Способ получения производных 1-(2- -имидазолинил)-2, 2диарилциклопропана

Способ получения производных 1-(2- -имидазолинил)-2, 2диарилциклопропана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 508194 (6i) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 29.11.73 (21) М 1978334/23-4 (51) М. Кл.

С 073 233/04 (32) 06.02.73 02 08 73 (23) Приоритет

Гоо/дарственный иоиитот

Соната Миииотров СССР оо делом изооротоиий и открьвя (3ф (Великобритания) 55 278, 5 774;

36 777 (43) Опубликовано 25.03.76 Б1оллетень № 11 (ЬЗ) УДК 547 781 3 07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 10.05.76 (72) Автор . изобретения

Иностранец

Жан - Клод Коньяк (Франция) Иностранная фирма Зксапглми C. А." (Франция ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1- (2- Ь - ИМИДАЗОЛИИИЛ)2,2-ДИАРИЛЦИКЛОПРОПАНА

1 где 2 имеет указанные значения, 7

Изобретение относится к способу получения но, вых соединений - производных 1- (2- Ь -имидазо, линил) -2,2-диарилпиклопропана, которые проявля* ют биологически активные свойства и поэтому могух найти применение в медицине. ло

Известен способ получения производиых имйдазолининавзаимодействиемнитрилас замещенным зтилендиамином.

Предлагаемый способ основан на известной в органической химии реакции получения производных а

Ь -имидазолини йов.

Предлагаемый способ получения производных

1- (2- -имидазолинил)-2,2-диарилциклопропана формулы где - атом водорода, фтора, или брома, ннз шая алкильная группа с 1- 5 атомами углерода, низшая алкоксигруппа с 1 - 5 атомами углерода;

% - атом водорода, низиая алкильная группа с 1 - 5 атомами углерода, алкенильиая группа, сов держащая до S атомов углерода, алкильная группа, содержащая до 5 атомов углерода, низшая оксиалкильная группа с 1 - 5 атомами углерода или аралкильная группа, ароматическийпстаток которой может быть замешен одной группой, выбранной из

111 атома фтора или брома, низшей алкильной группы с 1 - 5 атомами )тлерода или низшей алкоксигруппы с 1 - 5 атомами углерода, или их солей, заключается,в том, что 1-циано-2,2диарилциклопропан формулы и подвергают взаимодействию с моиотозилатом эгиленщнаыина формулы Й м - CH, -Ñ H - Я,н ара нагревании и выделяют целевой продукт, где

12 îýèà÷àåò атом водорода, или подвергают его взаимодействию с гндрндом натрия или литийорганическкм основанием формулы@

0 Хь где Ф означает алкильную группу с 1 - 5 атомамн углерода или феиильную гру.my, образующееся иеталяическое производное подвергают вэаимодей. сииио с саеднненнем формулы V

Р1- На(. где Ho,f означает атом галогена;

Й1 имеет указанные значения, кроме атома водородаВэшмодействне ннтрила формулы II с монотоэнлатов эгилеидиамнна формулы И1 проводят преимущественно нрн 200оС с избытком монотоэилаta зтиленднамина, например 2 моля монотоэилата этилендиамина на Iмоль; :иитрила.

Взаимодействие соединения формулы 1, где $ означает атом водород», с гндридом натрия проводят преимущественно в гексал;етнлфосфоротриамнде Й «Щ2М1 P O ири 90оС приблизительно в течение 6 час.

Взаимодействие соединения формулы 1, где 21 атом водорода. с литийоргаиическим соединением формулы 1У upu IS-25оС приблизительно в течение 1- 3 часов.

Можно использовать избыток лнтнйорганического соединения; а именно 1, 1 - 1, 2 моля íà I моль соединения формулы 1, где RI - атом водорода, причем предпочтительно используют бутиллитий.

Инертными растворителями являются алифатнческие н ароматические углеводороды, простые эфиры и тетрагитрофуран. Предпочтительными растворителями являются гексан, бензол, толуол, ксилол, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран.

Соли соедннемай формулы 1 получают взаимодействием соединений формулы 1 с минеральной илн органической кислотой. Среди кислот, исиольэуемых для этой цели, являются соляная, серная, фосфорная, щавелевая, янтарная, метансульфоновая, циклргекснлсульфаминовая, муравьиная, аспарагиновая, глутаминовая Й -ацетиласпарагиновая, Й -ацетилглутаминовая, аскорбиновая, маленновая, яблочная, фумаровая, молочная, бензойная, коричная, или И -толуолсульфоновая ки.слота.

При м е р 1, Получение I-циано-2,2-ди- п -то рона, (формулы; 3) .

К paefsopy 0,5 моля ди- 5 -толилдиазометана в 300 см .хлороформа нрикапывают при переме3 шивании 0,55 молей акрилоиитрила, поддерживая

508194

4 уру ®®+++++ +40оС- p oMo

Растворитель выпаривают под вакуумом и извлекают 400 см пентаиа. Целевой продукт кристаллиэуют, отфильтровывают и высушивают..

Вь д85%", .«.67 C.

Вычислено И 5,67 %.

Найдено и 5,82 %.

Пример 2. Получение 1- циано-2,2-ди- и, -фторфенилциклопронана (формулами; Я =Г ).

Аналогично примеру I,èñïîëüçóÿ 0,5 моля дн-tl фторфенилдиазометана вместо ди- < -толилдиазометана, в 500 см эфира при 30 С, и вываривая растворитель, получают остаток который перегоняют !

/ в вакууме.

Выход 50%; т, кип. 160-163оС / 0,5 мм рт. ст.; т. пл. 95оС.

Вычислено Й 5,50%.

Найдено Я 5 44%

П р н м е р З..Получение 1- (2- Ь -имндазолннил) -2,2-дифенилцийлопропана.

Смесь иэ 0,5 моля 1-циано-2,2-дифенилцнклопропана и 1 моля монотозилата этилендиамина, пос» тепенио нагревают до 200оС и поддерживают температуру 200 С в течение 2 час. Затем охлаждают и нэо влекают продукт раствором 1,2 моля едкого патра в 400 см воды и добавляют 200 см хлороформа.

1Ю Потом декантируют хлороформ и экстрагируют вод,ную фазу 1000 см хлороформа.

Экстракт высушивают над сульфатом натрия и отгоняют хлороформом в вакууме. К остатку добавляют 300 см петролейного эфира; продукт крис3 таллизуют, отфильтровывают и высушивают.

Вых щ 91 %; т.пл. 103 - 104оС.

Вычислено И 10,68 %.

Найдено N 10,50%.

Получение еукцината. Растворяют при нагревании 0„1 моля янтарной кислоты в 120 см3 изопропанола, добавляют 0,1 моля 1- (2- А -имкдаэолинил)2,2-дифенилциклопропаиа в 50 см3 изопроаанола, 3 охлаждают, добавляют 100 см эфира, продукт кри @ сталлизуют, его отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этаиол/эфир (70: 30).

Вь|ход 85%; т.пл. 165оС.

Вычислено < 7,35 %.

Найдено И 7,28%.

66 Пример 4. Получение 1-(2- Ь -нмидаэолниил)-2,2-ди- и -толилциклонропана.

Аналогично условиям, описанным в примере 3, заменяя I-циано-2,2-дифенилциклопропан на 1-циано-2,2-ди- и -толилциклопропан (0,5 моля), полуа5 чают 1- (2- У -имидазолинил)-2.2-ди- и -толилциклопропан.

Получение хлоргидрата. После выпаривания хлороформа, как указано в примере 3, остаток иэвле 3 кают 200 см иэолроиаио и, добавляют хлористый

80 этил ло рН 1, добавляют 150 см3 >фира и растира-.

5 ют. Продукт кристаллизуют, отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают. Перекрнсталлизовы. вают из смеси изопропанол/эфнр (80: 20) .

Выход 70%; т. пл. 260оС, Вычислено, %: С1 10,86; Ч 8,56.

Найдено,%: СЙ 10,9; h! 8 7. а

П р и и е р 5. Получение 1- (2- Ь -нмндазолинил) °

2,2-дн- т -фторфеннлциклопропана.

Аналогично условиям, указанным в примере 3, заменяя 1-циано-2,2-днфенилциклопропан на 1-циано.

2,2-ди- и -фторфенилцнклопропан (0.5 моля), полу. чают 1- (2- 5 -имидазолиннл)-2,2-ди- и -фторфенилциклопропана.

Получение хлоргидрата. Аналогично условиям, указанным в примере 4, перекристаллнэовывая из смеси этанол/эфир (70: 30), получают продукт с выходом 57% и т. пл. 26боС, Вычислено И 8,37%.

Найдено + 8,41 %, Пример 6; Полученне1-(2-(М -Бензнл)-ЬВ имидаэелииил1-2,2 -дифенилциклонрепана.

К 0,1 моля mgp натрия в 20 см3 гексаметилфосфоротриамида при 90оС прикалывают при пере.мешиваиии раствор 0,1 моля: 1- (2- Ь -имидаэоли. нил)-2,2-дифенилцнклопро.пана, полученного согласно примеру 3, в 50 см3 гексаметилфосфоротриами да. По окончании добавления раствор оставляют при перемешнвании s течение 6 час при 900С. Затем охлаждают на ледяной бане и прикапывают при температуре около 25оС 0,12 моля хлористого оензнла.

Йо окончании термического эффекта реакционную среду оставляют прн перемешиванни на 2 часа при комнатной температуре (15 - 25 С). Затем выливают в 300 см3 воды, экстрагируют эфиром, высушивают над сульфатом магния, затем эфир отгоняют, Получение хлергидрата. Извлекают остаток пос. ле выпаривания 50 см эфира, добавляют хлористым

3. этнл вплоть до рН 1, растворяют, После кристаллизации отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают. Нерекрнсталлизуют из смеси иэопропанол/эфир, (70: 30) .

Выход 43%; т. пл. 202оС.

Вычислено < 7,20%.

Найдено N 7,3%, П р и м g р 7, Получение 1-(2- (И - и -метил. бенэил) - Ь -имидаэолииил)-2,2-днфеиплцнклепрепана.

Аналогично условиям, укаэанным s примере 6, заменяют хлористый бенэил н -СН3-Сбй4-СН2С1 (0,12 мойя), получают 1-12- (И - -метнлбензнл). ла

" -нмндазолннил) -2,2.äèôåíÿëöèêëoïðoëaí..

Получение хлоргидрага. Аналогично условиям,, указанным в примере б, получают хлоргидрат 1(2-(Й - и .матнлбензки) Ш .имявазопииив).12. дифенилциклопропаиа.

Выход 39%; т. пл. 204- 206 С.

Вычислено Й 6,95%, Найдено Ю 7,0%. а

Пример 8. Получение 1- (2- (И - Ьензил)- имндзэолнннл)-2,2-ди- П -телилциклепрепаия, 6

Аналогично условиям, указанным в .примере б, заменяют 1- (2 -имндазолннил)-2,2-дифеннлцик-, а лопропац 1 (2. Ь -нмидазолиннл) -2 2-ди- < -толилциклопроиаиом (0,1 моля), 6 Получение метанеульфонат». Извлекают остаток после выпаривания в 100 си эфира и смешивают

3 t его с 0,1 моля метансульфоновой кислоты в 50 см3 эфира н растирают, Продукт крнсталлизуют, отфильт10 ровывают, промывают эфиром и высушивают.

Перекрнсталлизовывают нз смеси изопропанол/ эфир (70: 30).

Выход 40 %; т. Nf, 195OC.

Вычислено И 5,87 % .

@ Найдено И 5,9 %. р р и м е р 9. Получение 1- (2- (Й - фенетчл)Ь -имидаэолинил1-2,2-дифеннлцнклопрепана.

Условия аналогичны указанным в примере 6, по хлористый бенэил заменен < фенетилхлоридом (0,11 моля).

Получение оксалата.Остаток после выпаривания эфира очитцают фильтрованием через основную гидроокись алюминия (элюирование в эфире) . После выпаривания эфира от элюнрования получают 0,015 моля чистого основания, которое извлекают 0,015 молями щавелевой кислоты в 20 см3 нзопропанола, добавляют 80 см эфира. Продукт кристаллизуют, о3 фильтровывают и лерекристаллнэовывают иэ смеси изопропанол/эфир (70: ЗО).

Выход 12 %, т. пл. 148оС.

Вычислено 1 6,14%, Найдено 1ч 6,07%.

Й р и и е р 10. Получение 1- (2-.(Й -аллил)- Ь имидаэепнннл) -2,2-дифеннлциклопроцана.

Условия аналогичны указанным в примере 6, но хлорнстый. бензин заменен бромнстым аллилом 0,11 моля.

Получение оксалата. Остаток после выпаривания эфира извлекают 0,1 моля щавелевой кислоты в смеа@ си 80 см ацетона и 20 см эфира, растирают. Продукт

3 3 кристаллизуют, фильтруют, промывают 20 см3 аце- тона и перекристаллизовывают из смеси изопропанол/ эфир (65: 35).

Вмход 51,0; т. цл. 146 С.

4б Вычислено .1 1 7,14%.

Найдено N 7,20%.

П р н м е р 11. Получение 1- (2- (Й -бутил)- - нмидазолинил)-2,2-днфенилциклопропана.

Условия аналогичны указанным в примере 6, но

60 хларистый бензнл заменен н-бутнлбромидом (0,11 моля).

Получение оксалата. Остаток после выпаривания

;эфира извлекают 0,1 моля щавелевой кислоты в

3 ,100 см ацетона, растирают, продукт крнсталлиэуют, йе отфильтровь1вают, промывают 20 см ацетона и перекрнсталлнэовывают из смеси метанол/эфир(60: 40), Выход 47%; т. пл. 176 С.

Вычислена Ц 6,85%.

40 Найдено lV 6,72 7..

Пример 12, Получение 1- (2- (Й -иэ«>пропил)ла а -имидазол»гнил) -2,2- дифе.»илциклопропана, Условия аналогичны указанным в примере 6, но хлористый бензил замене;» изопропилбромидом (0,11 моля).

Получение оксалата. Остаток после выпаривания эфира извлекают 0,1 моля щавелевой кислоты в

100 см ацетона. Растирают, продукт кристаллизуют, 3 отф»»льтровывают, промывают 20 см ацетона и перекристаллизовывают из смеси иэонропанол/эфир (70: 30).

Выход 41%; т, пл, 166оС.

Вычислено 7,09% .

Найдено 7,13%.

П р и м ер 13. Попучение1-I2-Ж алл»»л) имидазолинил)-2«»2-дифенилциклопропана. а

К 0,1 моля 1- (2- Ь -имидазолинил) -2,2-дифениг; циклопропана в 100 см3 безводного бензола добавляют 0,11 моля (44 ем )2М раствора бутиллития в гексане, пс ддерживая температуру около 20оС, за-„ тем оставляют при перемешиванни на 2 час при комнатной температуре (15-25оС) . Добавляют по каплям к реакционной среде, поддерживая температуру около 25"С, 0,12 моля (10,4 см ) бромистого аллила. Оставляют при перемен»ивании при комнатной температуре вплоть до образования гомогенной реакцио» ной среды (около 2 час), затем нагревают при обратном холодильнике 3 часа. Охлаждают, добавляют 100 см воды, перемешивают в течение 10 мин, декантируют, экстрагируют 200 см3 эфира, высушивают над сульфатом магния и выпаривают растворитель,в вакууме. о

Получение хлор»мдрата. Извлекают остаток после предыдущего выпаривания с»«»есыа 30 см3 изопропанола и 90 см эфира, добавляют при неремешивании хлористый этил до рН 1, оставляют стоять 3 часа, отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают, Перекристаллизовыва»от из смеси изопропанол/ эфир (40: 60).

Выход 72%: т. пл, 194оС.

Вычислено Й 8,25%.

Найдено М 8,19%.

В

Пример 14, Получение 1- (2- (М -бутил) - Ь имидазолинил1-2,2-дифенилциклопропана, Условия аналогичны указанным»«примере 13, но бромистый аллил заменен н-бутилбромидом (0,12 моля) .

Получение оксалата. Остаток после выпаривания эфира извлекают 0,1 моля щавелевой кислоты в

100 см ацетона, растирают„продукт кристаллизуют, отфильтровывают, промывают 20 см ацетона и перекристаллизовывак т из смеси»«»етьнол/эфир (60: 40).

Выход 69%; z, нл 176оС

Вычислено Й 6,85%, 1»найдено Й 6,79%.

«т

i>ОВ «g.1 б лей

«б

И

25 йчО

46

8

П р и и е р 15. Получение 1- (2(Й -бензил)-Ь импцазол»п»»»л) -2,2-ди-»т -толилциклопро»»ана.

Условия аналогич»»ы указанным в примере 13, но бромисть»й аллил заменяют бензилхлоридом (0,12 клола), a.,- -« 2- и -имидазолинил) -2,2-дифенилцикло»»оо»»ан-1- (2- Ь -имидаэолинил)-2 2 Ди- р« -TGJBU»циклопропаном (0,1 моля) .

Получение метаносульфоната. Извлекают остаток после выпаривания 100 см эфира, добавляют

0,1 моля метаносульфокислоты в виде раствора в

ИО сМ эфира и растирают. Продукт кристаллизуют . 3. отфильтровываюте промывают эфиром и высушивают. Перекристаллизовывают из смеси изопропанол/ эфир (70: 30)..

Выход 66%; т. пл. 195оС.

Вычислено 1«1 5,87%.

Найдено М 5,9%.

Пример 16. Пелуееиие 1.(1-(й.метил)-ll ° имидазолинил)-2,2дифе»»илциклопропана.

К 0,1 мо1»я 1- (2- Ь -имидазолинил) -2,2-дифенил а циклопропана в 100 см3 безводного бензола добав.ляют 0,11 моля (44 см3) 2,551 раствора бутиллития в гьксане, поддерживая температуру около 20оС, затем оставляют при перемешивании на 2 часа при комнатной температуре (15-25 С), Добавляют по каплям к реакцио.иной среде, подпер>кивая температуру около 250С, 0,12 моля (10,4 см3) йодистэго метила. Оставляют при черемешивании при комнатной температуре до тех пор, пока реакционная среде не станет гомогенной (около 2 час); затем нагревают при наличии флегмы 3 часа. Охлаждают, добавляют 100 см воды„перемешивают в течение

10 мин, декантируют, экстрагируют 200 см3 эфира, высушива»от пад сульфатом магния и вьшаривают ргстворитель в вакууме.

Получение хлоргидрата Растворяют остаток после выпаривания эфира в 100 см3 ацетона, добавляют хлористый этил до рН 1, оставляют стоять 1 час, отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этанол/эфир (70: 30), Выход 54%; т. пл. 260оС.

Вь»ч»»слепо Я 8 96 %.

Найдено И 8,83 %.

Пример 17. Получение 1-(2- (4-3,4, 5-три1 1 I j метоксибензил) - 5 -имидазоли»»ил) -2,2-,дифенила циклопропана.

Условия аналогичны указанным в примере 16, но йодистый метил заменен 3, 4, 5-тримет,>кснбензилхлоридом (0,11 моля) .

Получение g- толуолсульфонат . Растворяют остаток после выпаривания в 100 см этилацетата и смешивают с раствором 0,1 моля < -толуолсульфокислоты и 100 см этилацетата, оставляют стоять 3 часа, 3 затем фильтруют, промывают 50 см этилацетата и высушивают.

Выход 70 %; т. пл. 174оС, Вычислено Й 4,56 %, Найдено 8 4,5 %.

ЗОЕ Э1

1 где Р означает атом водорода, фтора или брома, йизшую алкильную группу с 1-5 атомами углерода или низшую алкоксигруппу с 1-5 атомами уг,лерода;

М означает атом водорода, низшую алкильиую группу о 1-5 атомами углерода; алкенильную группу, содержащую не более 5 атомов углерода, алки . emwyio группу, содержащую не более 5 атомов уг народа, низшую оксиалкильную группу с 1-5 атомами углерода или аралкильиую группу, ароматический остаток которой может быть замещен, но край ней.меое, одной группой, выбранной из атома фтора или броме, низшей алкильной группы с 1-5 атомами ,углерода или низшей алкоксигруппы с 1-5 атомами углерода, или их солей, отличающийся тем, что 1-циано- 2,2-диарилциклопропан фг рмупы И

Пример 18. Получение 1- f2- (Й -гидроксиэл» тил) - -имидазолинил1 -2,2-дифенилциклопропаУсловия аналогичны укаэанным в примере 16„но йодистый метил заменяют бром этоксипропаном (0,11 моля) .

Получение хлоргидрата. Остаток после выпаривания эфира извлекают 80 см3 этанола, затем добавляют, поддерживая температуру около 20оС, 0,2 моля концентрированной соляной кислоты. Оставляют стоять 1 час, добавляют 240 см воды, экстрагируют

3 эфиром, подщелачивают водную фазу раствором едкого патра, экстрагируют эфиром, высушивают над сульфатом натрия и отгоняют эфир под вакуумом.

Остаток извлекают смесью 150 см изопропанола и 100 см эфира, добавляют хлористый этил до.рН 1, 3 оставляют стоять 3 часа, отфильтровывают, промывают смесьюиэопропанол/эфир (50: 50), затем эфиром и высушивают.

Выход 68%; т. пл. 215ос

Вычислено Й 8,16%, Найдено М 8,20%.

Формула изобретенчя

1. Способ получения производных 1- (2- Ь -ими. »

,дазолинил)-2,2-диарилциклопропана формулы Е где И имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с монотозилатом этилендиамина формулы И

ИЯ,-сн,-сн,-ин,, .СЯЗ СЬН4 8038 при нагревании и выделяют целевой продукт, где 2 означает атом водорода, или подвергают его взаимодействию с гидридом натрия или литийорганическим

l6 соединением формулы 1

p xi где И» означает алкильную группу с 1-5 атомами углерода или фенильную группу, образующееся металлическое производное под,Г вергают взаимодействию с соединением формулы

iR Ка1 гдеН« означает атом галогена: ть, g имеет укаэанные значения, кроме атома водорода..

2. Способ йо и. 1, отличающийся тем, что

- взаимодействие нитрила формулы П с монотозила- том этилендиамина формулы 111 проводят при 200оС в присутствии избытка монотозилата этилендиами на, например 2 моля монотозилата этилечдиамина

1на i моль нитрила.

З,Способ по п. 1, отличающийся тем, что

,взаимодействие соединения формулы 1, где 2 ,означает атом водороца, с гцдридом натрия проводят в гексаметилфосфоротриамиде при 90оС.

Приоритет по признакам:

30.11.72

М - атом водорода, фтора или брома; низшая алкильная группа с 1 - 5 атомами углерода; низшая алкоксигруппа с 1 - 5 атомами углерода.

Р, - атом водорода, низшая алкнльная группа 15 с 1 - 5 атомами углерода, ал::еиильная группа, содержащая не более 5 атомов углероца, алкинильная группа, содержащая не более 5 атомов углерода или аралкильная группа, ароматический остаток которой может быть замещен, но крайней мере, одной

: группой, выбранной из атома фтора или брома, низшей алкильной группы с 1 - 5 атомами углерода или

;низшей алкоксигрунпы с 1 - 5 атомами углерода.

06.02.73

Р - атом водорода, фтора, или брома, низшая

45 .алкильная группа с 1 - 5 атомами углерода. низшая алкоксигруппа с 1 - 5 атомами углерода;

21 - атом водорода, низшая алкильная группа с 1 - 5 атомами углерода, алкенильная группа, содер,жащая не более 5 атомов углерода, алкинильная груи Е1 па, содержащая не более 5 атомс в углерода или аралкильная группа, ароматический остаток которой мо,жет быть замешен, по крайней мере, одной группой, выбранной из атома фтора или брома, низшей алкильной группы с 1- 5 атомами углерода или низшей аяВо коксигрулпы с 1 - 5 атомами углерода„

02.08.73

- атом водорода. фтора или брома, низшая алкильная группа с 1 - 5 атомами углерода, низшая .алкоксигруппа с 1 - 5 атомами углерода, 3 60 %1 - оксиалкильная группа с1 - 5 атомами у1 я ..:. ..",