Способ получения производных уреидофеноксиалканоламина

Способ получения производных уреидофеноксиалканоламина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИКАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (>>) 511316 (6l) Дополнительное к авт. свил-ву (22) Заявлено 12.11.71 {21) 1908721/23-4 (23) Приоритет — (32) 13.11.70 (З1) WPC 07с/151236 (ЗЗ) ГДР (43) Опубликовано 25.04,76. Бвллатень № 15 (45) Дата опубликования описания 2909.77 (51) >< 1 л С 07 С 127/00

С07 С 93/06

Государственный комитет

Совете Министров СССР оо делам изобретений н открытий (53) УДК 547.435:27.547,,495.6 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рудольф Экардт, Эрнст Гарстенс и Клаус Феммер (13P) Иностранное предприятие

"ФЕБ Арцнаймиггельверк Дрезден" (ГДР) (7)) Заявитель (54) С11ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДИЫХ

УРЕ1ЩОФЕНОКСИАБКАНОЛАЛИ ЫА

Предлагается способ получения не описанных в . литературе производных уреидофеноксиалканоламина общей формулы I б и -КН-c0 NH

D СН CH(oH) CH, NH R где R, — неразветвленный алкил с 1 — 6 углеродными атомами, разветвленный алкил с 3 — 8 углеродными атомами, например изопропил, изобутил, изоамнл или изогексил,алкенил с 3 — 6 углеродными атомами, например аллил, металлил или кротил, или циклоалкил с 3 — 7 углеродными атомами, например циклопропил, циклопенпя, циклогексил или циклогептил;

Я вЂ” атом водорода, не разветвленный низший алкил с 1-6 углеродными атомами, разветвленный низший алкил с 3 — 8 утлеродными атомами, например изопропил, изобутил, изоамил или изогексил, циклоалкип с 3 — 7 углеродными атомами, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогек- д

2 аы и и циклогептил, илн алкеннл с 3-6 углеродHMMH атомамн, BRIlp14MLp аллил> металлил KHH Кротил, причем мочевинный и а. тканопаминный радикалы могут находиться по отноцюнию друг к другу в

Π—: л- нли и-псложеишъ а также их солей с физиологически совмесп4ыми неорганическими или органическими кислотами, из которых следует упомянуть хлористоводородную, броммстоводородную, йодистоводородную, серную, азотную, фосфорную, уксусную, днхлоруксусную, пропионовую, бензиловую, сажщиловую, щавелевую, малоновую,адипииовую, малеиновую, фумаровую, винную, лимятую иля аскорбиновую кислоты, причем общей формуле 1 соответствуют как отдельные чистые стереоизомеры, так и их смеси, Предлагаемые вещества обладают биологической -активностью и могут HBHTH применение в фармакологии и медицине, Известен способ получения производных феноксиалканоламина общей формулы 2

Е 0 С" С" 0") CH, NH 11в где Z-алкоксирадикал, например А -О- (СН,) и-О

511316 или, А к — Π— (СГ1;,) n— - О -(CHJ) m — Π—, причем и н птпринимают значения 2-3;

83 — алкил линейного или разветвленного строения, содержащий 1- 5 углеродных атомов, заключающийся в том, что,например, coeJJHH0HH0 общей формулы где Z - 2. -*О-GH>, в котором Z имеет указанные знзчеиия;

Х вЂ” галонд, подвергают взаимодействию с аминОМ Общей формулы

NHg — йз где Ra имеет Вьшзауказанные значе1птя, иж1 сОединение ОбщеЙ формулы

Z — СН(ОН) СН, — Ий„ где значения Z указаны Bmirei, алкилируют путем Взаимодействия с ацетОИОМ при Одновремен. ном Восстановлен1П1 водородом, или Гидролизуют соединение общей формулы дО пОлучення соетп:иеттня Общей формулы 2.

Однако предлагаемым способом получают но.зые, ранее не описанные соеди10ния, обладаюпп10 более BblloOKOH биологической aKTHBHOCThio.

Способ заключается В том, что производное уреидофенила общей формулы 3 где 8> имеет указа1пп Ге значения;

А, — атом водорода илт заме1ценный при известных обстоятельствах бензиловый радикал„

A — атом водорода, отщепляемая путем гидролиза защитная группа, например алифатичеокая ацильная группа, в частности ацетилъная группа, ароматическая ацильная rpyrma, например 60Н3оильная группа, или алкоксикарбонильная Группа, илн циклоалкнлокснкарбонильная группа, например циклопентилокснкарбонильная и циклогексилоксикарбонильная группы, или аралкилоксикарбонильная группа, например бензилокснкарбонильная группа, или отщепляемая путем гидрогенолиза защитная группа, напр«мер а-арилалкнльная группа, в частности бензильная, или алкоксикарбонильная группа (грет -бутоксикарбоннльная), или цнклоалкокснкарбонильная группа, в частности циклопентилоксикарбонильная, нли а -аралкнлоксикарooHNJII J!aJI T JIIIia, B !IacTHocTH 601!3ЛJJoKO«i apáo. нкльнзя;

8! и В; каждьгй представляет собой атом водорода или отщепляемую путем гидролиза 3а. щитную группу, например ал11фатнческую HJIH ароматическую аци11ьную Группу, или В! н В2 BJ«00T0 образуют отщелляемую путем гндролиза зищнтную группу, например оксалнльную Гру1ту, подвергают

Взаимодействию В условиях Восстановительной реакции с карбо1гильнь1м соеди«анкам общей форь",./= лы 4 где Вз и Я„вместе с соедкняющкм нх атомом углерода представ11Я1от собой рад1нсал, IIepeao I

ыый путем гицрировання в I pgIBI j Rl, H В случае псобходимОстн Отщепля1вт нмеющиесл Защи1111 1е гругтпы.

11одходя11П10 ВОсстанОвительньге услов«л созда " ют. Например, применяя 111уравьнную кислоту B соответствии с методом Пойкарта — Валлаха.

11одходящие Восстановителыгь10 условия, есЗГ«

А, означает атом водорода, co3118JOT также Hpio-10«01ием водорода и ката11113атора Гндрирова1ия, например платины, палладия ипи скелет«ОГО 1п1калевого катализатора, причем процесс можно прово-: дить В инбртнОМ растВОрител6 и разб 11.!1те!Ге нал!1Ь..мер в зтиловом спирте.

EcJIH Яз и R ОЗначают алхнльньп1 раД«кал илн

Вме-.,е с атомом углерода карба..1ильнь:а Гръ»1в1ы означают 1О1клоалкильиый радикйi, то в качества

paCTBOpHTeJIß мОжно пр«менять Также избыток харрбоннльного соединения общей формулы 4.

Подходящие BoccTBHoBHT0JIBHB10 условия, если

А, означает атом водорода, создаются также бл..-,годаря присутствию смешанных гидридов лег1сих металлоВ., наг!ример бор1"«дрнДа .щело лго! .: Металла, в .!-:.ртном растворителе или разбавнтеле, напр«мер ссдержащем воду метиловом спнртс, причем можг;.

-JpHM0íÿ7ü избытОк сарбониль«ОГО соерзп101п!1 общей 1ЬООмулы 4.

Еал! В предстагляат собой алке«г-.ькый рал.«кал, который не должа.: подвергаться совместному

THJIpHpoBpiiHBJp ракоме mywj про«Зводить восстаИОвление с использованием смешанных I«Up«QQB легких металлов. Например борт«др«да 1да11очного металла.

5О Гидроганолиз за1ц«ткых Трус л может оыть л,:доведен путем ката1Л11т1ч! Сксгс Г«;:1О«роьыя в пр1сутствнк каташ1эатороь на основе редк«х,.; Ст..лл-. --, например в присутствкк IaaTHHI I, 1!алла.п я ко скелетного никелевого ката.шзатора, в подходя= щем для соответствующего ката 1«3aropa 1«16ртком разбавителе или раствор«тале, например в спирте, водном растворе спирта, диокса«0 нлн пади«ой уксусной кислоте. Iндрогенолиэ может быть ускорен илн проведен более полно благодаря присутств«ю сокатализатора, например соляной «л«щаве511316 левой кислоты, еспи iIJJJI J идрнрОВания приме.lRKT катаэгизаторы на основе благородных металлов.

Гидрслиз защит1!их Групп . Ожет быть осуществлен обьгчным способом в кислой или щелочной среде.

Взаимодействие исходных продуктов можно проводить В стсутсTJBе или В присутствии инертных растворителей илй разбавителей при комнатной температуре или при нагревании. При необходимости процесс можно осуществлять в автсклаве, В зависимости or заместителей, имеющихся в структуре участвующих в реакции компонентов, оптимальные условия (температура и раствсритель) могут в значительной степени варьироваться.

Образовавпиеся свободные соедиие гия общей формулы 1 можно переВести в их сОли при помощи

УКазаННЫХ КИСЛОТ.

Полученные соли соединения общей формулы 1 переводят в свободные соедп1ения при помощи неорганических основантй.

Если получают рацеьягческие соединения, их известным способом можно разделить на оптически активные иэсмеры.. :чалсгичнс этому оптически активные соединения общей формулы 1 могут быть получены посредством введения в реакцию оптически активных исходных соединентй. 25

Пример1. 1 г гидрохлорида 1- (4 -(3

-циклсгексилуреидс; фенокси) -2- окси-3- амик= пропана, а также 20 ы1 ацетона и 1,42 мл метанола ного раствора метилата натрия (1 н). обьед ияют и кипятят в течение .I час с ооратнь.м холсдиль1ги- З0

КОМ. 11ССЛЕ ЭТОГО II -Ь1 СХЛЗЖДЕНИИ ЛЬДОМ добР 1 IIЛЮТ

2 r боргидрида натр я, производят черемецлваиие в течение 10 мин и после вьдерживычя в течение нОчи избыточное _#_0JBpгествс бсргидоида BRYpJIJI разлагают 10 МЛ разбавленной солянсч кислоты.

Затем метилсвйй спирт. Отгоняют, остаток растворяют, в 50 мл воды, pacrsop фильтруют, и, добавляя .дкнй натр До рН12; производят осаждение

1- (4- {3-циклсгексил-уреидс) унскси) -2-оксн-3= изслрспиламинслрспана, котсрыи посл irepeI

157-160 С.

Испсльзсванньгй в качестве исходного соединения гидрсхлсрид 1- (4 - (3-циклогексилуреидо) фенокси) -2- окси -3- аминспропана получают сне- 45 дуюцц1 и образом. 29 г Й-циклогексил - N- (4(2,3 — элсксипрспокси) фенил) -мсчевиныи 800 мл раствора аммиака в метиловом спирте (18,5 аммиака на 100 мл раствора) нагревают в течение 32 час дс 50 С. Затем orroHJIJHT метилсвый cmepr ц II30bI- 50 точное количество аммиака, а остающийся остаток кипятят с 400 мл метилсвсгс стирта. Раствор фильтруют и затеи сме1цивают с концентрирсваннь1м раствором соляной кислоты дс рН, причем образуется гидрсхлсрид 1- (4 - (3-циклсгексилуре- 55 идс) фенскси) -2- скси -3- амииопрспана, .который после лерекристаллизации из дииетнлфсрмаьмда имеет т.пл. 220-222 С.

П р н и е р 2. Аналогично примеру 1 получают следующие соединения: 60

6, 1- (4-уреидофенскси) -2- окси -3- изопрониламинопрспан, т.пл. 141,5-142,5 С, 1- (4 -(3-метилурендо) фенокси) -2- окси -3° иэспрспиламинспропан, т.пл. 154 †1 С;

1- (4 -(3-циклсгексилуреидо) фенокси) -2о

-окси -3- иэспрслиламинопропан, т.пл 157-160 С;

1- (4 - (3-я-гексилуреидо) фенокси) -2- окси-3- изо, т.пл. 146-149 С;

1- (4 -(3-изопропилуреидо) фенокси) -2- оксио,.

-3- изопрспиламинспрспан, т.пл. 154 — 156 . ;

1- (4-(3-аллилуреидо) фенокси) -2- оксн -3 изопропиламинопропан, т,пл. 145 — 147 С;

1- (4-(3-втор -бутилуреидо) фенокси) -2- окси

-3- изопропиламинопропан, т.пл. 141,5 — 143 С;

1- (4-(3-изоамилуреидо) фенокси) -2 окси -3-изспропиламинопропан, т,пл, 124 — 127 С;

1- (4 -(3-кротилуреидо) фенокси) -2- окси -3-изопропиламинопропан, т.пл. 140,5 — 143.5 С;

1- (4 - (3-циклопентилуреидо) фенокси) 2.окси - 3 - изопрспиламинонропан,т.пл. 157,5-160 С;

1- (4 -(3-циклогептилуреидо) фенокси) 2о окси -3- изспропиламинопропан тлл. 145-148 С;

1- (4 - (3-циклопропилуреидо) фенокси) -2. окси -3- изопропиламинопропан, тлл. 141- — 143,S C; i- -(4 - (3-гекмн-(2) -ил- уреидо) фенокси) -2ьокси -3- изопропнламинопропан, т, пл.

157,5 — 159,5 С;

1- (4 -, 3-Виклогексилуреидо) феиокси) -2.Окси -3-и -..::":силаминоцрспан, т.пп. 160 — 163 С;

1- (4 - (; цнклогексилуреидо) фенокси) -2-окси -3- меткламинопропаи, т.пл. 170 — 172 С;

1- (4 - (3-циклогексилуреидо) фенокси) -2 о окси -3-и -бутиламинспрспан, т.пл. 160 — 163 С;

1- (4 (3-III".клогексилуреидо) фенил) -2- окси» о

° 3- циклогексиламинопропан, т.пл. 156-158 С;

1- (4 - (3-щ клогексилуреидо) фенокси) -2окси -3- втор. -бутиламинспрспан, т.пл. 127—

130 С;

1- (4 -(3-циклогексилуреидо) фенокси) -2о окси -3- иэоамиламинопропан, т.пл. 157 — 159 С;

1- (4 - ° (3-циклсгексилуреидо) фенокси) -2-окси -3- крстиламинопрспан, т.пл. 155 — 157 C;

1- (4 - (3- циклсгексилуреидо) фенокси) -2б окси - 3 - циклопентиламинопропан, т.пл.

142,5 — 145,5 С;

1- (4 - (3-циклсгексилурендо) фенокси) -2окси - 3- ци клопентиламинопропан, т.пл.

131 — 133,S C;

1- (4 - (3-циклогексилуреидо) фенокси) -2-сксн -3- тексен - (2) -ил- аминсп ропан, т.пл

156 †1 С;

1- (4 - (3-циклсгексилурендс) фенокси) -2скси . 3- циклспрспиламинспропан, т.пл, 154--1 S6,5 С;

1- (4 -(3-этилуреидс) фенскси) -2- окси -3-аллиламинспрспан, т.пл. 120 — 23 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных уреидофенсксиалкансламина общей формулы

511316 о

М -с-н

3 4

П. Сиди кни

Техред 3. Фанта

1 лектор О. КУзнецова

Корректор A. Власенко

1381/1332 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Минисзров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва Ж-35, Рвушскви наб.д.4/5

Филиал ППП Патент", r. Ужгород, ул. Проектнвв, 4

Я НН-Са 14VO-СН -СН(ОН)-С Н - NH-Я где и — неразветвленный алкил с 1 — 6 углеродными атомами, разветвленный алкин с 3-8 углерод ными втомвма, алкенил с 3-6 углеродными атома ми или цнклоалкил с 3-7 углеродными атомамн; йз — атом водорода, нераэветвленный ннэпвй анкил с 1-6 углеродныье атомами, разветвленный низший алкил с 3-8 углародными атомами1 цнклоалкнл с 3-7 углародными атомами нли алкенил с 3-6 углеродными атомами, причем мочавинный радикал н алканоламинный радикалы могут находиться по отношению друг к другу s о-, м- илн п-положении, а также их солей, р т л и ч а ю щ и йся тем, что производное уреидофеннла общей

Ъ и -N-СО-Я" а

О-СН -СН-СН - NH

Ъ, Зь В 1 Х

О-A A где йз имеет указанные значения;

A> — атом водорода или замещенный бензнлои ый радыал;

Аз — атом водорода или отщепляемая путем

""дролиза " и гндрогенолнза защитная группа

В, и Вз каждый представляет собой атом водорода или опцепляемую путем гидролнза защитную группу, нлн Â н Вз вместе образуют отщепляемую путем пщролнза защитную группу, подвергают взаимодействию в условиях восстано внтельной реакции с карбонильным соединением общей формулы гда 83 и f4 вместе с соединяющим их атомом углерода представляют собой радикал, переводи мый путем гндрирования в группу Rl, и, в случае необходимости, отщепляют имеющиеся защитныа группы,с последующим выделением целевого прощ ктв в вида свободного соединения шж соли, в виде рацемата илн оптически активного антипода.

2. Способ но п. 1, о т л и ч а ю щ и и сятем,,что гидрогенолиз защитных грутш осуществляют путем каталитического шдрирования, например в присутствии таких катализаторов как платина, палладий или скелетный никелевый катализатор