Способ получения индолкарбоновойкислоты или ее эфиров

Способ получения индолкарбоновойкислоты или ее эфиров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

<11) 569219

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

1

1 ф" -ф Й ф е

4. (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 26. 01.73 (21) 1883348 23-4 (51) М.Кл. С 07 l3 209/04 (32) П р и о р итет — (32) 26. 01.72 1

Государственный комитет l

Совета Министров СССР ао делам изобретений и открытий (31) P 2203542.3 (33) ФРГ (43) Опубликовано 30,03.76. Бюллетень № 12 (45) Дата опубликования описания 29.08.78 (53) УДК 547.757.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Владимир Грстка (ЧССР) Манфред Хюбнер, Манфред Кур, Феликс Хельмут шмидт и Вальтер Аумючлер (ФРГ) Иностранная фирма

«Бериигер Маннхайм ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ИНДОЛКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ЭФИРОВ

1.

1..1 0

20

Изобретение относится к области получения новых производных индолкарбоновой кислоты, которые могут найти применение в фар.мацевтической промышленности.

В литературе описан способ получения ин долил-2-кар боновой кислоты методом

Рейссерта, заключающийся в том, что о-нитрофенилпировиноградную кислоту восстанавливают цинком в уксусной кислоте. Во время восстановления, происходит замыкание цикла с отщеплением воды.

Использование метода Рейссерта применительно к производным индол-2-карбоновой кислоты позволяет получить новые соединения общей формулы

15 в которой R< и Rq означают низший алкиловый или алкоксиостаток или атом галогена, причем R и R, могут быть одинаковымч или различными, а также R, вместе c R, могут образовывать алкиленовый мостик с 3 — 5 атомами углерода, Низшим алкил-, алкоксиостатком является группа с 1 — 5, в особенности с 1 — 2 углеродными атомами. Галоген означает фтор, хлор .и бром, причем хлор является ,предпочтитель.ным.

Найдено, что предлагаемая индолкарбоновая кислота или ее эфиры обладают ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаемый способ получения индолкарбоновой,кислоты общей формулы I и ее эфиров заключается в том, что .подвергают ,восстановлению соединения общей формулы в которой Ri u Rz имеют указанное значение и R,представляют собой атом водорода или низшую алкилгруппу, причем амино.— группа,,промежуточно возникающая,из нитрогруппы, сразу же циклизуется с кетогруппой с образованием индолпропзводного; целевой продукт выделяют либо,в виде

"-фира, либо последний омыляется до свободной карбоновой кислоты.

Исходные соединения формулы II можно получать путем эфирной конденсации из

509219 соответствующего замещениого о-.нитротолуола .и диалкилового эфира щавелевой (КИСЛОТЫ, ПРИЧЕМ В КЯЧ&СТВЕ КОНДЕНСЯЦИОНного средства особенно пригоден алксголят калия. Путем варьирования .переработки вещества формулы II могут выделяться в виде эфи а (Я вЂ” низшая алкилгруппа) лл. . свободной кислоты (К вЂ” водород) .

Г сстановлеиие нитрог зуплы ссе и неяий II можно осуществлять различными восстановптелями; особенно пригодными являю-.ся металлы (налример, цинковая пыль) с кислотами или соединения металло|в в низ ших стуленях окисления, как í".Ilðl ìeð соли жетеза (II), в прис утспвии щелочей, пре .ìóùoeTBeHío раствора аммиака, 1Хроме того, используют такие восстачовители, как дптиочит натрия, а также водород, в присутствии катализаторов.

Пример 1. 4,5-Диметилилдол-2-карбоновая кислота.

20 г 2,3,4-триметилнптробензола в условиях эфирной конденсации превра.:цаются с

33 г диэтилового "-фира щавелевой кислоты

И СВЕжЕЛРИГОТОВЛЕННЫМ ЭТИЛЯТОМ КЯЛИЯ (из 9,5 г калия и 36 г этаиола) iB эфире.

После двухдневного стояния образовавшаяся кристаллическая кашица отсасывается, растворяется в,воде, раствор освобождается от эфира (эфис испаряется) и подкисляется. Выпавшая в осадок 3-(2,3-диметил-бнитрофе гил)-пировпноврадная кислота очищается путем выварпвания с толуолом и метиленхлоридсм.

Выход 20 г (73% от теоретического); т. лл. 144 — 146 С.

Эта кислота явля тся достаточно чистой для дальнейицей переработки, после перекристаллизации из -олуола она плавится при темлературе 151 — 153 С.

19,3 г 3- (2,3-димстил-б-нитрофенил) —,пп,ровиноградной кислоты растворяются в

400 л л этанола п гидрируютсч на катализаторе палладийlуго7b при комнатной температуре и нормальном давлении. ПО окончании поглощения водорода (6,1 л) раствор отфильтровывают от ка-ализатора, упарнвают до сухого сстатка, из остатка лолучают калиевую соль путем взаимодейст вия с едким калием п лерекристаллизовblBÿþò из небольшого количества воды. Затем соль растворяется,в большом количестве воды; лутем подкисленпя с соляной кислотой лолучают чистую 4,5-диметилиндол-2-карбоновую кислоту. Выход 57%, т. пл. 248" С (с разложением) .

Аналогичным ооразом .получают следующие соединения.

4-Метокси-5-метилиндол-2 - карбоновую кислоту; т. пл. 222 — 224 С (с разложением из уксусного эфира). (Получение осуществляют через 2,6-ди,метил-8-нитроанизол

Кро,q 94 — 98 С п 3- (2-мстокси-3-мстил-6нитрофенил) -лиров с огня. ную кислоту; т. лл. 140 — 142 С) .!

О

l5

4,5-Днметоксииндол-2-карбоновую кислоту; т. пл. 245 — 247 С (с разложением) из смеси этанол —.вода. (Получепи осуществляют через 3- (2,3-диметокси-б-.нитро фенил)-лнровиноградную кислоту, т. пл. 131—

133 С) .

4-ЭТИЛ-5-.мет илплдол-2-кар бонсвую кислоту; т,.пл. 244 — 245 С (с разложением) и,з

cvññè этя ол —,вода. (Получение осуществляют через З-этил-2,4-диметилнитробензол; Кр» 141 — 145 С и 3-(2-;-З-,метил-бнитрсфенил) - пировиноградную кислоту; т. пл. 135 С (с разложением) .

4-Бутокси-5-метили ндол-2 - карбоновую кислоту с точкой ллавления 149 — 150 С. (Получсиие осуществляют через 3-бутоксп-2,;-диметилнитробензол; Кр .1 129—

131 С и 3 — (2 — бутокси - 3 - метил-б-.нитрофенил) - .пировиноградную кислоту; т. пл.

90,9,1 с )

П р.и.м е р 2. 4,5-Д,метилиндол-2-карбоIoBая кислота и этиловый эфир 4,5-диметилиндол-2-карбоновой кислоты.

20 г 2,3,4-триметилнитробензола при условиях =-фирной конденсации лревращаются с 19,8 г диэтилового эфира щавелевой кислоты и свежеприготовлснным этилатом калия (из 7,4 г калия и 28 г этанол- ) в эфир.

После двухдневного стояния образовавшаяся кристаллическая кашица растворяется .в абсолют..рованHGM этаноле. Раствор нейтрализуется ледяной уксусной кислотой, затем упаривается, cстаток,по-лошается Во до;";, пзоавляeòñÿ от.масляного эфира, эфдрЗ5 иь,и раствор су|шится и концентрируется.

Эф..р (18 г) без дальнейшей очистки растворяется в 100 я;г этанола и гидрпруется на ката"..èçÿòoðå .палладий/уголь при комнатной температуре,и нормальном давлении

40 (лсглощение водорода 4,9 л) . По окончании поглощения водорода отфильтровывают от катализатора и концентриру от раствор до кристаллизации 4,5-диметилиндол-2-карболовойй кислоты, этиловый эфир плавится при

45 1-43 — 145 С. Выход 9,0 г (61% от теорети-I Е СКОГО) .

После oмыления 19 г этого этилового эфира с 15 г гидроокисп калия в 120 ял метанола, перекристаллизапии калиевой соли

50 из небольшого количества воды и подкисления разбавленного водного раствора соля- ной .кислоты получают 14,0 г (=85% от теоретического) 4,5-диметилиндол - 2- карбоновой кислоты, т. пл. 250 С (с разложе55 .нпем) .

Аналогичным образом получают следу:сщпе соединения:

Этиловый, эфир 5-метокси-4-метилиндол2-карбонсвой кислоты; т.,пл. 158 С (из то50 луоьа) и 5-метокси-4-метилиндол-2-карбоновую кислоту; т. пл. 233 С (с разложением) пз 2-нитропропана. (Получение осуществляют через этиловый эфир 3-(3-меток -,-2-метил-6-иитрофенил) - пировиноград. н о и кислоты; т.,пл. 80 С.) 509219

Этиловый эфир 4-метокси-5-метилиндол-2-кар,боковой кислоты; т. пл. 117—

120 С (из этанола) и 4-метокси-5-метилиндол-2-карбоновая кислота; т. пл. 222—

224 С (с разложением) из уксусного 5 эфира. (Получение осуществляют через этиловый эфи 3- (2-метокси-Ç-,метил-б-нитрофенил) -пирс виноградной кислоты, маслянистый).

П,р и м е р 3. 4-Хлор-5-,метилиндол-2карбоновая кислота.

По примеру 1 путем эфирной конденсации получают 3- (2-хлор-,З-метил-б-нитрофенил)-пировиноградную кислоту (т. нл. 120—

122 С) кз 78.1 г З-хлор-2,4-диметилнитробензола (Крб 1!5 С; т. пл. 42 — 43 С, полученного из 2,б-диметил-Ç- нитроанилина с помощью реакции Зандмейера с выходом

85%) с 170,5 ял этилового =-фира щавеле- 20 вой кислоты и этилатом калия (из 31,8 г калия и 148 л л этанола).

Выход 39,7 г (36,6% от теоретического).

35,0 г этого вещества растворяют в 470 л л 25 воды и 63 лл 2 н. едкого патра и при сильном перемешивании |вносят маленькими порциями около 60 г гидросульфита натрия,,пока реакционный раствор больше не будет показывать повышения температуры. з0

Реакция заканчивается, если после дальнейшего добавления едкого натра ке появляется ни крас",îãо окрашивания, ни повыпи ккя температуры с добавлением гидросул;-.фи7а. Путем подкисления концентриро- 35 ванной .оляной кислотой выпадает з осадок 4-х,:ор-5-метилиндол-2-карбоновая кислота, которая после отс" ñûâàíèÿ вновь переводится в иат,",некую соль, которая может перекрксталлпзовLIâàòüñÿ .из небольшого 40 коли-.естза воды. Наконец, вновь осаждается свободная кислота и она лерекристаллизовывается из уксусного эфира.

Выход 17,4 г (61% от теоретического); 45 т. пл. 279 — 281 С (с разложением).

Аналогичным образом получают следующие ссединения.

5-Бром-4-.метилиндол-2-карбоновая кислота. 50 (Получение осуществляют через 3- (3бром-2-метил - б - нитрофенил) - пировиноградную кислоту).

4-Хлор-5-метоксиикдо",-2 — ж:арбоновая кислота; т. пл. 273 — 274 С (с,разложением) 55 из c. . åñè метанол —,вода. (Получение ос1 щестзляют через 3- (2хлор-3-метокси-б - нитрофенил) - пировиногр";ë-«íóþ кислоту; т. пл. 210 — 215 С).

5-Хлор - 4 - метокскиндол-2-ка боковая 50 кислота; т. пл. 253 — 255 С (с .разложением) из уксусного "-фира, (По7учение осуществляют через 3- (3-хлор-2-метокси-6-нитрофснил) -пировиноградную кислоту; т. пл.

85 — 87 С). 55

5-Хлор-4-метилиндол-2-карбоновая кислота; т. п.7. 256 С (из смеси уксусный эфир — бензол). (Получение осуществляют через 4-хлор-2,3-диметилнитробензол; т. пл, 57 — 58 С и 3-(З-хлор-2-.метил-б-нитрофепил)-пировикоградную кислоту, маслянистую).

5-Фтор-4-метилиндол-2-карбоновая кислота; т. пл. 220 — 222 С (c разложением) пз смеси этанол —.вода. (Получение осуществляют через 3- (3фтор-2-метил-б-.нитрофенил) — пировпноградную кислоту; т. пл. 126 — 128 С).

4-Бром-5-метиличдол-2-карбоновая кислота; т..пл. 278 — 279 С (из уксусного эфира). (Получение осуществ".ÿþò через 3-бром2,4-днметилкитробензол; т.,пл. 52 С и 3-(2бром - Ç-метил-б-.нитрофенил) — пировиноградную кислоту (т. пл. 196 С).

П о и м е р 4. 1-Фенэтилб: гуанидная соль

ЗН-бензо/е/ индол-2-карбоновой кислоты.

3Н-бензо/е/ пндол-2-карбоновая кислота растворяется в рассчитаннсм количестве

2н. едкого натра и высаживается соль ЗНбензо/е/ индол-2-кар,боновой кислоты путем перемешивания твердого натрийхлорида, соль отсасызается,;промывается небольшим количеством воды и сушится.

11,7 г этой натриевой соли и 11,4 г 1-фенэтилбигуанидгидрохлорида нагревается в течение 3 час с обратной флегмой в 500 л л этакола. Образующийся чатрийхлорид отсасывается, фильтрат концентрируется и остаток,перекрпсталлизовывается из,воды.

Выход 17 г (80% от теоретического); т. пл. 149 — 152 С.

Аналогичным образом получают следующие соединения.

1-Бутилбигуанидная соль ЗН-бензо/е/ индол-2-карбоновой кислоты; т. пл. 145—

148 С (из волы).

1-Фенэтил бигуанидная соль 4,5-дпметилиндол-2-карбоновой кислоты; т. пл. 147—

149 С (из воды).

Зтиловый эфир 4,5-тетр амети7ениндо.7-2карбоновой кислоты; т. пл. 130 — 132 С и

4,5-тетраметилениндол-,2-карбоновая кислота; т. пл. 236 С (с разложением).

4,5-Дихлори ндол-2-кар боновая кис7ота;

249 — 253 С (с разложением) из уксуочого эфира.

4,5 - Тр иметилениндол — 2 — карбоновая кислота; т. пл. 230 — 233 С с разложением.

Формула изобретения

Сне=об .по..7учекз|я ккдолкарбоновой кислоты общей формулы

599219

Составитель И. Бочарова

Техред В. Рыбакова

Редактор Н. Никольская

Корректор В. Гутман

Зак. 677/1007 Изд. № 327 Тираж 557

НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

Москва, УК-35, Раушская паб., д. 4/5

Тнп. Харьк. фнл. пред. «Патент»

Подписное где R> и R означают низший алкил- или ал- коксиостаток, или атом галогена, причем

R),è К, могут быть одинаковыми .или различными, а также R> вместе с Rz могут образовывать алкиленовый мостик с 3 — 5 углеродными атомами,,или ее эфиров, отлич ающий с я тем, что подвергают восстановлению соединение общей формулы

15 где Ri и R2,èìåþò указанные значения и

R представляют собой атом водорода или низшую алкилгруппу, с последующим выделением целевого продукта в виде эфира или переведением последнего .в кислоту известными пр.иемами.