Способ получения (метоксиметил-фурилметил)6,7-бензоморфанов илиморфинанов

Способ получения (метоксиметил-фурилметил)6,7-бензоморфанов илиморфинанов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ (1 "MG999

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

К ПАТЕНТУ (6l) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 25. 10.74 (21) 2069684/04 (23) Приоритет — (32) 27. 10.73 (31) 24 Р2354002,5 (33) ФРГ (51) М. Кл.

С 07 2 221/28

Гасударственный комитет

Совете Министров СССР по делам изоорвтений н открытий (53) УДК 547.94.07 (088.8) (43) Опубликовано15.04. 76. Бюллетень № 14 (45) Дата опубликования описания 06.07.77

Иностранцы

Герберт Мерц, Адольф Лангбейн, Герхард Вальтер и Клаус Штоккхаус () (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"К. Х, Берингер ЗОН"

ФРГ (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Я- (МЕТОКСИМЕТИЛФУРИЛМЕГИП) -6,7-БЕНЗОМОРФАНОВ ИЛИ -МОРФИНАНОВ разованным из соответствующих норбеиэо морфанов нли норморфинанов были полученй, новые Й -алкилированные производные етого ряда, которые в качестве алкильЬ ной группы содержат метоксиметилфурило вый радикал, обладающие высокой физиоло гической активностью.

Предлагаемын способ получения И -(ме+ токсиметилфурилметил)-6,7»бензоморфаноЬ

10 или -морфинанов общей формулы 1

1 сн -й"

Ъ где R н R, могут бьгть одинако- 20 выми или различными, означают атом во дорода или алкильный радикал с 1-3 атомами углерода и н - атом водорода или ме- э тильную группу (бензомэрфаны) илч Р и R .вместе -1,4-бутиленовую цель и R -атом 25

Изобретение относится к способу полу-. чения новых производных ряда бензоморфа нов или морфинанов, обладаюших пенными терапевтическими свойствами.

Предлагаемый способ основан на peazции получения алкилированных аминов путем восстановления соответствующих четверти тных солей с помощью комплексного гидрида щелочного ме алла. Применив известную реакцию к четвертичным соединениям, обводорода (мэрфинаны), Я - метоксиметтци о фуриловый радикал формулы н,,о-сн, аале l ! н.сб-щ

51 0999 з5

Я - атом водорода, метильную или ацетипьную группу, или их солей, заключается в том, что соединение формулы И !

О

1 где R - R имеют одинаковые значения, 2, - атом кислорода или серы, Я - алкильный радикал с числом атомов углерода до 4, предпочтительно метильную группу и л<- — анион неорганической или органической кислоты, подвергают восстановлению, после чего продукт выделяют в виде основания или соли. Восстановление проводят различными способами. Так, например, можно использовать все указанные при 25

i восстановлении тиокарбонамида методы с тем ограничением, что соединения формулы Ц могут подвергатьсяразложению и побочным реакциям (например, гидролиз, аминолиз). Поэтому удобно соединения формулы 1 пос-. ) ле получения без выделения сразу же превращать в целевой продукт. Для восстановления уцобно применять комплексные гидриды металла с пониженной способностью к восстановлению, например боргидрид нач 35 рия. Кроме того, можно восстановление проводить водородом в момент выделения или водородом в присутствии катализатора хидрогенизации, например никеля Ренея.

В зависимости от условий реакции можно 4О отщеплять 0-ацильные группы в ходе восстановления.

Соединения формулы ХХ получают взаимодействием соединения формулы 1П

7- 45

I х- С-I

g3 .д2 3

Где Я,%,Я „R и Е имеют указанные начения, — атом воцэрода, метильная группа или ацильный радикал, с алкилирующими средствами.

Карбонамицы общей формулы И получаю взаимэцействпем соответствующих норсоединений, где Я, Я, н и Й имеют указа1пые значения, с хлоридами мэтоксиметилфуранкарбоновой кислоты.

Соединения общей формулы I являются основаниями и могут быть переведены обычным образом в физиологически переносимые соли. Пригоднымидля образования соли кислотами являются, например минеральные кислоты, такие, как, соляная кисло а или органические кислоты, такие как уксусная, аскорбиновая и др. кислоты.

В бензоморфанах радикалы V и Я, если эн и означают алкильную группу, находятся

2 в цио-положении, т,е. речь идет обсс -беьзоморфанах. Ыелевые соединения формулы получают в рацемической или оптической активной форме, предпочтительно в (- )— форме.

Пример 1. 5,9 ос-диметил-2-окси-2(2-метоксиметилфурил- (3)-метил) -6,7бензоморфанметансульфонат. а) 5, 9 сс -диметил-2-("-метоксиметил 3 !

-фуроил)-2 — (2-метоксиметил-3-фуроилокси) -6,7 -GeaaoMopôàí.

К суспензии 3,26 г (0,015 моля) 5,9сСдиметил- 2 -окси -6,7-бензом орфана в 33 мл абсолютного хлористого метилена и 6 мл триэтиламина при перемешивании в течение 1 ч, по каплям дэбавляют раствор

5 75 г =метоксиметил-3-фуроилхлорида.

Затем в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником. Охлаждают и в присутствии льда последовательно промывают 2 раза, каждый раз 30 мл 2н. HCP и три раза водой, каждый раз пэ 30 мл. После сушки над сульфатом натрия раствор хлористого метилена упаривают в вакууме. Остаток весом

7,7 r состоит из 5,9 ос -диметил-2-(2-метоксиметил-3-фуроил) -2 -(2-метоксиметил, l

3-фуроил-экси)-6,7-бензоморфана, который в следующей стадии реакции Подвергают взаимодействию. б) 5,9 сС -диметил-2- (2-метоксиметил1

3-тиэуурэил)-2 -(2-метэксиметил- 3-ФУр оил окси) -6,7 бенз оморфан.

Остаток от упаривания предыдущей стадии реакции весом 7,7 г растворяют в 75 мл абсолютного пиримидина и после добавления

1,95 г фосфорпентасульфида раствор в течение 3 ч при размешивании, кипятят с обратным хэлодильником. После охлаждения верхний спой декантируют и раствор упаривают в ваккуме Остаток экстрагируют 120 мл хлористэгэ метилена и 75 мп воды путем встряхивания. После разделения фаз в делительнэй воронке водный слой еще раз экст-рагируют 75 мп хлористого метипеца. Соединенные растворы хлористогэ метилен последовательно промывают 60 мл воды, 75 мл

1н. НС итриразаводэй (каждый раэ пэ60 мп

510999

Т.пл. С о

ыход, uu

Ф

142-144

Гидрохлорид

25,3

То же

2 5

С Н

2 5

173-175

Метансульфонят

39,4

) 60-163

Метаксульфонат

СН

33,8

189-191

Метансульфонат

27,9

35,6

161

И,Соей, Н

СН

СН (-) СН

46,8

То же

3

158

Гипрохлорид

PP4 =-95о}

D с = 1, метанол) Н

158

Гидрохлорид, 5 = +95

Э (с = 1, метанол) (+) СН

СН

38,7

NCoCH, 28,7

220-221

Гидрохлорид .,g/25 =- — 72,2о

D (с = 1, метанол) (-) СН

СН, (+) СН, СН

29,5

220-22 1

Ги,црэхл эрид д 2,э =-+ (=. o

I) (с -= 3-1, метанол) То же

Н в присутствии льда), сушат над сульфатом натрия и упарпвают в вакууме. Вес остатка

7,5 r. в) 5,9ос-диметил-2-(2-метэкспметилфу- о рил-(3)-метил)-6,7-бензэмэрс, ;япметансуль- а фонят.

5 г тиоамида растворяют в 25мл абсолютного ацетона и после добавления 3, 14 мл метилйодида раствор в течение 2 ч кипягят с обратным холодильником. Зятем упа- 19 ,кивают в вакууме и остаток растворяют в

10 мл абсолютного тетрагидрофурана, РаO створ размешивая, пэ каплям,цэбавляют к ра1 створу 2 r боргидрида натрия в 20мл воды и 40 мл этанэпа. Пэ окончании добавления l5 продолжают размешивать в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 50 мл .

2 н. HCV сначала осторожно, по каплям) и в течение 15 мин кипятят с обратным холодильником. Затем этанол отгоняют в вакууме и из воднэгэ раствора концентрированным аммиаком извлекают основание. Экстрагируют три раза хлороформом, соединенные хлорэформпые экстракты промывают вэдой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографически ня 170 r силикягеля и очищенное основание кристаллизуют в Виде метансульфоната.

Выход 1,1 г т.пл, 219 С. После перекристаллизации из метанола/эфира вещест во имеет т.пл. 224-225 C.

Аналогично предыдущим примерам получают следующие соединения формулы I

510999

Продолжение таблицы

Н .) М И

Гидр охлорид

0, H 128-129 с Н

35,4

41,6

С2Н

H 186187 26,3

Гидр охлорид

197-198

Гидрохлорид 37 2

С2Н5

Н н СЗН7

СН -(СН ) -СН

-СН -(СН ) -СН

2 2

Н -«Н 163 27,3 (- -СН -(СН ) -СН (-)-СН -(Сн $-СН Н -«Н 138-139

2 22 2 . 2 2а 2

Левовращающе 32,8 (+)-СН -(СН ) -СН - f+)-CH -(СН ) -CH

138-139

Правовращающее 30,9

HВз ОЩ 6 H

236-238 26,3

Йщрохл орид

С2Н5

Н То же

104-106

Гидр охлорид 42,0

-СН (СН ) -СН

1 28-1 30 37,7

-СН (СН2) -СН

Н 116-118

Левовращающее 36,0

СН - Н

CH

202-204 45,6

Н Н>СОСН СН . «63

Ги,щзохлорид 31, 3

СН

СН

Й То же СОСН, 86-88

Соль и чвелевой кислоты 44,2 правовращающее (-)-СН -(СН ) -СН () .СН -(СН ) -СН Н

212

Соль щавелевой кислоты 42, 1

510999

Составитель B. Пастухова

Редактор Л. Емельянова Техред Т. Зимина Корректоо А. Алатырев

Заказ 751/535 Тираж 576 Подписное

llHHHIlH Государственного комитета Совета Министров СССР

I10 делам изобретений,в открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

< илиад l !ill! "П,. тент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула излбретения

1. Способ получения — Я-(метоксиметил» фурилметил)-6,7-бензоморфанов или — морфинанов обшей формулы I где R u R могут быть одинако3 выми или различными, обозначают атом 5 водорода или алкильные радикалы с

1-3 атомами углерода и R - атом воуоро= да или метильную группу или R u R вмеоз те 1,4-бутиленовую цепь и R — атом водорода, R -метоксиметилфуриловый радикал рр формулы

- атом водорода, метильную или ацетилье ную группу, или их солей, о т л и ч а к ш и и с я тем, что соединение формулы ф

1 где М - Я имеют указанные значения, Z — атом кислорода или серы, Я вЂ” алкильный радикал с количеством ато мов углерода до 4, предпочтительно метил ную группу, и (А) -анион неорганической (-У или органической кислоты, подвергают восстановлению, с последуюшим выделением целевого продукта в рацемической илы оптически активной форме, в виде основания или в виде соли известными приемами.

2. Способ по п. 1) о т л и ч а ю ш и ис я тем, что восстановление проводят а помощью боргидрида натрия в присутствии растворителя или смеси растворителей.