Способ получения производных карбазола

Способ получения производных карбазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

% 1, - л.Кли1

О П И С А Н И-%- "

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советскик

Социалистических республик

-ген» пЮГ.

t (11> 5ИФ5

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительное к патенту (22> Заявлено 18.07.74 (21) 2048652/23 — 4

2 (51) М. Кл C07 0209/82 (32) 18.07,73

27.06.74 (43) ФРГ (23) Приоритет

P 2337154.2

> P 243,1292.3

Гасударственный иемитет

Совета Министров СССР по делам мэооретений и открытий (43) Опубликовано 25.04.76. Бюллетень № 15 (45) Дата опубликования описания 23.12.77 (53) УДК 547.759.32.07 (088.8) Иностранцы

Хельмут Бире, Хапис Аренс, Клеменс Руфер, Эберхард Шредер и Хеннинг Кох (ФРГ) . (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Шеринг АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗЯОДНЦХ

КАРБАЗОЛА!

5 я, да

4

ИЛЬ

"6 4

Изобретение относится к способу получения новых производных карбазола, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений.

Известен способ получения ароматических со. единений дегндрнрованием циклопарафинов.

Использование известной реакции дегидрирования к производным тетрагидрокарбазола позволило получить новые производные карбазола.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения производных карбазола общей, формулы ь Я где R> представляет соооа оксиметильную, ал- каноилоксиметнльную, тетразолиловую, циано-, оксниминокарбонильиую, аминокарбонильную, карбоксильную группы, . их соли с физиологичес си переносимыми основаниями, их сложные эфиры физиологически безвредных спиртов или амиды чризнологнческн безвредных аминов;

Яе — R4 — атомы водорода, атомы галогена, низшие алкильные группы, трнфторметильные группы или низшие алкоксигруппы, причем R может находиться в третьем или четвертом положении;

Яи и Яи имеют те же значения,что и Ят — R4 или вместе представляют собой радикал пяти- или шестичленного изоциклнческого кольца;

Я вЂ” углеводородный радикал с 3 — 8 углеродными атомами, если, по крайней мере, один иэ радикалов Яе — R4 означает один из заместителей, l0 отличных от атомов водорода, представляет собой так же атом водорода, метильную или этильную группу, заключающийся в том, что производное тетраги рокарбазола общей формулы в

511855 где R —. R7 имеют указанные значения, подвергают дегидрированию известным способом с последующим алкилированием, находящейся в 9-ом положении вторичной аминогруппы,этерифнцированием свободных гидроксильных групп до образования сложного или простого эфира, омылением сложноэфирных групп н переводом свободных карбоксильных групп или реакционноспособных производных этих групп в соли, сложные эфиры, аъмды, циано-, оксииминокарбонильные, I оксиметильные или тетразолильные группы с последуницим выделением целевого продукта известными приемами.

Дегидрирование производных тетрагидрокарбазола формулы 71 и 17 1 осуществляется известнымн методами. Так, можно орществить дегидрирование соединений формулы 1„ или IQ с применением цкатализаторов из Ьлагородпого металла платиновой группы, в качестве которых могут быть использованы окисноплатиновые катализаторы или палладиевые катализаторы на активированном угле.

Реакция осуществляется в высококипящем ароматическом растворителе, например в толуоле, ксилоле, кумоле, анизоле, хлорбензоле, дихлорбенэол- или хлортолуоле. Температура реакции онределяется выбором растворителя и составляет примерно 100 — 200 С, предпочтительно 130 — 180 С, Если производные тетрагидрокарбазола формулы 1I или

1 11 содержат атомы галогена, то последние могут быть отщеплены, если для реакции применяют растворители, не содержащие галогена. Если реакцию проводят в галогенсодержащем растворителе (растворитель содержит такой же атом галогена, как и подвергаемое дегидрированию соединение), то можно избежать отщепления атомов галогена.

Другими окислителями для осуществления процесса дегидрирования являются хиноны,например и- бензохинон, хлораннлин, тетрахлор- о -бензохинон, дихлорднцианбензохинон и т.д. или неорганические окислители, например двуокись свинца или марганца, сера и т.д. В качестве растворителей используют высококипящие растворители, например ксилол, кумол, хлорбензол, дихлорбензол и тд. Температура реакции 100 — 200 C, предпочтительно 130-16 C.

Последующее алкилирование находящихся на

9-ом положении вторичных аминогрупп осуществляется методами, применяемыми для N - алкилирования производных индола.

Так, атом азота карбазолового кольца может быть подвергнут металлированию путем взаимодействия с гидридами или амидами металлов (например, гидридом или амидам натрия) и полученное таким образом реакционноспособное соединение подвергают воздействию галогенидов (хлоридов, бромидов или иодидов) желательно в конечном счете углеводородного радикала. Для этой реакции, которая осуществляе тся при 0-120 С, применяются предпочтит.льно полярные апротические растворители, например димстилформамид, Nметилпирролидон или триамид гексаметилфосфорной кислоты. Последующая этерификация осуществляется также по известной технологии. В качестве возможного метода этерификации следует назвать, в частности, этерификацню оксисоединений ангидридами или хлорангидридами кислот в присутствии ароматических и - гетероциклов,например пиридина, коллидина или лутидина или в присутствии водных паствопов основных соединений щелочных металлов, например бикарбоната натрия, бикарбоната калия, карбоната натрия, гидроокиси натрия или гидроокиси калия.

Последующее омыление сложных эфиров осуществляется по известной технологии, в частности омыление сложных, эфиров в воде или водных растворах спиртов в присутствии кислых катализахоров, например в присутствии соляной, серной, и -толуолсульфокислоты или щелочных катализаторов, например, в присутствии гидрокарбоната или карбонатз калия, гидроокиси натрия или калия.

Последующая этерификация свободных кислот также осуществляется по известной технологии.

Так, кислоты подвергают взаимодействию с диазометаном или диазоэтаном и получают соответствующие метиловые или этиловые эфиры, Применяется способ взаимодействия кислот со спиртами в присутствии карбонилдиимидазола или дициклогексилкарбодиимида.

Кроме того, взаимодействие кислот можно осуществлять в присутствии окиси меди (I) или окиси серебра с алкилгалогенидаьы.

Описываемый способ заключается в том, что свободные кислоты при помощи соответствующих диметилформамидалкилацеталей переводят в соответствующие алкиловые эфиры кислоты. Кроме того, кислоты можно подвергнуть взаимодействию в присутствии сильнокислых катализаторов, например хлористого водорода, серной кислоты, перхлоркислоты, трифторметилсульфокислоты или толуолсульфокислоты, со спиртами или сложными эфирами (низший) алканкарбоновой кислоты.

Можно также карбоновые кислоты перевести в хлорангидриды кислот или смешанные ангидриды кислот н подвергнуть взаимодеиствию со спиртами

-димет ила минопиридина

Соли карбоновых кислот образуются при омылении сложных эфиров с использованием щелочных катализаторов или при нейтрализации кйслот карбонатами или гидроокисями щелочных металлов, например. карбонатом натрия, гидроокисью натрия, карбонатом калия, гидрокарбонатом или гидроокисью калия.

Кроме того, можно осуществлять взаимодействие сложных эфиров формулы I с желательным в конечном итоге спиртом в присутствии кислых или щелочных катализаторов. При этом в качестве кислых или щелочных катализаторов применяют хлористый водород, серную, фосфорную, и -толуол50

4 в присутствии щелочных катализаторов, например в присутствии пиридина,коллидина, лутидина или 4511855

50

55 сульфо- и трифторуксусную кислоты, алкоголяты щелочных и щелочноземельных металлов или алюминия.

Последующее образование амида или гидроксамовой кислоты из свободных карбоновых кислот или их реакционноспособных производных также осуществляется согласно известным способам. Так, карбоновые кислоты при известных условиях подвергают взаимодействию с аминами или гидроксиламином в присутствии дицикяогексилкарбодиимида и получают соответствующие соединения аминокарбоиила.

Кроме того, можно соответствующие карбоновым кислотам хлорангидриды кислот, смешанные ангидриды или сложные эфиры перевести при известных условиях обработкой аммиаком, аминами или гидроксиламином в соответствующие амины или гидроксамовые кислоты.

Последующее превращение реакционноспособных производных карбоиовой кислоты в нитрилы также осуществляется согласно известным способам таким образом, что соответствующие аминокарбонильные соединения при известных условиях подвергают воздействию дегидратирующих средств, например дициклогексилкарбодиимида, карбонилдиимидазола, полифосфорных кислот, тионилхлорида или хлорокиси фосфора.

Для получения соответствующих оксиметильных соединений из реакционноспособиых нроизводных карбоновых кислот используют известные способы, например сложные эфиры карбоновых кислот восстанавливают в апротонных не содержащих галогена растворителях, например в простых эфирах (в частности, в дизтиловом, днизопропиловом тетрагидрофуране или гликольдиметиловом эфире), комплексными гидридами металлов, например алюмогидридом лития, диизобутилалюмогидридом или диэтилалюмогидридом, в соответствующие оксиметильные соединения.

Дпя получения тетразолиловых соединений используют известную технологию. Так, нитрилы можно подвергнуть взаимодействию в полярных органических растворителях, например диметилформамиде, Й - метилацетате, Й - метилпирролидоие или триамиде гексаметилфосфорной кислоты, нри известных условиях реакции с азидами щелочных металлов, например с азидом натрия, с получением соответствующих тетразолиловых соединений.

В качестве заместителей Rt наряду с оксимепцтьными, тетраэолиловыми, циано-, оксиимннокарбонильными и аминокарбонильными группами используют карбоксильные группы, их соли с физиологически переносимыми основаниями, сложные эфиры с физиологически безвредными спиртами и их амиды с физиологически безвредными аминами. В качестве физиологически переносимых солей карбоксильной грутшы Rt следует назвать соли щелочных или»целочноземельных металлов, например натриевую или кальциевую соль.

Физиологически безвредные спирты, которыми могут быть этерифицированы карбоксильные rpynпы, представляют собой неразветвленные или разветвленные или циклические насышенные или ненасыщенные углеводородные радикалы, которые могут содержать в цепи атом кислорода или азота, или могут быть замещены окси-, амино- или карбоксиль1 ными группами, например, представляют собой алканолы, алкенолы, алкинолы, циклоалканолы, циклоакенолы, циклоалкил-алканолы, фенилалканолы, фенилалкенолы, алкандиолы, оксикарбоновые кислоты, аминоалканолы или алкиламнноалканолы и диалкиламиноалканолы с числом углеродных атомов в алк»»льном радикале от 1 до 4

Спирты, которые могут быть использованы для этерифицирования находящихся в 1-ом положении карбоксильных гругн», представля»от, в частности, спирты, содержащие метилып гй, карбоксиметильнь»й, эпшьный, 2-оксиэтильный, 2-метоксиэтильнь»й, 2-аминоэтильный, 2-диметиламинозтильный, 2-карбоксиэтильный, пропильный, алгп»льшлй, циклопропил- метильный, изопропильный, 3-оксипропильный, пропиниловый, З-аминопропильный, бутильный, втор-игре -бутильиый, (2)-бутильный, цифлобутильный, п,HTHJlbHbl»», изопентильный, гретпентильный, 2 - метилбут»»льнь»й, циклопентильный, гексильный, циклогексильный, циклогекс - 2-енильный, циклопентилметильный, гептильный, бензиловьй, 2-фенилэтильный, октильный, борнильнь»й, изоборнильный, ментиловый, нониловый, дециловь»й, 3- фенилпропильный, 3-фенил-прон-2=енильнь»й, ундециловый или додециловый радикал, В качестве физиологически безвредных аминов, которыми может быть амидирована находящаяся в

1-ом положении карбоксильная группа, используют алкиламины, диалкиламины, алканоламины, диалканоламины с числом углеродных атомов в алкильном или алканольном радикале от 1 до 6 или пятиили шастичленные азотзамещенные гетероциклы. В качестве подходящих аминов следует назвать метиламин, этиламин, изоп роли ламин, эта ноламин, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, пирролидии, пиперидин, морфолин или й-метилпиперазин.

Кроме того, заместителем R> может быть также алканоилоксиметильная группа, алканоильный радикал которой содержит 1- 8 углеродных атомов. В качестве подходящего алканоильного радикала следует назвать формильиый, ацетильный, лропионильный, бутирильный» и гексаноильный радикалы.

В качестве низших алкильных групп Яг — R могут применяться алкильные группы с числом, углеродных атомов от 1 до 4, например метильная, этильная, пропильная, и зол ропильная, бутильная или трет -бутильная группа.

Под атомом галогена Нг — Я следует под. разумевать атом фтора, хлора или брома.

Под образованным заместителями R, и Rq радикалов пяти- или шестичленного изоцикличес511855

40

55 бО кого кольца следует подразумевать радикал циклопентена, циклогексена или бензола.

Подходящие углеводородные радикалы с 1-8 углеродными атомами представляют собой неразветвленные или разветвленные алкильные радикалы, которые могут быть замещены трех- шестичленными циклоалкильными или фенильньпии группами. В качестве углеводородных радикалов

R> следует назвать этильный, пропильный, изопропильньй, бутильный, гексильный„3-циклопропильный, циклопентилметильный или бензиловый радикал.

Целевой продукт выделяют известными нриеПример 1. A. 10 г этилового эфира - 3 - бром- 2 - оксо - циклогексанкарбоновой кислоты смешивают с 10 г 3 - метоксиаиилина и под небольшим вакуумом (около 100 торр) и при перемешивании нагревают в течение 7 час до 140 С.

После охлаждения смесь разбавляют четыреххлористым углеродом, фильтруют, органическую фазу промывают, концентрируют ее в вакууме и остаток очищают хроматографированием на силикагеле смесью циклогексан/бензол в качестве растворителя и получают этиловый эфир 6 - метокси-1,2,3,4 - тетрагидрокарбазол - 1 - карбоновой кислоты.

Б. 2,05 r этилового эфир. 6 - метокси - 1,2,3,4-тетрагидрокарбазол - 1 - карбоновой кислоты растворяют в 20 мл ксилола, смешивают с 2г палладиевого катализатора на активированном угле (10 o-кое содержание палладия) и нагревают в течение 4час с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси катализатор отфильтровывают, раствор упаривают в вакууме, остаток перекрисиллизовывают из бензола и получают 1,5 г этилового эфира 6 - метокси - карбазол - 1"карбоновой кислоты с т.пл. 107 С.

Пример 2.А. При условиях примера 1А 10г этилового эфира 3 - бром - 2 - оксо - циклогексан-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с

2- метоксианилином до получения этилового эфира

8 - метокси - 1,2,3,4 - тетрагидрокарбазол - 1-карбоновой кислоты.

Б. Этиловый эфир 8 - метокси - 1,2,3,4-тетрагидрокарбазол - 1 - карбоновой кислоты растворяют в хлорбензоле, дегидрируют после добавления палладиевого катализатора на активированном угле (10%-ное содержание палладия) по примеру

1 Б и после перекристаллизации из этилового спирта получают с 73 o ным выходом этиловый эфир 3-метокси - карбазол - 1 карбоновой кислоты с т.пл.

76 С.

Пример 3. А. При условиях примера 1 А 10r этилового эфира 3 - бром - 2 - оксо - циклогексан-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с

2 - метиланилином до получения этилового эфира 8- метил - 1,2,3,4 - тетрагчдракарбазол - 1 карбоновой кислоты.

8

Б. Этиловый эфир 8- метил - 1,2,3,4- тетрагидрокарбазол - 1 - карбоиовой кислоты растворяют в кумоле, дегидрируют после добавления палладиевого катализатора (10 o.íîå содержание палладия) на QKTHBMpoBGHHoM угле по примеру 1 Б и после перекристаллизации из метилового спирта получают с 75 o-ным выходом этиловый эфир 8 - метил-карбазол - 1-карбоновой кислоты с т,пл. 68 С.

П р и мер 4. А. Приусловиях примера 1 А10г этилового эфира 3 - бром - 2- оксо - циклогексан-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с

3 - фтор - анилином до получения этилового эфира

7 - фтор - 1,2,3,4 - тетрагидрокарбазол - 1 карбоновой кислоты.

Б. Полученное производное тетрагидрокарбазола растворяют в хлорбензоле, смешивают с палладиевым катализатором на активированном угле (10%-ное содержание палладия) по примеру 1fi дегидрируют и после перекристаллизации из изопропилового спирта получают с 77%-ным выходом этиловый эфир 7 - фтор - карбазол - 1 - карбоновой кислоты с т.пл. 132 С.

Пример 5. А. При условиях примера 1А 10 r этилового эфира 3 - бром - 2- окса - циклогексан-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с

4 - фтор - анилином до получения этилового эфира

6 - фтор - 1,2,3,4 - тетрагидрокарбазол - 1

-карбоновой кислоты.

Б. Полученное производное тетрагидрокарбазо. ла растворяют в o - дихлорбензоле, смешивают с палладиевым катализатором на активированном угле (10 o-ное содержание палладня), дегидрируют по примеру 1Б и после перекристаллизации из изопропилового спирта получают с 60 о-ным выходом этиловый эфир 6 - фторкарбазол - 1 - карбоновой кислоты с т.пл. 130 С, Пример 6. А. При условияхпримера 1 А 10г этилового эфира 3 - бром - 2- оксо - циклогексан-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с

3 - трифторметил - анилином до получения этиловоr0 эфира 7 - трифторметил - 1,2,3,4 - тетрагидрокарбазол - 1 карбоновой кислоты.

Б. Полученное производное тетрагидрокарбазола растворяют в о - хлорбензоле, смешивают с палладиевым катализатором на активированном угла (10 ное содержание палладия) по примеру 1Б, дегидрируют и после перекристаллиэации из изопропилового спирта получают с 55 ным выходом этиловый эфир 7 - трифторметилкарбазол - 1карбоновой кислоты с т.пл. 80 С.

При мер7.

А. При условиях примера 1А, но с добавлением

05 г хлористого цинка через 2 час, 10г этилового эфира 3 - бром - 2 - оксо - циклогексан- карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 5 - хпор2 - метил - анилином до получения этилового эфира 5 - хлор - 8- метил- 1,2,3,4- тетрагидрокарбазол - 1 - карбоновой кислоты.

Б. Полученное производное тетрагидрокарбазола растворяют в хлорбензоле, смешивают с палла10 дегидрируют и после перекристаллизации из изопропилового спирта получают с 70 ным выходом этиловьй эфир 7 - хлор - 3,8 - диметил - карбазол-1 - карбоновой кислоты с т.пл, 137 С.

Пример 12. А. При условиях примера 7А 10 г этилового эфира 3 - бром - 2- оксо - циклогексан-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с

2,3 - дихлоранилином до получения этилового эфира 7,8 - дихлор - 1,2, 3,4 - тетрагидрокарбазол - 1111 "-карбоновой кислоты.

Б. Полученное производное тетрагидрокарбазола растворяют в o - дихлорбензоле, смешивают с палладиевым катализатором на активированном угле (10 o ное содержание палладия) по примеру 1Б, дегидрируют и после перекристаллизации из изопропилового спирта получают с 60& ным. выходом этиловый эфир 7,8 - дихлор - карбазол - 1 карбоновой кислоты с т.пл. 107 С.

Пример 13. А. При условиях примера 1А 10 г

2ф изоамилового эфира 3 - бром - 2- оксо - циклогексан - карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 2,3 - дихлор - анилином до получения изоамилового эфира 7,8 - дихлор - 1,2,3,4- тетра- ° гидрокарбазол - 1 - карбоновой кислоты.

23 Б. Полученное производное тетрагидрокарбазола растворяют в о дихлорбензоле, смешивают с палладиевым катализатором на активированном угле (10 ное содержание палладия) по примеру IS, дегидрируют и после перекристал1Е лиэации из метилового спирта получают с 45 ным выходом изоамиловый эфир 7,8 - дихлор - карбазол - 1 - карбоновой кислоты с т.пл. 65 С.

Пример 14. А. При условиях примера 7А 10 r этилового эфира 3 - бром - 2- оксо - циклогвксан3S карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с

2,3 - диметил - анилином до получения этилового эфира 7,8 - диметил - 1,2,3,4, - тетрагидро-карбазол - 1 - карбоновой кислоты.

Б. Полученное производное тетрагидрокарбазоI

40 ла растворяют 1в ксилоне, смешивают с палладиевым катализатором на актив нрованном угле (10 o-ное содержание паллад я) по примеру IБ, дегидрируют и после перекристаллизации из изопропилового спирта получают с 66%-ным выходом этиловый эфир 7,8 - диметил - карбазол - 1-карбоновой кислоты с т.пл. 93 С.

Пример 15. При условиях примера 9, этиловьй эфир 7,8-диметвл - 1,2,3,4 - тетрагидрокарбазол - 1 - карбоновой кислоты дегидрируют хлоранилином и после перекристаллизации из изо° пропилового спирта получают с 50 o-mm выходом этиловый эфир 7,8- диметилкарбазол- 1- карбоновой кислоты с т.пл. 92 С.

Пример 16. 3,1 г этилового эфира 5 - хлор - 855 метокси - 1,2,3,4 - тетрагидрокарбазол - 1

-карбоновой кислоты нагревают вместе с 20мл ксилола и 3 r палладиевого катализатора на активированном угле (10%-ное содержание палладия) в течение бчас с обратным холодильником. Смесь

60 охлаждают, катализатор отфильтровывают, раствор

511855 диевым катализатором на активированном угле (10%-ное содержание палладия) по примеру IБ, дегидрируют и после перекристаллизации из смеси изопропиловый спирт/метиловый спирт получают с

83%-ным выходом этиловый эфир 5 - хлор - 8-метил - карбазол - 1 - карбоновой кислоты с т.пл.

102 С

Пример 8. А. Приусловияхпримера7А 10г этилового эфира 3 - бром - 2 - оксо - циклогексанкарбоновой кислоты подвергают взаимодействию с

3 - хлор - 2 - метил - анилином до получения этилового эфира 7 - хлор - 8 - метил - 1,2,3,4-тетрагищюкарбазол - 1 - карбоновой кислоты, Б. Полученное производное тетрагидрокарбазола растворяют в хлорбензоле, смешивают с палладиевым катализатором на активированном угле (10%-ное содержание палладия) по примеру IБ, дегидрируют и после перекристаллизации из смеси изопропиловый спирт/ метиловый спирт получают с

70 о.ным выходом этиловьй эфир 7 - хлор - 8-метил - карбазол - 1 - карбоновой кислоты с т.пл.

98 С.

Пример9. 600 мгэтиловогоэфира7- хлор-8 - метил - 1,2,3,4 - тетрагидрокарбазол - 1-карбоновой кислоты смешивают с 1 г хлорвнила и

15мл ксилола и нагревают в течение 25час с обратным холодильником. После этого растворитель отгоняют, остаток смешивают с дитионитом натрия и разбавленным раствором едкого натра и многократно экстрагируют бенэолом, Органическую фазу промывают, концентрируют, остаток перекристаллизовывают из смеси изопропиловый спирт/метиловый спирт и получают 350 мг (61%) этилового эфира 7 - хлор - 8- метил - карбазол - 1карбоновой кислоты с т.пл. 97 С.

Пример 10. А. При условиях примера 7А 10 r этилового эфира 3 - бром - 2- оксо-циклогексан-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с

5 - хлор - 2 - метоксианилином до получения этилового эфира 5 - хлор - 8 - метокси - 1,2,3,4 тетрагидрокарбазол - 1 карбоновой кислоты.

Б. Полученное производное тетрагидрокарбазола растворяют в хлорбензоле, смешивают с палладиевым катализатором на активированном угле (10 ное содержание палладия) при примеру IБ, дегидрируют и после перекристаллизации из изо. пропилового спирта получают с 52%-ным выходом этиловьй эфир 5 - хлор - 8- метокси- карбазол- 1

- карбоновой кислоты с т.пл, 113 С.

Пример 11. А. При условиях примера 7А 10 г этилового эфира 3 - бром - 2 - оксо - 5 - метил-циклогексан - карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 3 - хлор - 2 - метил - анилином до получения этилового эфира 7 - хлор - 3,8- диметил1,2,3,4 - тетрагидрокарбаэол - 1 - карбоновой кислоты.

Б. Полученное производное тетрагидрокарбазола растворяют в хлорбензоле, смешивают с палладиевым катализатором на, активированном угле (l0 o-ное содержание палладия) по примеру 1Б, 511855 упаривают в вакууме, остаток перекристаллизовывают иэ этилового спирта и получают 2,0 г (66%) этилового эфира 8 - метокси - карбазол - 1

-карбоновой кислоты с т.пл. 75 С.

Пример 17. При условиях примера 16 пегидрируютэтиловыйэфир7 - хлор - 8- метил-1,2,3,4 - тетрагидрокарбазол - 1 - карбоновой кислоты и после перекристаллиэации из метилового спирта получают с 60 ным выходом этиловый эфир 8 - метил- карбазоп- 1- карбоновой кислоты с т.пл. 68 С.

Пример 18. 1,2г этилового эфира 6-метокси - карбазол - 1 - карбоновой кислоты смешивают с 2мл этилового спирта и раствором

2,5 r гидроокиси калия в 10 мл воды и нагревают в течение 4 час при перемешивании с обратным холодильником. После этого реакционную смесь выливают в воду, фильтруют, фильтрат подкисляют по каплям соляной кислотой, осахщенный сырой npoi акт перекристаллизовывают из смеси ацетон/этилацетат и: получают 0,8 r (80% от теоретического) 6-метоксикарбаэол - i - карбоновой кислоты с т.пл.

262 С.

Пример 19. При условиях примера 18 омыляют этиловый эфир 8 - метокси - карбазол - I

- карбоновой кислоты и после перекристаллизации из метилового спирта получают с 65%-ным выходом 8 - метокси - карбазол - 1 карбоновую кислоту с т.пл. 252 С.

П р и и е р 20. При условиях примера 18 омыляют этиловый эфир 8 - метил - карбазол - 1-карбоновой кислоты и после перекристаллизации из уксусной кислоты получают с 70%-ным выходом

8 - метил - карбазол - 1 - карбоновую кислоту с т пл. 286 С.

П р и и е р 21. При условиях примера 18 омыляют этиловый эфир 7 - фтор - карбазол - 1»карбоновой кислоты и после перекристаллизации из смеси диоксан/вода получают с 70%-ным выходом 7 - фтор - карбазол - 1- карбоновую кислоту с т. л. 260 С.

Пример 22. 2,2 г этилового эфира 7 - хлор - 8метил - карбазол - 1 - карбоновой кислоты

>смешивают с раствором 4,2r гидроокисн калия, 50 мп воды и 5 мп диметилсульфоксида и нагревают в течение бчас с обратным холодильником.

После этого смесь разбавляют 50 мл горячей воды, фильтруют, подкисляют. фильтрах но каплям соланой кислотой, перркристаллизовывают осажденный продукт из смеси диоксан/вода и получают 1,5 r (77% от теоретического) 7 - хлор - 8 - метил-карбазол - 1 - карбоновой кислоты с т.пл. 249 С.

Пример 23. При условиях примера 22 омыляют этиловый эфир 5 - хлор - 8 - метил-карбазол - 1 - карбоновой кислоты и после перекристаллизации из смеси диоксан/вода получают с

55 o-ным выходом 5 - хлор - 8 - мстил - карбазол"I - карбоновую кислоту с т.пл. 303 С.

Пример 24. При условиях примера 22 омыляют этиловый эфир 7 - хлор - 3,8 - димстил1 1

-карбазол - 1 - карбоновой кислоты и после перекристаллизации из смеси диоксан/вода получают с

85%-ным выходом 7 - хлор - 3,8 - диметил

-карбазол - 1 - карбоповую кислоту с т.пл. 294 С

Н р и м е р 25. При условиях примера 22 омыляют этиловый эфир 5 - хлор - 8 - метокси-карбаэол - 1 - карбоновой кислоты и после перекристаллизации из диоксана получают с 70% ным выходом 5 - хлор - 8 - метокси - карбаэол - 1Ig -карбоновую кислоту с т.пл. 328 С.

Пример 26. При условиях примера 22 амыляют этиловый эфир 7,8 - дихлор - карбазол - 1"

- карбоновой кислоты и после перекристаллизации из смеси диоксан/ вода получают с 83%-ным выходом 7,8 - дихлор - карбазол I - карбоновую кислоту с т.пл. 290 С.

Пример 27. При условиях примера 22 омыляют этиловый эфир 7,8 - диметил - карбазол-1 - карбоновой кислоты и после перекристаллиза28 ции из диоксана получают с 65 о.ным выходом 7,8-диметил - карбазол - 1 - карбоновую кислоту с т.пл.

239 С.

Н р и и е р 28. При условиях примера 22 омыляют этиловый эфир 6 - фтор - карбазол - 12$ -карбоновой кислоты и после перекристаллизации из смеси диоксин/ вода получают с 92 o-ным выходом б - фтор - карбазол - 1- карбоновую кислоту с т.пл. 254 С

П р н м е р 29. При условиях примера 22 омыляют этиловый эфир 7 - трифторметил - карбазол - 1 - карбоновой кислоты и после перекристалпизацни иэ смеси диоксан/вода получают с 83 -ным выхоцом 7 - трифторметил - карбазол - I - карбоновую кислоту с т.нл. 266 С.

Пример 30. А. K суспгнзни 0,3 г алюмогидрида тшпьч в 5 мл абсолютного тетрагидрофурана прикапывают 0,560 г этилового эфира 7 - хлор - 8-метил - карбазол - I - карбоновой кислоты, растворенного в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана, и смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Затем ее нагревают в течение часа с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют

20 мл этилацетата„смешивают при охлаждении по каплям с соляной кислотой, отделяют органическую фазу, промывают ее водой и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из Толуола и получают с 95% ным выходом 7 - хлор - 1оксиметил - 8- ьитил- карбазол с т.пл. 187 С.

Б. Полученное оксиметильное соединение смеБО шивают с пиридином и уксусным ангидридом, выдерживают в течение 30 мин при комнатной температуре и экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор промывают, упаривают в вакууме и получают с 85 oíbtì выходом 7 - хлор - 1-ацетоксиметил - 8 - метилкарбазол в виде массы, затвердевающсй до стекловидного состояния.

П p è м е р 31. 7 Br 7 - хлор - 8 - метил-карбазол - 1 карбоновой кислоты смешивают с

200 мл диэтилового эфира и охлаждают до-10 С, В суспенэию нрн псрсмсшивании вводят 8,7 г пента51

13 хлорида фосфора и смесь перемешивают в течение

2 час при температуре около 0 С. После этого при перемешивании в течение часа вводят сухой аммиак и перемешивают в течение 10час нри комнатной температуре.

Реакцион смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из диоксана и получают 7,1г (91 о от теоретического)амида 7-хлор - 8 - метил - карбазол - 1 - карбоновой кислоты с т.пл. 223 С

Пример 32. При условиях примера 22, но с той разницей, что вместо аммиака в реакционную смесь вводят избыточное количество морфолина, 7,8 - диметил - карбазол - 1 - карбоновой кислоты переводят в мофолинид карбоновой кислоты и после перекристаллизации из смеси диоксан/вода получают с 75 o-ным выходом морфолииид 7,8-диметил - карбазол - 1 - карбоновой кислоты с т,пл.

183 С.

Пример 33. А. К раствору 200 мг гидроксиламина в 15 мл этилового спирта вводят 10 мл раствора этилата натрия, содержащего 1% натрия, а также по порциям 1,0 г этилового эфира 7 - хлор - 8

- метил - карбазол - 1 - карбоновой кислоты при охлаждении. Смесь перемешивают в течение часа при 0 С и затем в течение 12час при комнатной температуре и после этого упаривают в вакууме.

Остаток растворяют в воде, подкисляют соляной кислотой до рН 1, экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают и упаривают, остаток перекристаллизовывают из смеси этиловый спирт/вода и получают с 20%-ным выходом 7 - хлор - 8- метил-карбазол - 1 - карбо - гидроксамовую кислоту с т.пл. 200 С.

Б. 1,& r 7 - хлор - 8 - метил - карбазол - 1-карбоновой кислоты вводят в 13 г тионилхлорида, смешивают с 0,5 мп диметилформамида и перемешивают в течение часа при комнатной температуре.

После этого смесь смешивают с 10мл абсолютного хлороформа, нагревают ее в течение 2 час до 60 С и упаривают в вакууме. С целью удаления тионилхлорида остаток многократно поглощают в хлороформе и полученный раствор упаривают в вакууме.

Полученный ырой продукт перекристаллизовывают из смеси бензин/хлороформ и получают хлорид 7 - хлор - 8- метил - карбазол - 1- карбоновой кислоты с т.пл. 130 С.

Полученный хлорангидрид кислоты смешивают с 15мл простого эфира и 1,3г кристаллического гидроксиламина и перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре. После этого осадок отсасывают, промывают его простым эфиром и гчстворяют в воде. Водный раствор подкисляют . 2 н. соляной кислотой до рН 1, экстрагируют этилацетатом, экстракт упаривают, остаток перекристаллизовывавт из смеси диоксан/вода и получают 0,72г (40%) 7- хл-р- 8- метил- карбазол- 1о

- карбогидроксамовой кислоты с т. л. 200 С.

1855

14

Пример 34. А. При условиях примера 7 А

10г этилового эфира 3 - бром - 2 - оксо

-циклогексан - карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 3 - хлор - 4 - метил - анилином до получения этилового эфира 7 - хлор - 6 - метил-1,2,3,4 - тетрагидрокарбазол - 1 - карбоновой кислоты и этилового эфира 5 - хлор - 6 - метил-1,2,3,4 - тетрагидрокарбазол - 1 карбоновой кислоты, которые разделяются хроматографированием.

Б. Полученное производное 7 - хлор - 610

«метилтетрагидрокарбазола растворяют в хлорбензоле, смешивают с палладиевым катализатором на активированном угле (10 ное содержание палладия) по примеру 1Б, дегидрируют и получают

15 после перекристаллизации из изопропилового спирта с 75%-ным выходом этиловый эфир 7 - хлор - 6-метил - карбазол - 1 - карбоновой кислоты с т.пл

155 С.

Пример 35. При условиях примера 18 омыляют этиловый эфир 7 - хлор - 6 - метил-карбазол - 1 - карбоновой кислоты и после перекристаллизации из смеси этиловый спирт/диоксан получают с 85 ным выходом 7 - хлор - 6 - метил-карбазол - 1 - карбоновой кислоты с т.пл. 310 С

Пример 36. Полученное согласно примеру ЗЗА производное 5 - хлор - тетрагидрокарбазола растворяют в хлорбенэоле, смешивают с палладиевым катализатором на активированном угле (10 -ное содержание палладия) по примеру 1, дегидрируют и после перекристаллизации из изопропнлового спир: та получают с 80 o-ным выходом этиловый эфир 5-хлор - 6 - метил - карбазол - 1 - карбоновой кислоты с т.пл. 160 С.

Пример 37, При условиях примера 18 омьшяют этиловый эфир 5 - хлор - 6 - метил-карбазол - 1 - карбоновой кислоты и после перекристаллизации из смеси диоксан/вода получают с

70 ным выходом 5 - хлор - 6 - метил- карбазол-1 - карбоновую кислоту с т.лл 305 С.

Пр и м е р 38. А. При условиях примера 7А 10 г этилового эфира 3 - бром - 2 - оксо - циклогекан- карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с вую кис1н ту с т.лл. 266 С. Пример 40.

А. При условиях прнмсра 7А 10г этилоного эфира 3 - бром - 2 - оксо - цнклогснсш бО

2 - хлор - 3 - метил - анилином до получения этилового эфира 8 - хлор - 7 - метил - 1,2,3,445

-тетрагидрокарбазол - 1 - карбоновой кислоты.

Б. Полученное производное тетрагидрокарбазола растворяют в хлорбензоле, смешивают с палладиевым катализатором на активированном угле

50 (10 o-ное содержание палладия) по примеру 1, дегидрируют карбазол - 1 - карбоновой кислоты с т.пл. 73 С.

Пример 39. При условиях примера 18 омыляют этиловый эфир 8 - хлор - 7 - метил55

-карбаэол - 1 - карбоновой кислоты и после перскристаллизации из диоксана получают с 75 -.ным выходом 8 - хлор - 7 - метил - карбаэол - 1 - карбоно

511855

-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с

3 - хлор - 2 - этил ° анилином до получения г этиловогоэфира 7 - хлор - 8 - этил - 1,2,3,4-тетрагидрокарбазол - 1 - карбоновой кислоты, Б. Полученное производное тетрагидрокарбазо$ ла растворяют в хлорбензоле, смешивают с палладиевым катализатором на активированном угле (1ОЪное содержание палладия) по примеру 1Б, дегидрируют и получают этиловый эфир 7 - хлор - 8- этил - карбазол - 1 - карбоновой кислоты.

Пример 41. При условиях примера 18 омыляют этиловый эфир 7 - хлор - 8 - этил= карбазол - 1 - карбоновой кислоты и получают 7-хлор - 8- этил - карбазол - 1- карбоновую кислоту, Пример 42.

A. При условиях примера 7А 10г этилового эфира 3 - бром - 2 - оксо - циклогексан-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с а - нафтиламином до получения этилового эфира бензо - (е) = 1,2,3,4 - тетрагидрокарбазол - 1

-карбоновой кислоты.

Б. Полученное производное тетрагидрокарбазола растворяют в ксилоле, смешивают с палладиевым катализатором на активированном угле (10 o-ное содержание палладия) по примеру 1Б, zs дегидрируют и после перекристаллизации из изопропилового спирта получают с 70 ным выходом этиловый эфир бензо - (а) - карбазол - 1

-карбоновой кислоты с т.пл. 93 С.

Пример 43, ЗО

При условиях примера 18 омыляют этиловый эфир бензо - (а) - карбазол - 1 - карбоновой кислоты и после перекристаллизации из смеси метиловый спирт/диоксан получают с 80 o-ным выходом бензо - (а) - карбазол - 1 - карбоновую кислоту с т.пл.843 С, Пример 44. 1,3 г 7,8 - дихлор - карбазол - 1-карбоновой кислоты растворяют в 30 мл абсолютного дпметилгликоля и смешивают с 0,6 г триэтиламина. Смесь охлаждают до -10 С, смешивают с

0,63 г изобутилового эфира хлормуравьипой кисло-, ты и перемешивают в течение 20 мин при 10 С, После этого образовавшийся осаДок быстро отсасывают, фильтрат смешивают с..0,5 г диметиламиноэтанола в 2 мл диметилгликол, перемешивают в течение 10 мин при -10 С и выдерживают в течение 16 час примерно при О С.

После этого реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в простом эфире, 50 фильтруют и фильтрат промывают, сушат и упаривают в вакууме. Получают 1,6 г (99% от теоретичес1 кого) (2- диметиламино - этил) - овый эфир 7,8-дихлоркарбаэол - 1 - карбоновой кислоты в виде маслянистого продукта.

Пример 45. При условиях примера 31, но с добавлением 2 - диметиламино - этанола вместо

I аммиака получают (2 - диметиламино - этил) .

-ового эфира 7 - хлор - 8 - метил - карбазол - 1-карбоновой кислоты с т,пл. 91 С (перекристал- 60 лизация из циклогексана).

1ь

Пример 46. 1,0 г этилового эфира 7 - хлор - 8- метил - 1 - карбазол - - карбоновой кислоты в

20 мл диметилформамида смешивают с 0,2 г примерно 50 ной суспензии гидрата натрия и перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре. После этого к смеси добавляют 0,8 r метилиодида и перемешивают в течение 12 час. Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток раство