазина и 5 - бромметил - 2 - метилбензо (d) диоксола-1,3.

- метил - 2 - и - фторфенилбензо (d1 диоксола - 1,3; ! 1 - (4 - (2 - Пиримидинил) - ниперазинил) - 5-метил - 2 - м - фторфенилбензо (d) диоксол - 1, 3, т. пл, (кап.) соответствующего дихлоргидрата

220 — 223 С (абсолютный этанол),исходяиз 1- (2— пиримидинил) - пиперазина и 5 - хлорметил - 2 - м- фторфенилбензо (d) диоксола - 1, 3.

1 - (4 - (2 - Пиримидинил) - пиперазинил) - 5-метил -2-м-толилбензо (d) диоксол - 1, 3, т.пл. (кап.) соответствующего дихлоргидрида 212 — 214 С (безводный метанол), исходя из 1- (2- пиримидинил1 - липеразина и 5 - хлорметил- 2- м - толилбензо (d) диоксола - 1, 3.

i - l4-(2- Пйримидииин> - иинеразинил! - >-метил - 2 - м - метоксифенилбензо (d) диоксол - 1, 3, т. пл. (кап.) соответствующего дихлоргидрата 208 — 212 С (этанол), исходя из 2 - (2 - пирими507 э э ".5

Ф д нил) - ииперазина и 5 - хлорметил - 2 - м-метоксифенилбензо (d) диоксола - 1, 3.

l - (4- (2 - Пиримидинил) - пипеиазинил1 - 5- м тил - 2 - (лi - трифторметилфенил) - бензо (d) диоксол - 1, 3, т.пл. (кап.) соответствующего дихлоргидрата 221 — 230 С с разложением (метанол), исходя из 1 - (2 - ииримидинил) - пиперазина и 5-хлорметил - 2 - хлорметил - 2 ((м - трифторметилфенил) - бензо (d} диоксола - 1, 3.

1 - (4 - (4 - Пиримидинил) - пиперазинил) - 5 - метил - 2- метилбензо (d) диоксола - 1, 3, т. пл. (кап.) соответствующего дихлоргидрата 225 — 228 С (этанол}, исходя из 1- (4- пиримидинил) - пипера. зина и 5 - бромметил - 2 - метилбензо (d) диоксола 1, 3. (4 2-Пиридил)- пиперазинил) - 5 - метил - 2метилбензо (d) диоксола - 1, 3, т. пл. (кап.) соответствующего дихлоргидрата 213 — 215 С (безводньй метанол), исходя иэ 1 - (2 - пиридил)- пиперазина и 5 - бромметил - 2 - метилбензо (d) диоксола - 1, 3.

l - (4- (6- Метокси-2пиридил) -пииеразинил)-5 - метил - 2 - метилбензо (d) диоксол - 1, 3, т. пл. (кап.) соответствующего монохлоргид1ита

223-225 С (безводньй метанол), исходя из 1- (6.метокси - 2 - ииридил) - пиперазина и 5 - бромметил - 2 - метилбензо (д) диоксола - 1, 3.

1 - (4 - (3 - Пиридазинил) - иииеразинил) - 5-метил - 2 - метилбеизо (d) диоксол - 1, 3, т. ил.

-(каи.) 92 — 94 C (циклогексан), исходя из 1 - (3-ииридазинил) - шшеразина и 5 - бромметил - 2-метилбензо (d) диоксола - 1, 3.

1- (4- (2 - Пиримидинил) - иипераз1шил) - 5-2,2 - циклопентаметиленбензо (d) диоксол - 1, 3, т.ил. (каи.) 80 — 83 С (иетролейиьй эфир), исходяиз

1 - (2 - ииразинил) - ииперазина и 5 - бромметил-2,2 .- циклоиентаметиленбензо (d) диоксола - 1, 3.

1 - (4 - (6 - Метил - 2 - ииразинил) — пииеразииил) - 5 - метил - 2 - метилбензо (d) диоксол - 1, 3, т. ил. (кап.) соответствующего дихлоргидрата 208 -209 С (безводньй этанол), исходя из 1 - (6 - метил - 2 - пиразинил)

-пиисразина и 5 - бромметил - 2 - метилбензо (d) диоксола - 1, 3.

1 - (4 - (2 - Хииазолинил) - ииперазинил) - 5-метил - 2 - метилбензо (d) диоксол - 1, 3 т. ил, (каи.) 111-112 С (этанол), исходя из 1 - (2-хиназолинил) - иииеразина и 5 - бромметил - 2- метилбензо (d) диоксола - 1, 3.

I - (4 - (2 - Тиазолил) - иииеразинил) - 5-метил - 2 - мегллбензо (d) диоксол - 1, 3, т. пл. (каи.) 78 -79 Г. (метанол), исходя из 1 - (2-тиазолил} - иииераэина и 5 - бромметил - 2-метилбензо (с)) диоксола - I. 3.

1 - (4 - (4 - Метил - 2 - тиазолил)

-пиперазинил) - 5 - метил - 2 - метилбензо (d) циоксол - 1,3, исходя из 1 - (4 - метил - а

-тиаэолил) - иииеразииа и 5 - бромметил

-метилбензо (d) - диоксола - l, 3.

1 - (4 - (4 - Фенил - 2 - тиазолил) - иииеразинил) - 5 - метил . 2. метилбензо (4) диоксол - l, 3. исходя из l . (а - фенил - 2 - тиа золил) - пиисразинь и 5 - бромметил 2 - метилбензо (d) диоксола- 1,3.

1- (4- (4,5-Диметил - 2 - тиазолил) - пипера зинил)- 5 - метил - 2 - метилбензо (d) диоксол - l 3, исходя из 1 - (4,5 - диметил - 2 тиазолилj

-пиперазина и 5 - бромметил - " - метилбензо (d) диоксола - 1, 3.

1 - (4 - (5 - Метил - 2 - тиазолил} - пииеразинил) - 5 - метил - 2- метилбензо (d) диоксол - 1, 3 исходя из l - (5- метил- 2- тиазолил) - иииеразина и 5 - бромметил - 2 - метилбензо (d) диоксола

-1, 3.

15 1 - (4 - (5 - Фенил - 2 - тиазолил) - пиперазинил) - 5 - метил - 2- метилбензо (d) диоксол - i. 3, исходя из1- (5- фенил- 2- тиазолил) - ииперазииа и 5 - бромметил - 2 - метилбензо (d) циоксола-1,3, 20

Формула изобретения

Het — М NH

/ где Het имеет указанные выше значения, в

Инертном растворителе при нагревании в присутствии акцептора кислоты с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли известными приемами.

2. Способпоп.1, отличающийся тем,что процесс проводят при 110-- l40 С.

55 оО

1. Способ получения производных бензодиоксо25 ла обшей формулы I к, ( о

СН I Ч - Нес

/ .0 где R — атом водорода, алкил с 1 — 5 атомами углерода, R — алкил с 1 — 5 атомами углерода, фенил, фенил, замещенный галоидом, трифторметилом, алкилом с 1 — 5 атомами углерода, алкоксииом с

З5 1 — 5 атомами углерода, В, и Rg вместе образуют иолиметиленовую цепь — (СН } и, где n = 4, 5, 6;

Het — означает ииридил, м. токсипиридил, пиримидинил, пиридазинил, ииразинил, метилпи40 разинил, хиназолинил, тиазолил - 1, 3, метилтиазолил - 1, 3, диметилтиазолил - ), 3, фенилтиазолил, или их солей, отличающийся тем, что галоидпроизводные соединения оби,ей формулы I I

45 k1 !

0 )-1,— /

Н, где Rt и R> имеют указанные выше значения;

Z — атом хлора, брома, подвергают взаимоцействию с N-монозамещенным ииперазином обшеи

50 формулы ИI