Способ получения производных -циннамил-4-фенилпиперидина илиих солей

Способ получения производных -циннамил-4-фенилпиперидина илиих солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1 I (11) 508502

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН N$l

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВ

{61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 25.04.74 (21) 2017618/04

Союз Советских

Социалистических

Республик (51) М. Кл.е

С07 D 211/08 с присоединением заявок № 2031985/04

1"Ъ 2032005/04 (23) Приоритет

Государственный камнтет

C088T& Мнннстров СССР по делам нвобретеннй и открытий (43) Опубликовано 30.03.76. Бюллетень №12 (46) Дата опубликования описания 09.08.77 (53) УДК

547.823.07 (088.8) Д. В. Соколов, К. Д. Пралиев, М. 3. Есеналиева, Н. А. Беликова, Б. Т. Садыков, В. М. Куриленко и Ж. Н. Хлтенко (72) Лвторы изобретения

Институт химических наук АН Казахской CCP и Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт (71) Заявители (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ N— - ЦИННАЧИЛ вЂ” 4— — ФЕНИЛПИПЕРИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

С,Н, ОВ

5 сН, Н ñHñð4

1 где R — водород или низший ацил;

R, и R — водород или низший алкил, или их солей, заключающийся в том, что сое10 динение общей формулы

СНеС = С-Ñôо

Однако известный способ характеризуется низким выходом целевого продукта (ниже 20%}, многостадийностью процесса и малой доступностью промежуточных N — замещенных пиперидонов — 4. 20

С целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса предлагают способ получения производных N - циннамил- 4- фенил - пиперидина обшей Формулы 25

Изобретение относится к улучшенному способу получения N — циннамильных производных пиперидина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения N - циннамил - 4-фенил - 4 - ацилоксипиперидинов, заключающийся в том, что первичный амин конденсируют с 2 моль метилового эфира акриловой кислоты, полученный диэфир подвергают дикмановской циклизации с последующим гидролизом и декарбоксилированием, образующийся пиперидон — 4 вводят во взаимодействие с фениллитием и затем ацилируют соответствующим ангидридом и выделяют целевой продукт в виде соли. где R, R>, Rq имеют указанные значения, подвергают избирательному каталитическому гидрированию в присутствии 5% палладиевого катализатора на карбонате кальция с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Выход целевого продукта по предлагаемому способу обычно не ниже 90% от теоретического.

508502

Индивидуальность полученных продуктов подтверждена данными ТСХ, элементного анализа и

ИК вЂ” спектра скопин.

Преимуществом предлагаемого способа является также возможность легкого получения не описанных в литературе соединений.

Пример 1. Гидрохлорид N - циннамил- 4-фенил - 4- пропнонилоксипиперидина.

В утку для гидрирования вносят раствор 2,0 г гидрохлорида 1 - (фенилпропаргил) - 4 - фенил - 4пропионилоксипиперидина (т, пл, 132-133 С, Rg

0,45) в 80 мл абсолютного этанола, где предварительно насыщают водородом 0,2 r палладиевого катализатора, нанесенйого на карбонат кальция с

5 o — Hûì содержанием активного металла в 50 мл абсолютного этанола и ведут гидрирование при

20 С и атмосферном давлении при энергичном встряхивании. После поглощения 1 моль водорода (14 " мл) гидрирование прерывают, катализатор отфильтровывают, несколько раз промывают горя- О чим этанолом. Спиртовый раствор упаривают и кристаллизацией остатка из смеси этанола с эфиром получают 1,9 г (94,6%) гидрохлорида N - циннамил4 " фенил - 4 - пропионилоксипиперидина с т. пл. 168 — 169 С; Я 0,52 (AI 03, I I степень активности, элюент — эфир: петролейный эфир 2:1) .

Найдено,%: С 71,44; 71,74; Н 7,60; 7„80;

N 3,45; 3,58; CI 9,45; 9,28.

С2 з Н в CINOg.

Вычислено,%: 71,58; Н 7,31; и 3,63; Cl 9,19.

Пример 2. Гидрохлорид N - циннамил - 2, 3*днметил - 4 - феиил - 4 - пропионилоксипиперидина.

Смесь 4,0 г N - y - феннлпропаргил - 2, 3-диметил - 4 - фенин - 4 - оксипилерндина, 28,2 мл пропионового ангидрида и 8 мл пропионовой о кислоты нагревают прн 110 — 120 С в течение 25 час.

После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой, нейтрализуют водным раствором аммиака, многократно эксграгируют эфиром, сушат, удаляют растворитель и получают пропионовьй эфир в виде О желтогс масла, которьй обычными приемами не удается закристаллизовать.

Гидрохлорпд получают с выходом 45,6% от теоретического путем обработки основания зфирным р ; мелкие 45 о бесцветные кристаллы с т.пл. 152 — 154 С (из этилацетата), Ry 0,62 (AI>O>, III степень активности, элюеиг — эфир: петролейный эфир 1,1).

Найдено,%: С 72,16; 72,42; Н 7,75; 7,88;

N 3,10; 3,19; Cl 8,02; 8,48. 50

Сг с Hso CINOz

Вычислено,%, С72,88; Н7,34; N 3,39; Cl 8,60, В утку цля гидрирования вносят раствор 0,9 r хлористоводородной соли N - у - фенилпропаргил-2, 3 - диметил - 4 - фенин - 4- пропионилокснпи- 55 перидина в Sg мл абсолютного спирта, где предварительно насыщают водородом в 10 мл спирта

0,12 г палладиевого катализатора, нанесенного на карбонат кальция с содержанием 5% палладия и ведут гидрирование при 20о С и атмосферном дав- so

4 ленин при энергичном перемешивании. После поглощения теоретически рассчитанного количества водорода 72 мл гидрирование прерьвают, катализатор отфильтровьвают и промьвают несколько раз горячим этанолом (по 5 мл) . Спиртов ьй раствор упаривают и кристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,76 r (80,0%) гидрохлорида

N - циннамил - 2, 3 - диметил - 4 - фенил - 4-пропионилоксипиперидина с т. пл. 184 — 18э С;. Rg

0,52 (эфир: петролейньй эфир 1:1).

Найдено,%: С 72,86; 72,52; Н 7,97; 8,03;

N 3,41; 3,73; CI 8,68; 8,56.

С 5 Нзя CINQUE

Вычислено,%: С72,53; Н7,79; N3,38; Ci 8,56,, Пример 3. Получение и - циннамил - 2, 3диметил - 4 - фенил - 4 - оксипиперидина.

К эфирному раствору фениллития, приготовленному по обычной методике из 2,6г литиевой проволоки и 29,27 г бромбензола в 350 мл абсолютного эфира, при охлаждении (-10 С) и перемешивании в токе сухого аргона прибавляют в течение 1,5 час раствор 30 r N - у - фенилпропаргил

- 2, 3 - диметилпиперидона - 4 (т. пл. 57 — 58 С) в

200 мл абсолютного эфира. Затем реакционную массу перемешивают 3 час при температуре кипения эфира, охлаждают при -10 С и гидролизуют 100 мл, воды. Эфирньй слой отделяют, водный слой экстрагируют эфиром, эфирные вытяжки объединяют, сушат над сернокислым магнием и упаривают.

Полностью закристаллизовавшийся остаток (37,7 г, 94,9%) при хроматографии в тонком слое окиси алюминия показывает наличие одного пятна с Rg

0,45 (элюент — эфир: петролейньй эфир 1:1), Перекристаллизацией остатка из бензола получают

30,18 r (76%) N - у - фенилпропаргил - 2, 3«диметил - 4 - фенил - 4 - оксипиперидина; с т. пл. 141-141,5 С.

Найдено,%: С 83,00; 83,09; Н 8,12;. 7,93;

N 4,15; 4,40.

С22Н s ИО.

Вычислено,%: С 82,72; Н 7,89; N 4,38.

Гидрохлорид получают с количественным выходом обработкой основания эфирным раствором хлористого водорода; мелкие бесцветные кристаллы с т. пл.205 — 206 С (из смеси спирта с эфиром).

Найдено,%: С 74,55; 74,33; Н 7,46; 7,30;

N 4,00; 3,91.

С„Н„NO< HCI.

Вычислено,%: С 74,24; Н 7,36; N 3,90.

В утку для гидрирования вносят раствор 6,0 г N- у - фенилпропаргил - 2, 3 - диметил - 4- фенил - 4оксипиперидина в 150 мл абсолютного этанола, где предварительно был насыщен водородом 0,3 r

S o — палладиевого катализатора на карбонате кальция в 50 мл абсолютного этанола и ведут гидрирование при комнатной температуре и атмосферном давлении при энергичном встряхивании. После поглощения одного моля водорода катализатор отфильтровьвают и спиртовьй раствор упаривают.

508502

С,Н, 0Н

5 сН ся сне,Н, где R —. водород или низщий ацил;

R, и Вз — водород или низший алкин, или их солей, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, соединение общей формулы

Â1

«12

Формула изобретения

:0

1. Способ получения производных N - циннамил

- 4- фенилпиперидина общей формулы

Составйтель В. Ковтун

Техред А. Андрейчук

Редактор Т. Никольская

Корректор Д. Мельниченко

Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственного ком тета Совета Министров СССР но делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 112б/510

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 роматографирование на тонком слое окиси алюминия маслообразного остатка (5,94 r, 98,5%) показывает наличие лишь одного прощкта с В«0;25 (петролейный эфир:эфир 1:1), при перектристаллизации которого из петролейного эфира получаюг аналитически чистый образец N - циннамил - 2, 3-диметил - 4 - фенил - 4 - оксипиперидина с т. пл. 82 — 84 С.

Найдено,%: С 82,62; 82,30; Н 8,79; 8,87;

N 4,20; 4,39;

С2 2 Н2 7 И о.

Вычислено,%: С 82,20; Н 8,46; N 4,35.

Гидрохл ори д — бесцветные кристаллы с т.пл. 49 — 50 С (из смеси этилацетата с эфиром).

СН,С и- С-Ср где R R, R имеют указанные значения, подвергают избирательному каталитическому гидрированию в присутствии 5% палладиевого катализатора на карбонате кальция с последующим вьщелением целевого продукта в виде основания или соли.