Способ получения 3-/ диалкиламиноэтил/-4-алкил7- карбоэтоксиметоксикумаринов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Х ГЗАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 511008 (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаявлЕно 120772 (21) 1809606/23-4 (23) Приоритет (32) 19.07.71 а (51) М.. Кл.

С 07 D 311/02 (31)Р-149531 (33) ПНР (43) Опубликоваио15,04,76 Бюллетень М 14

Геотяерстеекквй конэтет

Совете Мекотрое ИСр ке делан кеобретекее э еткриткк (53) УДК 547.814. . 1,07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 22.1177

Иностранцы

Ян Занюк, Януш Сургевич, Фердинанд Стефанеки, Пшеваюслав Ленковски и Анна Кобоско (ПНР) )

Иностранное предприятие Гродзиские Заклады Фармацевтнчне ПОЛЬФА Пр>кедсьеберство -Панствове (ПНР„) (72) Авторы изобретения

Pl) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3- (p -Qgg!KHglAMgHpyTHg)4-АЛКИЛ-7-КАРБОЭТОКСИИЕТОКСИКУИАРИНОВ

Изобретение относится к усовершенстваванию способа получения эамещенных кумаринов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ получения 3-(а-диалкиламиноэтил)-4-алкил-7-карбоэтокуиметоксикумаринов взаимодействием реэорцина с производнйм Т.-бутиро.I лактона в присутствии войного раствора бромистоводородной кислоты в среде уксусной кислоты обработкой полученного 3-(1-бромэтил)-4-алкил-7-оксикумарина диалкиламином с последующим взаимодействием образующегося 3-(f --диалкиламиноэтил)-4-алкил- 18

»7-оксикумарина с eL --галоидуксусным эфиром.

По предлагаемому способу 3- (J3--ди алкиламинозтил)-4-Влкил-7-карбоэтоксЬметоксикумаринЫ общей формулы I

I Ig

СМ СН,К

CgNsO0CCH,а

О где %», Ма и % означают низший

® алкил, содериащйй 1-3 атома углерода а такие их соли получают взаимодействием реэорцина с производным ) -бутиролактона II

Однако при применении этого способа образуются побочные продукты, ЯО и целевые продукты получают с выходом 19-23%.

Для повыаения выкода целевого продукта по предлагаемойу способу взаимодействие резорцина с производным .Е -бутиролактона осуществляют в присутствии галогенводорода в безводной среде низшей алифатической и фосфористой кислот. где.й»имйет укаэанные значения, в безводной среде низшей алнфатнческой кислоты (уксусной) в присутствии фос . фористой кислоты и галогенводорода, Реакцию осуществляют нри повыаенной температуре. Безводную фосфористую кислоту-мокно получить действием галогена на взвесь красного фосфора в низ- шей алифатической кислоте в присутствии рассчитанного количества воды или

511008 гидролизом тригалогенидов Фосфора расчетным колйчеством воды. Образующийся

3-(Р-галогенэтил)-4-алкил-7-оксикумарин 1П

l0 где %„ имеет указанные значения, а Х означает атом хлора или брома, обрабатывают этиловым эфиром А-галогенуксусной кислотыХСН СО С. И<, где X означает атом хлора или)брома, в аце" тоне в присутствии карбоната щелочного металла или катализатора (диметилформамид, вода, иодистый калий) при температуре кипения реакционной среды.

Полученный таким образом 3-(p-гa" логенэтил)-4-алкил-7-карбоэтоксиметоксикумарин Я я

СН,СН,Х

С,И О,ССН,О где R w X имеют указан.. ые зна чения, обрабатывают избытком диалкил- 80 амина Й В Ин, где М и И з имеют укаэанные значения, в присутСтвии акцептора галогенводорода, после чего выделяют целевой продукт. В качестве акцептора галогенводорода ис» пользуют пиридиы или карбонат щелоч ного металла. Реакцию проводят при повышенной температуре, выделяя целевой продукт в виде комплекса с хлористым цинком. Комплекс разлагают вод- 4О ным щелочным раствором, например ра« створом карбоната щелочного металла

Ю и аммиака.

Пример 1. К 9,5 вес.ч. красного фосфора и 182 вес.ч. уксусной 46 кислоты прибавляют 10;4 вес.ч. воды, а затем в течение 1 ч при комнатной температуре и постоянном перемешиваиии 52,4 вес.ч. брома. Реакционную смесь перемешивают 0 5 ч, отфильтровывают избыток ФосфОра, к фильтрару прибавляют 11 вес.ч. резорцина, охлаждают раствор до 10 С и добавляют

10,9 вес.ч. ck, -ацетил- $ бутиролактона. Реакционную смесь 2 ч кипятят, охлаждают до комнатной температуры добавляют при постоянном перемешивании 55 вес.ч. воды. Выкристаллизовывается продукт, который отфильтровывают и промывают водой до рН 7. Полу« чают 22,6 вес.ч. 3-(у-бромэтил)-4- ®

-метил-7 гйдроксикумарйна, т.пл.

177-180 С (96% от теоретического) °

22,6 вес.ч. 3-(p -бромэтил)-4-метил-7- оксикумарина растворяют в

76 вес.ч, кипящего ацетона, содержа- 66 щего 0,5% воды, добавляют 2 вес.ч. активированного угля и перемешивают при температуре кипения в течение

15 мин. Горячий раствор отфильтровывают от угля. Фильтрат нагревают до температуры кипения, прибавляют

23,7 вес.ч. безводного карбоната калия, кипятят 10 мий, прибавляют 0,03 вес.ч. иодистого калия и 14,4 вес.ч. этило" вого эфира 0 -хлоруксусной кислоты., Реакционную смесь выдерживают при температуре кийения 10 мин, бхлаждают до комнатной температуры и осаждают продукт водой. Осадок отфильтровывают и промывают водой до рН 7. Получают

28,7 вес.ч. 3- (p --бромэтил)-4-метил-7-карбоэтоксикумарина, т.пл.118-120 С. (98% от теоретического).

28,7 вес.ч . 3-(p -бромэтил) -4-метил -7-карбоэтоксиметоксикумарина в

100 вес.ч. ; бензола прибавляют к

13 вес.ч ° безводного карбоната калия и 10 вес.ч. диэтиламина, выдерживаюТ в течение 5 ч, при температуре кипения, охлаждают, промывают дважды

25 мл воды. Бензольный слой испаряют досуха в вакууме. Остаток растворяют в 120 вес.ч„ этилового спирта и добавляют в раствор 15,2 вес.ч. безводного хлористого цинка в 117 вес,ч. этанола. Осаждают камплексное соединение хлористого цинка с 3-диэтиламиноэтнл)-4-метил-7-карбоэтоксиметоксикумарином, которое после охлаждения.: реакционной смеси до 0 С отфильтровывают.

Комплексное соединение разлагают водным раствором карбоната калия в присутствии. 100 вес.ч. бензола. Бензольный слой, содержащий 3-((-диэтиламиноэтил)-4-метил-7-карбоэтоксиметоксикумарин, испаряют досуха. Остаток растворяют в этилацетате и раствор насыщают хлористым водородом.

Осаждается 25,5 вес.ч, хлористовопородный соли 3-(P -дизтиламиноэтил)-4метил-7-карбоэтоксиметоксикумарина, т.пл. 161-162 С, Пример 2. 22„6 вес.ч. 3-(j3-бромэтил)-4-метил-7-гидроксикумарина, полученного по примеру 1, растворяют в 80 вес.ч. горячего ацетона, прибавляют 24 вес.ч. безводного карбоната калия Й перемешивают при темпзратуре кипения 10 мин. Далее прибавляют 0,5 вес.ч. диметилформамида.и

16 вес.ч. этилового эфира а(.-бромуксуСной кислоты и перемешивают при температуре кипения в течение 1 ч. Получают 3-(p-бромэтил-7-карбоэтоксикумарин, к которому прибавляют 10вес.ч. диэтиламина в 100 вес.ч. толуола с

9. вес.ч. пиридина и реакционную сме@ь кипятят в течение 2 ч. Затем раствор промывают водой, а толуольный слой испаряют в вакууме. Остаток в 120вес;ч. этилового спирта и прибавляют

511008 и

СН,М,Х

НО О 0

Формула изобретения

НубйиК

Составитель Б. Чернов

Редактор Л. Емельянова Техред Й,Дав щови „ Корректор К.Ковалеэй

Заказ 752/548 тираж 576 Подписное

ЦИИИПИ Государственного комитета Совета 14HH

113035 Москва Ж-35 РаУшская наб д 4 5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород., ул. Проектная, 4

15,2 вес.ч. беэводнсго хлористого цинка в 117 вес.ч. этанола. Реакционную смесь насыщают. хлористым водородом при комнатной температуре. После охлаждения до 0 С осадок комплексно- 5 о

ro соединения хлористого цинка с

3-(-диэтиламиноэти)-4-метил -7-карбоэтоксиметоксикумарином отфильтровывают, разлагают водным раствором аммиака. Получают 3-(p-диэтиламиноэтил)- 10

-4"метил-7-карбоэтоксиметоксикумарин, который отфильтровывают и высушивают.

Высушенное вещество растворяют в этил ацетате и раствор насыщают хлористым водородом. Осаждается 25 вес.ч. хлористоводородной соли 3-(P -диэтиламиноэтил)-4-метил-7-карбоэтоксиметоксикумарина, т.пл. 160-162 С.

Способ получения 3-(p-диалкиламиноэтил)-4- алкил-7-карбоэтоксиметоксикумаринов общей Формулы I

e8 СОО Hу где Ф, Я и R означают низший

4 а алкил, содержащий 1-3 атомов углеро" да, а также галогенводородных солей соединения Формулы Т, взаимодействи ем резорцина с производным f- áóòèðîé:актона,, о т л и ч а ю щ и "й с я

1ем, что, с целью увеличения выхода-. целевого продукта, взаимодействие резорцина с производным г-бутиролак" тона общей формуль(И где (имеет указанные значения, осуществляют в безводной уксусной кислоте в присутствии галогеноводорода и фосфористой кислоты, образующийся 3-(P "галогенэтил)-4-алкил-7-оксикумарин формулы 1П где З имеет вышеуказанные значения И Х означает атом хлора или бройа, обрабатывают эфиром галогенуксусной кислоты формулы )(-СйфООС Н, где Х означает атом хлора или брома, в аце тоне в присутствии карбената щелочного металла и в качестве катализатора 0,2-2% диметилформамида или воды и йодистого калия, полученный

3-(p--галогенэтил) 4-алкил-7-карбоэтоксиметоксикумарин формулы N где З имеет укаэанные значения, обрабатывают диалкиламином формулы где г и ) з имеют указанные а ь значения, в бензоле или толуоле в присутствии пиридина или карбоната щелочного металла при молярном соотношении реагентов 1 1,2-2, после че" го реакционную смесь проживают водой, растворитель упаривают, остаток раст» воряют в этиловом спирте, добавляют хлрристый цинк и охлаждают, выделяют комплексное соединение продукта с хлористым цинком, которое разлагают водным раствором карбоната,щелочного металла или аммиака и целевой продукт выделяют в свободном виде или первводят в галогенводородную соль.