Способ получения производных теофиллина

Способ получения производных теофиллина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

g ЙАФИНТУ

Союз Советеких

Социалиетииеекиз

Раевублин (11) 50724 (61} Дополнительный к патенту— (Я2) Заявлено 09,10.74 (21)1952731/2066925/23-4 (23) Приоритет — (32) 25.07,73; 08.08.72 (31) Р2239012.1 (33) ФРГ (43) Опубликовано 15,03,76, Бюллетень М 10 (46) Дата опубликования описания, 05.08.77

ГссударствеиимА исмитет

Сеиата Миииетрса СССР се делам изесретеииА и еткрмтиА (63) УДК 547,857.1 (088.8) Иностранцы

Фердинанд Денгель, Оскар Эрманн, Лудвиг Фридрих и Френк; Циммерман (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Кноль АГ" (ФРГ) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕОФИЛЛИНА аминов с мети ирующими агентами, в частности с диметилсульф атом, в. Описывается основанный на известной в оргация получе- g нической химии реакции способ получения произм вторичных водных теофиллина обшей формулы

Сиз

l / н-СН> СН; СИ,— Ч вЂ” СН,— СН, О

Ь, или атом водорода в положении 4 бензольного ядра, заключающийся в том, что соединение общей формулы l I г

N-CH СИ.— СН -NH — СН,— СИ 2 соединения общей формулы l можно проводить обработкой метилгалогенидами или диметилсульфатом, а также кипячением с формалином или параформэльдегидом и м уравьиной кислотой. Метилирование можно также осуществлять, встряхивая

Изобретение относится к способу получения новых производных теофиллина, которые обладают биологической активностью и могут найти нрименение в качестве лекарственных препарато

В органической химии известна реак ния третичных аминов взаимодействие

0 где R — атом хлора, трифторметил, окси — или низшая алкокснгруппа; R — атом фтора, хлора, оксигруппа в любом положении бензольного ядра

С О

Х где 81 и R> имеют вышеуказанные значения, метилируют у основного азота с последующим выделением целевого продукта известным приемом. Введение метильной группы во вторичные основания общей формулы ll для перевода их в

I )

I 1

1 (61) М КлР С07 0473/08

507243

Сн

СНГ СНа СН, N СН, СК, ! R -СН р- 1 Н,— СН; NН- СН; СН, К1

xJ — К г с водородом смешанный с форм альдером спирто. вый раствор вторичного основания общей формулы

11 в присутствии палладиевого или никелевого катализатора, обрабатывая амальгамированным алюминием, или другим пригодным восстановителем ъ

Пример 1. 7 - (N - метил - и - (p - 3,4-дихлорфрцилэтил) - 3 - аминопропил) - теофиллин.

Получение: исходного соединения 7 - (N - {p-3,4 - дихлорфенилэтил) - 3 - аминопропил) теофиллина

В трехгорлой колбе смешивают 38,0 г (0,2 моля) Р» 3,4 - дихлорфенилэтиламина и 20,2r (Отмоли) триэтиламина и 100мл толуола. При размешивании при комнатной температуре в течение 90 мии вливают суатензию из 60,2 r (0,2 моля)

7 - (3 - бромпратил) - теофиллина и 300мл толуола и затем в течение 16 ч кипятят с обратным холодильником. Отсасывают выделившийся триэтиламингидробромид, фильтрат промывают водой и упаривают в вакууме..Маслянистый остаток растворяют в 100 мл нзопропанола. После добавки

15 мл 48 o HaiI1 водной бромистоводородной кисло. ты выделяются кристаллы, которые отделяют и перекристаллизовывают из метанола. Получают

57,5 г (59% теории) гидробромида 7- (й - (P- 3,4-дихлорфеннлэтил) - 3- аминопропил) - теофиллина с т. пл. 243 — 245 С. !

Получение целевого продукта

40,4г (0,1 моля) 7 - (N - (P - 3,4 - днхлорфенилэтил) - 3 - амннопропил) - теофиллнна (освобожденные из полученного выше гидробромнда) растворяют в 370 мл зтанола и к ним добавляют

7,4 r (1,6 х 0,1 моля) муравьиной кислоты. Затем добавляют 11,1 г (1,3 х 0,1 моля) 35 ного водного формалинового раствора и кипятят смесь с обратным холод1льником в течение 2 ч. Остаток от упаривания реакционного раствора растворяют в разбавленной соляной кислоте и встряхивают с толуолом. Из водного солянокислого раствора об. работкой щелочью выделяют основание, которое растворяют в толуоле и сушат. При пропускании хлористоводородного газа в толуольный раствор выделяют гидрохлорид 7 - (N - метил - N - (P 3,4 °

-дихлорфенилэтил) - 3 - аминопропил) - теофилли0

4, где R! — атом хлора, трифторметильная, оксигруппа или низшая алкоксигруппа;

Rq — атом фтора, хлора, оксигруппа в

СН, 0

lv ч

I з где R1 и Я2 имеют вышеуказанные значения, метилируют у основного азота с последующим на, Перекристаллизовывают из иэопропанола. Получают 39,3 г. (82%) соли с т. пл. 225 — 228 С.

Тот же результат получают, если к спиртовому раствору 7 - (й - (P - 3,4 - дихлорфенилэтил) - 3у -аминопропил) - теофиллина добавляют рассчитан-!!юе количество формалинового раствора и в течение 2 ч нагревают на водяной бане или встряхивают с водородом при 40 С в присутствии палладиевоугольного катализатора.

IO Аналогичным образом получают следующие соединения:

7 - (N - метил- N- (P- 2- хлорфенилэтил) - 3-аминойропил) - теофиллин, т. пл. 232 — 235 С (гит1рохлорид);

Is 7.- (й - метил - N - (3 - фтор - 4-метокснфенилэтил) - 3 - аминопропил) - теофиллин, т. пл. 217 — 218,5 С (гидрохлорид);

7 - (N - метил - N - (P - 3 - трифторметилфь нилэтил) - 3 - аминопропил) - теофиллин, т. пл.

26 169 — 171 С (гидро хлорид);

7 - (й - метил - N - (P - 3 - хлор - 4-окснфенилзтил) - 3 - аминопропил) - теофиллин, т.пл. 114 — 116 С (гндрохлорнд):

7- (N- метил- й- (P-3-окси-4-хлор25 -фенилэтил) - 3 - аминопропил) - теофиллин, т. пл.

190 — 193 С (малеинат);

7- (й- метил- N- (P- 2- хлор- 3окснфенилэтил) - 3 - аминопропил) - теофиллин, т.пл. 195 — 196. С (малеинат);

3:! 7 - (й - метил - N - (P - 3,4 - диоксифенилэтил))

- 3 - амннопропил) - теофиллин, r. пл. 208 — 213 С (дигидрохлорид);

7- (N- метил- N- (11- 3- метокси-435 -хлорфенилэтил) - 3 - аминопропил) - теофиллин, т.пл. 232 — 235 С (гидрохлорид);

7 - (N - метил - и - (P - 2 - хлор - 3-метоксифеннлзтил) - 3 - аминопропнл) - теофиллин, т. пл. 245-248 С (гидрохлорид) .

Формула изобретения

Способ получения производных теофиллина об45 Шеи формуль1 ) любом положении бензольного ядра или атом водорода в положении 4 бензольного ядра, о т л н ч а ю шийся тем, что, соединение общей формулы I I

5 вьщелением целевого продукта известным прие60 мом.