Способ получения производных пенициллина

Способ получения производных пенициллина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскик

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патепту(22) Заявлено 21.12.71 (21)1728775/04 (51) M. Кл. С07 о 513/00 (23) Приоритет (32) Р 22.12.70

Гасударственный номитет

Совета Министров СССР ао делам ивооретений и открытий (31) NP — 145212 (43) Опубликовано 15.04.76. Бюллетень % 14

1 (45) Дата опубликования описания 18.07.77 (53) УДК 547.789.6.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ирена Бущко Ошчапович и Ежн Цешпяк, (ПНР) Иностранное предприятие

Институт антибиотиков (ПНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИЦИЛЛИНА

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных производных пенициллина.

Известен способ получения линейных амидинов путем взаимодействия амидов кислот с хлористыми соединениями фосфора (РС!,, РС!э, РОС!3) и последующего взаимодействия полученного при этом имидохлорида с аминами.

Описывают основанный на известной реакции способ получения новых производных пешщиллина обшей формулы

5 СН R i Й ! .! ь а N-C=N -CH-CH CATCH R СО- N СН- COOX в которой R, R и R — одинаковые или различные, атом водорода, замешенная или незамещенная алкильная группа иэ 1-7 атомов углерода, циклопентильная, циклогексильная, циклогептильная, замешенная или незамещенная фенильная, бензильная, фенилэтильная, нафтилметильная, нафтилэтильная группа; Я кроме того может быть гетероциклом, содержащим 5-8 атомов, включая 1 или 2 гетероатома в виде азота, кислорода или серы; R и R могут образовывать с атомом азота, кислорода или серы циклическую систему, содержащую

5-8 атомов, включающих 1 или 2 гетероатома в виде азота, кислорода или серы; Х вЂ” гидроксильная группа или группа OR3, в которой R — замешенная силильная группа или замешенная или незамещенная алкильная, циклоалкильная, арильная, аралкильная, предпочтительно метильная, этильная, п ропильная бутильная, бензильная, P, P, P - трихлорэтильная, метоксиметильная, фенацильная, и - бромфенацильная, цианметильная, нитрофенильная, ацетоксиметильная, пропионилоксиметильная, пивалоилоксиметильная группа.

Способ заключается в том, что производные 6.аминопенициллановой кислоты общей формулы

R- СО- NH- CH — CH

15 о — М С;1- СОа где R и R3 имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с хлорирующим агентом в среде безводных органических растворителей, неоО смешивающихся с водой, в присутствии третичных аминов, и полученный имидохлорид обшей фор-,. сн, лы M

7,-С=Я Он CH С- Сн, И)

CQ N QH- ОООЙ

511011

3 где Й и R3 Имеют указанные выше зиачения,под вергают взаимодействию с амином общей формулы Ц, 3 а, МН где R и R2 имеют указанные вьш33 значения, и полученные амидиновые производные пенициллинов общей формулы (выделяют затем в виде кислотили их солей известными способами.

В качестве хлорирующих агентов для получения имидохлоридов используют 0l3, PCI3, PÎCI3 SÎCI2 (СОС1) 2 или COCI2, преимущественно PCIs.

Взаимодействие пенициллинов с хлорирующими 15 агентами проводят при температуре от -50 до

+20 С, преимущественно от -30 до 0 С. В качестве безводных органических растворителей, несмешивающихся с водой, используют хлористый метилен, хлористый этилен, бенэол, толуол, диэтиловый рр эфир, хлороформ, этилацетат. В качестве третичных аминов используют пиридин, хинолин, изохинолин, N -. алкилпиперидин, N - алкилморфолин. В качестве первичных аминов общей формулы IV используют общие алкиламины, преимущественно р5 метиламин, этиламин, пропиламнн, бутиламин, гексиламин, а также алициклические амины, преимущественно циклометиламин, циклогексиламин, или ароматические амины, преимущественно анилин, тол ундин, или аралкиламины, пре имуществе них бензиламин. В качестве вторичных аминов общей формулы I Ч и<.пользуют диметиламин, диэтиламин,. диэтиноламин, этилизопропиламин, а также циклйческие амины, преимущественно N- метилциклопентиламин, N - мети,щиклогексиламин, замещенный1 нли незамещенный пирролидин, морфолин, пиперидин, гексаметиленимин, гептаметиленимин; или аралкиламины, преимущественно N - метилбензиламин.

Аммоноэиэ имидохлоридов общей формулы 1I I 40 проводят при температуре от -50 до +50 С, пр иму щественно от -30 до +10 С, Соединение общей формулы 1 выделяют в виде солей с неорганическими или органическими кисло тами, преимущественно хлористоводородной, фос- 45 форной, n - -толуолсульфоновой, лимонной, щавеле, вой, винной кислотами.

Пример 1. К раствору 7,5 r (0,02 моль1 калийной соли 6 - (фенилацетамидо) - пенициллановой кислоты в 70 мл сухого хлористого мети- 50 лена прибавляют 2,4мл (0,03 моль) пиридина и

3,5 мл (0,028 моль) триметилхлорсилана и перемешивают в течение 1,5 ч.

Реакционную смесь охлаждают до -20 С, прибавляют 4,3 мл (0053 моль) пиридина, затем вли- 66 веют по каплям в раствор 4,6 г (0,022 моль) PCI, в

90 мл хлористого метилена и перемешивают в течение 30 мин при 0 С. Затем охлаждают до -40 С и вливают по каплям 8,7 мл (0,08 моль) бензиламнна и продолжают перемешивание 0,5 ч. Реакционную Ю

4 смесь промывают водой и концентрируют до получения сухой массы.

Сырой продукт очищают методом хроматографирования.

Получают 3,86 г чистой 6 - (N - бензилфенилацетамидино) - пенициллановой кислоты, то есть

45,5 % от теоретического выхода.

Найдено,%: N 10,08.

С23 Н 2 s 3 S03

Вычислено, %: N 9,92.

Пример 2. По описанной в примере 1 методике получают б - (N - бензилфеноксиацетамидино) - пенициллановую кислоту, используя 6(феноксиацетамидо) - пенициллановую кислоту и бензи ламин.

Найдено,%: N 9,64

С2 3 Н2 3 3 $ 4

Вычислено,%: N 9,56, Пример 3. По описанной в примере 1 методике получают 6 - (N - 1,5 - пентиленфе1 I ноксиацетамидино) - пенициллановую кислоту, используя 6 - (феноксиацетамндо) - пенициллановую кислоту и пиперидин.

Найдено, %: N 10,05.

С2 1 Н2 7 Ч 3 $04

Вычислено, %: и 10,06, П р и М е р 4. По описанной в примере 1 методике получают 6 - (N - бензилднфенилацетамидино) - пенициллановую кислоту, используя калийную соль б - (дифенилацетамидо) - пенициллановой кислоты и бензиламин.

Найдено,%; N 8,38.

С2 9 Н2 9 МЗ $03.

Вычислено,%: и 8,41.

Пример 5. По описаной в примере 1 методике получают 6 - (Й - фенилдифенилацетамйдино) - пенициллановую кислоту, используя калийную соль 6 - (дифенилацетамидо) - пенициллановой кислоты и анилнн.

Найдено, %: и 8,40, О

С2ан27Й3$03.

Вычислено,%: N 8,65;

Пример б, По описанной в примере 1 методике получают 6 - (N - фенилфеноксиацетамидино) - пенишйлановую кислоту, используя 6(феноксиацетамидо) - пенициллановую кислоту и анилин.

Найдено,%: N 10,07.

С2 2 Н2 3 Й 3 $04 °

Вычислено,%: N 9,87.

Пример 7. 3 r (0,01 моль) n - бутилового эфира б - (й - формиламино) - пенициллановой кислоты растворяют в 20мл СНС13, прибавляют

1,1 мл (0,01моль) и - метилморфолина, охлаждают до -40 С и вливают но каплям раствор

0,085 мл (0,01 моль) COCI2 в 5 мл CHCI 3 и перемешивают в течение 1 ч. Затем раствор охлаждают до

-40 С, вливают по каплям 2,5мл (0,022 моль) гексаметиленимина и снова,.перемешивают в тече1 ние 1ч. Раствор концентрируют в вакууме и оста511011

Составитель Л. Серова

Техред 3. Фанта

Корректор Е Скучка

Редактор Л. Новожилова

Тираж 554 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 1127/539

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 ток растворяют с 200 мл диэтилового эфира. Продукт извлекают из эфирного раствора 250 мл воды, подкисленной до рН = 3,0. Водный слой подщелачивают до pH = 7,5 и экстрагнруют снова эфиром.

Эфирный экстракт сушат над прокаленным сульфатом натрия и после выпаривания эфираЪолучают пбутиловый эфир 6 (N - 1, 6 -: гексиленформамидино) - пенициллановой кислоты.

Найдено,%: N 11,08, С19 Н31ЯЭ $03 °

Вычислено, %: N 11,02.

Пример 8. По описанной в примере 7 методике используют n - нитробензиловый эфир 6-(N - формиламино) - пенициллановой кислоты и получают n - нитробензиловый эфир 6 - (N - 1, 6

- гексиленформамидино) - пенициллановой кислоты, который превращают в свободную кислоту по известным методам.

Используют 6 - (N - 1, 6 - гексиленформамидино) - пенициллановую кислоту в виде белых иголок, т.пл. 150-152 С; а 0 о = 270 (конц.

= 1Н,О).

Формула изобретения

Способ получения производных пенициллина общей формулы !

1 8

Ri " . x 0H а "N -C=N - ОН вЂ” СН С 0Н б

R СΠ— N CH СОХ, где R, R и R — одинаковые илн различные, атом 85 водорода, замещенный или неэамещенный алкил с

1-7 атомами углерода, циклопентил, циклогексил, циклогептил, замещенный или незамещенный фенил, бенэил, фенилэтил, нафтилметил, нафтиэтил; R, кроме того, может быть гет:роциклам, содержащим 4О

5-8 атомов, включая один или два гетероатома в виде азота, кислорода или серы; R и R могут образовывать с атомом азота циклическую систему, содержащую 5-8 атомов, включающих один или два гетероатома в виде азота, кислорода или серы; Х— гидроксильная группа или группа OR3, в которой

R — замещенная силильная группа или замещенная или незамещенная алкильная, цнклоалкильная, арильная, аралкильная, предпочтительно метильная, этильная, пропильная, бутильная, бензильная, P, P,P-трихлорэтильная,метоксиметильная, фенацнльная, и - бромфенацильная, цианметильная, нитрофенильная, ацетоксиметильная, пропионилоксиметильная, пивалоилоксиметильная группа,, о т л н ч а ю шийся тем, что производные 6 - аминопенициллановой кислоты общей формулы I I

-, сн

К-СО-ИН-СН вЂ” СН С сн»

СΠ— и СН- СОО R где R и R имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с хлорирующими агентами в среде безводных органических растворителей, несмешивающихся с.водой, в присутствии третнчных аминов и полученный имидохлорид общей формулы ое

I . СН

W-C--Ы- СН вЂ” СН С сн

С0 — N OH- 0003 где R и R имеют указанные выше значения, затем подвергают взаимодействию с амином общей форMyJlbI I V Яч а, NH где R и R имеют указанные выше значения, с последующим выделением целевых продуктов в виде кислот или их солей известными способами.

2. Способ по и. 1, отл ича ющийся тем, что в качестве хлорирующих агентов используют PCI„

РС1з, POClq, SOCI2 (COCI)q или COClq, преимущественно PCI

3. Способно п. 1, от лича ющ ий ся тем, что взаимодействие с хлорирующими аге1пами проводят при температуре от -50до +20 С.

4. Способ поп. 1, от лича ющий ся тем, vro в качестве безводных органических растворителей, несмешивающихся с водой, используют хлористый метилен, хлористый этилен, бенэол, толуол, диэтиловый эфир, хлороформ, этилацатат.

5. Способ по и. 1, отличающийся тем, что в качестве третичных аминов используют пирндин, хинолин, иэохинолин, N - алкилпиперидин, N алкил морф олин.

6. Способ по и. 1, отличающийся тем, что аммонолиз проводят при температуре or -50 до

+50 С.