Способ получения тиазолиназетидинонов

Способ получения тиазолиназетидинонов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИОАН ИЕ

ИЗОБРКТВЙ ИЯ

Союз Советскйх

Социаянст ячеек их

Ресаубпин (ЛО8208 (61) Дополнительный н патенту (51) М. Кл.

С 07 6 513/06.

I (22) Заявлено 03.02.72 (Я} 1744415/23-4 (32) Оа.О2,71 (23) ПриоритетГесударстеенный- неинтет

Совета Инннстрое СССР не делам нэееретеннй н етнрытнй (31) 11г3О0 (53) УДК

547.789.6.07 (43) Окубликава®од .ОЭ.76. ЬвллетЕкь М 11 (45) Дата оаубликоэаипя опиеаиия 04..05.76 i (088.8) Иностраецьт обии Дэвид Грэй Кфйф и Дэвид Сюитн Фукуда (ВеликобфмГФ 4ейим} (72} Авторы изобретения

Иностранная @ирма

Зли диллВ энц КомзмМ (Стцл) (7 1} Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕКИЯ ТИАЗОЛИЯАЗЕТИЙИНОНОВ

СМ

Π— С—

СЦ CH- ... йс 1(1.

Изобретение касается способа получения . новых тиаэолиназетидинов, которые язлаитт ся важными промежуточными продуктамм в синтезе цефалоспорановых нроиэводщах, обладавших антибиотической актявнос.гыо. .. Известна реакция дезалкилнроваиия ал киламиносоединеняй путем щелочного гидролнза с получением соответствутотпих аминосоединений, Предложен способ получения тиазолинаэе р тидинонов обшей формулЫ

И и в () ив

ИЯ

0 где 1 — водород, метокси- или карбометоксигруппа; М

С -С алкил, произвольно замещенный

1 8 гидроксилом, меркаптогруппой, С -С алкоксилом. С -С алкилтяогр

1 3 1 3 ной или цианом;

С C алкеиил. произвольно замещенный ,"гидроксилом, меркаптогруппой, С -С алкоксилом, С -С алкилтиогруп- г яой или цианом;

С -С циклоалкил, произвольно замешен-! алый гядроксилом, меркаптогруппой, С, -С

1 3

:аляокеилом, С -С алкилтиогруппой яли цианом;группы общей фбрмулы (N,)., -Х вЂ” (сн,>—

;9. где.g — водород, гидроксил, меркепто1 3 группа, хлор. бром, C -С алкил, С -С алкоксил, С -С. алкилтиогруп1 3 1 3 па, нитрогруппа или циан;

X - к и сoл оoр оoд, сера или углерод — углеродная связь;

f - гидроксил, меркаптогруппа или аминогруппа:

Ю вЂ” целое число от 0 до 2; и.- целое число от 1 до 2.

Спoсоб получения соединений общей формулы 1 заключается в том, что тиазолиназетидинон общей формулы

1 сн (И-t H-с = СЯ

Р

rpe P имеет указанные значения;.

Р - группа - СО Н или -CH ОН, 2 2 обрабатьтватот по крайней мере одним молем тетраацетата свинца при повышенной о температуре, например при 50-100 С с последующим гидролизом полученного продукта при рН 7-10.

Зтот процесс может быть представлен следующим образом: и И(ОЛ), III -Н0 i

На первой стадии процесса соединение обшей формулы П обрабатывают по крайней мере одним молем тетраацетата свинца для замещения Р группы на ацетокси! группу. Предпочтителен небольшой избыток тетраацетата свинца, например 1,1 моля. о

Реакцию обычно проводят при 50-100 C в среде HH&pTHoFo растворителя, такого как тетрагидрофуран, диоксан, трет.бутиловый спирт, простые эфиры, бензол, хлорбензол, этилацетат или пиридин, Реакцию ведут до отрицательной пробы на крахмал/ калийиод.

Стадию гидролиза проводят при рН 710, предпочтительно 7-8, при обработке водой в смешиваюшемся с водой растворителе, таком как тьтрагидрофуран, диоксан, метанол или этанол. т идролиз легко проходит при комнатной температуре, хотя

1 требуется длительное время (порядка не кольких часов) для его завершения. 3а ходом стадии гидролиза легко следить с помощью тонкослойной хроматографии.

Исходные 2,6-дизамещенные тиазолиназетидиноны получают перегруппировкой пенициллина. Перегруппировка включает обработку пенициллинсульфоксида общей формулы: где Р имеет указанное значение, а,Е оксиметил или этерифицированный карбок-. сил, по крайней мере одним эксивалентом трифенилфосфина или триалкилфосфита при .40-125 C. Алкильньте групды триалкилфосфита долнптьт содержать 1-4 атома углерода

Значения К и К зависят от исходного пенициллинового материала. 3ти группы находятся в пенициллине. Так группа Я остается неизменной в новых двузамещенных предложенных тиазолиназетидннонах, так что значение Я и новых соединениях зависит от исходного пенициллинового материала и, в частности, от карбоксамидс группы, присоединенной к пенициллину.в

6-ом положении. Известно около ста таких карбоксамидных групп. B частности 1 > в описываемой формуле может означать метил, этил, октил, оксиэтил З-метоксипропил, цианометил, винил, аллил, гексенил -2, пропинил, пентил-3, бензил, < -оксибензил, А— аминобензил, о -азидобензил, феноксиметил, бензилокснэтил, А-амина-м-нитробензил, и-метоксифенилметил и п-хлорбензил.

Предпочтительными соединениями являются те, в которых Г представляет собой. водород, карбометоксил, бензил, феноксиметил, или 2-феноксиизопропил.

Все гидроксильные, меркапто- или аминогруппы, присутствующие в исходном 2,6-дизамешенном тиазолиназетидиноне, отличные от P, защищают перед обработкой тетраацетатом свинца для предотвращения участия. этих групп в реакции.

Обычно такие группы защищают образованием производного, которое впоследствии может быть снова превращено в соединение с исходной группой. Например, гидроксильную группу превращают в легко расщепляющнй сложный эфир, ттаттриме, формиат. Меркаптогруппы обычно защищают окислением до дисульфида, амины — ацилированием или введением такой группы, как бензилоксикарбг"„нил, бутилоксикарбонил или трихлорэтоксикербонил.

Хотя известны пенициллины имеющие в

3-ем положении различные заместители, они интересны, когда является этерифициро ваннъ1м карбоксилом или оксиметильной группой или группой, которая может быть лег ко превращена в одну ив таких rpynn. Например, Б может быть этерифицированной кербоксильной группой, котора . после пере группировки не изменяется. Перед обработ= кой тетраацетатом свинца сложный зфнр расщепляют для получения свободной карбок сильной группы.

Пример 1. Смесь 1,36 r трнхлорэтилового эфира сульфоксида пенициллина

С и 1 мл триметилфосфита в 50 мл бензола нагревают с обратным холодильником в течение 36 час, Раствор промывают водой, растворитель удаля1от в вакууме, остающееся твердое белое вещество перекристаллизовывают из метанола, получая 985 мг бео лых игл, плавящихся при 145 С. По данным

ЯМР - спектроскопии этот продукт является соединением со структурой обще@ формулы E где R - бензнл, а R трихлорэтокf сикарбонил, Вычислено для С Н ) ) О С1

С 48 27: Н3,83" 06.25 С1 23,75

57 16.

Найдено С 48,51; Н 3,59; И 6,4В:

С1 23,54 7,30.

Пример 2. Раствор 330 мг соединения П (К вЂ” феноксиметил, а 9 — кар( боксид) и 460 МГ тстрацетата свинца B

25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение часа, В конце этого времени получают отрицательную пробу крахмал/иодид калия, Реакционную смесь промывают водой, сушат сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме, получая светло-желтое масло, Тонкослойная хроматография в смеси этилацетат/бензол (3:7) показывает, что продукт содеряут только один компонент. Выход 293 мг.

ЯЯР— спектр подтверждает структуру формулы Н, где Р является феноксиметилом, а Р— ацетоксигруппой.

Пример 3. Раствор 12 r соединения И (R - феноксиметил, а Д - оксиметил) и 17,6 r тетраецетата свинца в

350 мл сухого бензола кипят.п с обратным холодильником в течение часа. Тонко слойная хроматография показывает, что реакция окончилась. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют через плавленный фильтр и промпюают водОЙ, Выпавшую Окись свин

,ua уделяют фильтрованием, а фильтрат несколько раз промывают раствором бисульфита натрия, затем несколько раз водой. Бензольный раствор сушат сульфатом маг ния и выпаривают в вакууме, получая очень густой сироп, Этот продукт сушат

,под вакуумом, создаваемым вакуумным насосом, в течение 24 час, получая 11 г оранжевого сиропа. ЯМР - спектр показывает, что оксиметильная группа замешена ацетоксигрупгой.

Пример 4. Готовят буферный раствор из 300 мг кислого дикалийфосфата в 300 мл воды и устанавливают рН раст-! вора 7,6 добавлением соляной кислоты, :Зту смесь выдерживают в автоклаве при

20 С в течение 20 мин при давлении о

° 15 футов/дюйм2. К буферному раствору

Ю прибавляют раствор 300 мг соединения, полученного в примере 2 в 10 мл метено

;ла. Смесь перемешивают на роторной као чалке при 30 С. Через 3 час 10 мл образца реакционной смеси эхстрагируют этилЯ ацетатом и сушат этилацетатный раствор.

Остаток хроматографцруют на силикагеле

;используя смесь этилацетат/бензол в соотношении 7: 3 в качестве растворителя, Зта тонкослойная хроматограмма показывает, 36 что образец содержит незначительное количество непрореагировавшего исходного материала, но преобладает соединение обшей формулы 1, в котором Я является феноксиметилом. Реакцию ведут еше 2 1 ч ас, 85 после чего остаток нерастворившегося исходного материала отделяют, оставшуюся реакционную смесь три раза экстрагируют равными объемами этилацетата. Объединенный этилацетатный экстракт сушат сульфа40 том натрия, фильтруют и выпаривают дссуха. Получают 239 г маслянистого остатка.

Готовят хроматографическую колонку 1,8см х 45 см с силика1 едем из пастообразного силикагеля 60 х 200 в бензоле. выливая

45 эту смесь в стеклянную колонку. Остаток этилацетатных экстрактов растворяют в небольшом количестве бензола и этилацетата и выливают в колонку. Колонку элюируют сначала бензолом, затем смесями бензол бО этилацетат, потом этилацетатом. Собирают фракции по 10 мл. Каждую отобранну о фракцию сушат и делают ее тонкослойную хроматограмму. Результаты подтверждают элюировани е желаемого продукта (ссед» пени е

55 Т Где p — феноксиметил) смесью 9:1 бензол/этилацетат. При высушцвании этой фракции из колонки получают 6 мг белого материала. Я. 1Р— спектр подтверждает структуру, это соединение 7, в котором P »r—

69 ляется фенокснметилом.

508208 ен

О-СЦ, СНЗ

СЯ- нли

Составитель ф. Михайлипын

Редактор F. Кравцова Гехред Х, Левицкая. КорректоР Л. Анджиевская

3якаэ 2604 Тираж 576 Подписное

UHHHFIH r yaapcTBeHBor0 комитета Совета МинистРов СССР по делам изобретений и открытий 113035 Москва. Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент . r. Ужгород, ул. Гагарина. 10) Пример 5. Раствор 300 мг продукта, полученного как в примере 2, в

10 мл метанола прибавляют к раствору

300 мг кислого декалийфосфата в 300 мл воды, рН которого устанавливают 7-8 добавлением соляной кислоты. Раствор перемешивают прн комнатной температуре в течение 16 час, и с помощью препаративной тонкослойной хроматографии продукт делят на.шесть фракций; Фракцию пять перекристаллизовывают из метанола, получая белое о твердое вешество, плавящееся при 154 С, ЯИР «спектр которго показывает, что это тот же феноксиметилтиазолиназетидинон, палученный в примере 4.

Формула изобретения

l, .Способ получения тиазолинаэетидинонов обшей формулы

Э где ф - водород, метокси- или карбометоксигруппа:

С -С- алкил. произвольно замещенный гидроксилом, меркаптогруппой, С -С алкоксилом, С -С алкилтио1 3 группой или цианом;.

С -С - алкенил, произвольно замещенный гидроксилом, меркаптогруппой, С -С - алкоксилом, С -С алкилтно1 3 группой или цианом.

С -С - циклоалкил, произвольно замещенный гидрокснлом, меркаптогруппой, 8 С -С3 алкоксилом, С1=С алкилтиогруп-." по1 или цианом ганны общей формулы где Q — водород, гид жсил,меркаптогруппа ор бром. С Сз йЫил Сl-Сз алкоксил, С -С алкилтногруппа, нитро1 3 группа или диан:

Х - кислород, сера или углерод-углеродная связь;

7. — гидроксил Г меркаптогруппа или I амнногруппа, Ьь- целое число от 0 до 2: .и - целое число 1 или 2. .о т л и ч а ю m и и с я тем, что тиазолинаэетидинон общей формулы сн

ы- си-с = ск, О

Р где R имеет указанные значения, а является группой СО Н или -СН ОН, 2 2

ЭЬ .обрабатывают по крайней мере одним молем тетрацатата свинца при повышенной темпео ратуре,. например при 50-100 С, с последующим гидролизом полученного при этом продукта при рН 7-10.

2. Способ. ао п. 1, о т л и ч а ю —, шийся тем, что гидролиэ проводят при рН 7-8.