Способ получения ацилпроизводных дигоксина

Способ получения ацилпроизводных дигоксина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Зсес. >мз ныл

« и4й е г мм МЬг, ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (1Ц 51ХОХВ (61) Дополнительное к патенту (22) Заявлено14.01.72 (21) 1737660/23-4 (23) Приоритет - (32) 14.01.71 (31) Р 2101595.2 (33) ФРГ (43) Опубликовано15.04,76, Бюллетень №14 (45) Дата опубликования описания 07,06.77 (51) Я, }(л.о

С 073 19/00

Государствеииый комитет

Соавтв Миииотров СССР па делам изобрвтаиий и открытий (53) УДК547.-689.6. ,07 (088. 8) Иностранцы

Вальтер Лезель, . Герберт. Мерц, Вольфганг Хефке и Дернер Траунеккер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

К. X. Берингер Зон" (ФРГ) (71) Заявитель (54} СПОСОБ Г ОЛУЧЕНИЯ А11ИЛПРОИЗВОДНЫХ

ДИГОКСИНА

0H H В

СН сн

H i/" и с

О)1 Ц

ОСО H

Кв где к означает группу

Предлагаемый сйособ основан на реакции ацилирования гликозидов,,например дигоксина, путем взаимодействия последнего с триалки3товым зфиром ортокарбоновой кислоты, полученный циклический зфир частич- Ь но омыляют.

Применив известную реакцию к дигоксину и зфирам различных ортокарбоновых кислот, получают новые ацилпроизводные дигоксина, которые обладают выской физис 10 логической активностью — ценными терапевтическими свойствами.

В соответствии с изобретением описывается способ получения ацилпроизводных дигоксина общей формулы 1 й

Я означает алкильную группу с Х Ъ атомами. С,„. замешенную галогеном, фенильным радикалом или циклоалкильным радикалом с 5-6 атомами С> àëêèëüíóþ группу с

2-12 атомами C или циклоалкильный радикал с 3-8 атомами С. заключающийся в том, что соединение общей формулы П где Й имеет указанное значение, 511015

3 подвергают взаимодействию с ортоэфиром обшей формулы 1 Х 1

2 (лз)3 где R имееч указанное значение. г

Я - низшая алкильная группа, з и полученный циклический ортозфир общей формулы 1T

I0

15 где Я и и R имеют указанное значение, Ъ подвергают частичному омылению, протекающему стереосепективно. Получение ортоафира общей формулы 1V согласно способу осуществляют в присутствии кислых

20 катализаторов, причем к реакционной смеси в случае необходимости может быть добавлен инертный растворит епь, наприм ер тетрагидрофуран, диоксан, хлороформ или метилекхлорид, 25

В качестве кислых катализаторов применяют неорганические или сильные органические кислоты, например галогенводородные кислоты, серную, п-толуолсульфоновую, кислоты

Льюиса ипи кислые ионообменники, например

Амберлит 1 Я 120 и Дауэкс 50. Реакцию осуществляют между ОоС и температурой кипения реакционной смеси, предпочтительно при комнатной температуре.

Последующий частичный гидролиз промежуточно образующегося циклического ортоафира осуществляют в случае необходимости после повторного поглощения в инертном растворителе,например,в этилацетате, в присутствии вод» ной кислоты. Особенно желательно реакционную смесь после переэтерификации смешивать с водной кислотой и непосредственно. за этим проводить частичный гидролиз. В качестве водной кислоты можно применять любой водный раствор со значением рН 4 или менее. Реакция протекает стереоселективно таким образом, что из теоретически возможных производных однородно получают продукт с атерифицированной ОН-группой

1 в З-положении.

Пример 1. ос, -пропионилдигоксин.

Ы»

2 г дигоксина в 100 мл абсолютного тетрагидрсфурана взаимодействуют с 1 мл триатипового эфира ортопропионовой кислоты и 50 мг и-толуолсульфоновой кислоты 5 в течение 1,5 ч при размешивании и комнатной температуре. Для гидролиза циклического ортоафира затем добавляют 50 мг и-толуолсульфоновой кислоты и 2 мл воды.

По окончании расщепления реакционную 60 смесь нейтрализуют посредством добавки триатиламина в вакууме при температуре ванны 50оС и затем упаривают досуха.

Остаток дигерируют в воде, отсасывают и перекристаллизовывают из метанола-хлороформа-афира (1:1:5). Выход 1,95 r (91% теории); т. пл, 175-179оС.

Пример 2. ас -Бутирилдигоксин.

2 г дигоксина в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана подвергают реакции обMeHHoFD разложения с 1 мл триатилового эфира ортомасляной кислоты и 50 мг и-толуолсульфоновой кислоты в течение

1,5 ч при размешивании и комнатной температуре. Раствор нейтрализуют триатиламином., упаривают ". вакууме при температуре ванны 50" :., досуха, остаток поглощают в хлороформе и кратковременно встряхивают с 20 мл 0,1 н соляной кислоты. После двухкратного промывания органической фазы сушат над безводным сульфатом натрия и упарйвают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из хлороформа-эфира (1:5). Выход 1,90 г (87% теории); т.пл. 186-189 С.

Аналогично примерам 1 и 2 получают приведенные ниже соединения. оа»(Хлорацетип}- дигоксин получают из триатилового эфира ортохлоруксусной кислоты дигсксина; выход 72% от теории; т пп 190- 191оС о< . -(g -Хпорбутирил)-дигоксин получают из тризтипового эфира о-(g -хлор)-мас1 пяной кислоты и догоксина выход 88%; т.пп. 176 179оС. о ; — (Циклопропилкарбоксип)-дигоксин получают из тризтипового эфира о-циклопропанкарбоновой кислоты и дигоисина; выход 88%; т.пп. 157-160оС. о,-(Цикпопентилкарбоксип)-дигоксин по пучают из триметилового эфира о-циклопентакарбоновой кислоты и дигоксина; выход

8296; т.пл. 171-173оС

p(; -(Циклогексилкарбоксил)-дигоксин получают из триэтипового эфира о-цикпогексилкарбоновой кислоты и дигоксина; выход 85%; т.пп. 204-206оС. а -(Цикпооктипкарбоксил)-д . оксин получают из трибутипового эфира о-цикпооктипкарбоновой кислоты и дигоксина; выход

87%; т.пп. 1 57-1 58оС.

oC - (Циклоп ентипацетип)-дигоксин получают из тригексилового эфира о-циклопентилуксусной кислоты и дигоксина; выход

77%; т.пп, 202оС. с — (Цикпогексипацетип)-дигоксин получают из триметилового эфира < -циклогексил511015 уксусной кислоты и дигоксина; выход 83%; т.пл. 183-186оС. оС -(Фенилацетил)-дигоксин получают изгриметилового эфира о-фенилуксусной кислоты и дигоксины; выход 87%; т.пл. 1451 55оС.

Ъ ос -(р -фенилпропиенил)-дигоксин получакт из триэтилового эфира о- (p -фенил)-пропионовои кислоты и дигоксина; выход

93%; т.пл. 197-199оС. юс -(y -Фенилбутирил)-дигоксин получают из триэтилового эфира о-(-фенил)-масляной кислоты и дигоксина; выход 85%> т.пл. 163-1 69 С. -Лауроилдигоксин получают из триметилового эфира о-лауриновой кислоты и дигоксина; выход 73%; т.пл. 190-191 С. сн

Iq н с ,/l о с

Он о, I 1

I

С Н

10

15 формула изобр етения

И

Способ получения ацилпроиэводных дигоксина обшей Формулы 1 СН з

ЯаС (ОК,), где R имеет указанное значение, R — низшая алкильная группа, и полученный циклический ортоэфир об25 щей формулыИ

0CO H !

CH где Й означает группу

R С-Ю

OR3 где 1с Р и я имеют указанное н.::.=ни, подвергают частичному омылен,н . при4р сутствии кислого катализатора с последующим выделением целевого продукта извест ными приемами.

Составитель В. Пастухова

Редактор Е. Хорина Техред И. Асталош Корректор А. Алатырев

Заказ 751/535 Тираж 576 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент",. г. Ужгород, ул. Проектная, 4

R означает алкильную группу с 1-4

7 атомами С, замешенную галогеном, фениль1

6 ным радикалом или циклоалкильной группой с 5-6 атомами С, алкильную группу с 212 атомами С или циклоалкильный радикал с 3-8 атомами С, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что соединение общей формулып где К имеет укаэанное значение, подвергают взаимодействию с ортоэфиром общей формулы II(