Способ получения производных индазола
Иллюстрации
Реферат
Союз Советских
Социалистических республик
512702 (б!) Лот|оляительный к патенту— (22) Заявлено 30.11.72 (21) 1852157/23 — 4 (51) И. Кл!
С 07 О 233/46
С 07 D 231/06 (23) Приоритет —. (32) 01.12.71;
12.10.72 (ЗЗ) Швейцария
30.04.76. Бюллетень Хе 16
Государственный номитет
Саввтв Министров СССР ло делам нзооретений и открытий (31) 17453/7 1
14893/72 (43) Опубликовано (53) УДК 547.781,785. . 547.779 (088. 8) (45) Дата опубликования описания 21.11.77
Иностранец
Петер Нейманн . (ФРГ) (72) Автор изобретения
Иност ранная фирма
"Вандер АГ" (в1вейцарня) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДАЗОЛА
15
14И
1 Ri .ф МИ
Изобретение относится к способу получения новых производных индазода, обладающих физиологической активностью.
Применение известного синтеза имидазолинового кольца на основе зтиленднаминов позволило получить новые соединения, обладающие ценными свойствами.
Описьваемый способ получения производных индвзола формулы где R — водород нли алкильнвя группа с 1 — 3 20 атомами углерода;
R> — водород, галоид нли влкильная, алкокси- илн алкилтиогруппа с 1 — 3 атомами углерода, а
В, — водород, гвлоген, алкил- или алкоксигруши с 1 — 3 атомами утлерода илн оксигруппа; 25
А — опгметнлен нли триметилен, где 1 атом водорода может быть замещен гндроксильной или алкильнай группой с 1 — 3 атомами утлерода заключается в том, что соединение формулы ин
®т
НМ где В„В, н Яи имеют выцввуказанное значение, а Ви — опнепляемьие группы, в частност» группы Формул -S-R, -О-йв рви -NH-МОт, где (Rg — водород илн алкильнан группа с 1-3 атомамн углерода, нли нх соли, подвергают взаимодействио с соединением формулы;„ .
NH3-A — 1i1ни Hl где А вмажет вышеуказанное значение, или с их солями.
1Взаимодействие соединений структурной фор. мулы И или их солей с соединениями структурной, 512702 формулы III или их манакислотными солями осуществляют предпочтительно в инертном растворителе, например, в воде, спирте с 1 — 8 атомами углерода, таком как метанол, или в диоксане, нитрометане, нитробензоле и т.д., при температуре
50 — 200 С, предпочтительно 110-160 С. Если для взаимодействия применять соли соединений структурной формулы I I, то в, качестве участников реакции следует использовать основные соединения структурной формулы 1И, и наоборот. При применении основных соединений структурной формулы ! П избыток последних может заменчть растворитель. Подходящйми солями соединения структурных формул,И и I I I являются соли галогенводо родных кислот соли и-толуолсульфоновой кисло ты. Соединенная структурной формулы Ш целесо образно применять в избытке.
Полученные соединения структурйой формулы можно вьщелять из реакционной смеси общеизвестным способом, например экстрагированием, выделением путем осажцения, солеобразованием и т.д., после чего их можно очищать общеизвестным способам, например перекристаллизацней.
Пример 1. 7 - (Имидазолинил - (2) - амина) °
- индазол.
12,2г йодистого 5 - метил- М - индазолил- (7)
- изотиурония разоряют в 100 мл абсолютного метанола, затем раствор смешивают с 2,7 мл этилендиамина, В течение 1 час смесь нагревают с обратным холодильником до кипения, затем отгоняют растворитель, остаток нагревают 1 час до
150 C. Охлажденный продукт растворяют в 30 мл
2 н, соляной кислоты, раствор доводят до слабой щелочной реакции (рН 8 — 9) с помощью 2 н, водного раствора гидроокиси натрия, после этого образовавшийся осадок отфильтровывают и перекрнсталлизовывают из метанола, получая 7 - (имидазолинил - (2) - амико) - иццазол; т.пл. 238-240 С.
Используемый в данном примере в качестве исходного соединения S - метил - N - индазолил- (7) - изотиурониййодид получают следующим образом.
В раствор 5 r роданида аммония в 25 мл ацетона добавляют в ледяной ванне 6 мл хлористого бензоила и 10 мин размешивают. Затем добавляют раствор 6r 7 - аминоиндазола в 50мл ацетона, после чего полученную смесь 1 час нагревают с обратным холодильником до кипения. Затем смесь охлаждают и разбавляют 5-кратным количеством воды. Образующийся при этом осадок отфильтровывают, вносят в 10 мл 2 н, водного раствора гидроокиси натрия, смесь быстро доводят до кипения и 5 мин выдерживают при этой температуре.
Реакционную смесь подкисляют ледяной уксусной кислотой, образовавшийся осадок отфильтровывают по охлаждении и промывают простым эфиром.
Остаток MR фильтре перекристаллизовывают из метанола, растворяя после этого. вместе с 6 r йодистого метила в 100 мл абсолютного метанола. Ра4 створ кипятят I час, затем упаривают досуха. Образуется сырой S - метил - N - индазолил - (7)-изотиурониййодид, применяемый в вышеописанной реакции без дополнительной очистки.
Пример 2, 7- (Имидазолинил - (2) - амина)5
° ме тилиндазол.
50г йодистого S- метил- N - (1- метилнндазолил - 7) - изотиурония вместе с 300 мл метанола и
9,6 г этиленднамина кипятят 1 час с обратным холодильником. Растворитель отгоняют, твердый ос1О о таток в течение 1 час нагревают до 150 С. Охлажденный продукт затем распределяют между 300 мл хлороформа и 300 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия, органическую фазу вьюушивают и упаривают досуха. Путем кристаллизации остатка l5 из этилацетата получают 7 - (имидазолинил - (2)-амина) - 1 - метилиндазол; т.пл. 180 — 182 С.
Используемый в вышеприведешгом примере в качестве исходного соединения йодистый S - метилМ - (1 - метилиндазолил - 7) - изотиуроний
2о получают следующим образом.
В раствор 30г роданида аммония в 200 мл ацетона добавляют в ледяной ванне 28. мл хлористого бензоила, затем 10 мин размешивают. После этого добавляют 28 г 7 - амина -.1 - метилиндазола, 25 а полученный раствор 2 час нагревают до кипения с обратным холодильником, охлаждают и разбавляют ч- кратным количеством воды. Образовавшийся при этом осадок отфильтровывают и добавляют к 250 мл
2н. водного раствора гидроокиси натрия. Полученную зо смесь 5 мин нагревают до кипения, затем охлаждают И .с помощью ледяной уксусной кислоты доводят да слабаки слой реакции. Образов авшййся осадок отфильтровывают и промывают простым эфиром, для очистки продукт реакции 10 мин нагревают с
200 мл метанола до кипения, взвесь охлаждают образовавшийся осадок промывают эфиром.
Полученную таким образом N - (1 - метилнндаэояил - 7) - тиомочевину 1 час нагревают до кипе40 ния с 30 г метилиодида в 300 мл абсолютного метанола, после чего смесь упаривают досуха. Образуется сырой йодистый $ - метил - N - (1 метилнндазолип -7) - изотиуроний, применяемый в вышеприведенной реакции беэ дополнительной
45 очистки.
Пример 3. б - Хлор - 7 - (имидазолинил - (2)- амина) - 1 - метялиндазол.
13,5 г йодистого S - метил - N - (6 - хлор - 150 -метилиндазолил - (7)) - изотиурония 1 час нагревают до кипения с обратным холодильником вместе с 3 г этилендиамина с 100 мл метанола. После отгонки растворителя .получают сырую смесь, из которой и тем хроматографирования на колонне с
55 помощью смеси из хлороформа, гептана и этанола (1:1:1) и по перекристаллизации из метанола— этилацетата получают 6 - хлор - 7 - имидазолинил-(2) - амина - 1 - метилиндазол, т.пл. 170-172 С.
Используемый в данном примере в качестве
60 исходного соединения йодистый S - метил - N - (6
5!2702
1О зо
4О
45 хлор - 1 - метилиндазолил - (7)) - изотиурчний получают следующим образом.
5 г 6 - хлор - 7 ° нитроиндазола растворяют в смеси 14мл 30% — ного раствора едкого натра и °
90 мл воды, в смесь добавляют за один раз 8,9 г о диметилсульфата и 1 час размешивают при 60 С, .После охлаждения образовавшийся осадок отфильтровьвают, тщательно промывают водой и высушивают, Для отделения обоих образовавшихся изомеров измельченный продукт-сырец кипятят с
150 мл простого эфира, нерастворившиеся вещества отфильтровывают. Фильтрат фильтруют через ак, тивированньй уголь, концентрируют до 100 мл, разбавляют 200 мл н-гексана, упаривают до объема
70 млтохлаждают и фильтРУют. Оба осадка объединяют и после перекристаллизации иэ метанола получают 3,1 г 6 - хлор - 2 - метил - 7 - нптроиндазола; т.пл. 160 — 161,5 С, Маточньп1 раствор и-гексана упаривают. Из остатка получают после перекристаллизации из метанола 1,1 г, 6 - хлор - 1 - метил - 7 - нитроиндазола с т.пл. 97 99 С; 9,9г этого продукта растворяют в
200 мл этилацетата, в раствор добавляют 3 r
5 о — ного палладия на угле и гидрируют в атмосфере водорода в сосуде для гидрирования. Через 2час поглощено теоретическое количество водорода, катализатор отфильтровывают, раствор упаривают.
После перекристаллизации иэ петролейного эфира получают 7,7 г 7 - амино - 7 - хлор - 1 - метилиндазола; тлл. SÇ вЂ” SS Ñ, который добавляют в раствор
7 r рсщанида аммония в 200 мл ацетона, причем в раствор добавляют в ледяной ванне 5,5 мл хлористого бензоила и 10 мин размешивают. Раствор 2 час нагревают до кипения с. обратным холодильником, растворитель в основном упаривают, остаток разбавляют 300 мл воды, после чего образовавшийся осадок отфильтровьвают, растворяют в 100 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия, и затем смесь быстро доводят до кипения. После 5 мин кипячения раствор охлаждают, слабо подкисляют ледяной уксусной кислотой, образовавшийся осадок отфильтровывают и промьвают простым эфиром. В целях очистки осадок перекристаллизовьвают из метанола. Полученньй продукт с 7 г йодистого метила растворяют в 100 мл абсолютного метанола, ра створ 1 час кипятят и упаривают затем досуха.
Образуется сырой йодистьй S - метил - N - (6 хлор - 1 - метилиндазолил (7)) - изотиуроний, используемьй в вышеприведенной реакции без дополнительной очистки.
Пример 4. 1 - Этил - 7 - (имидазэлинил - (2)
- амино) - индазол.
17 г йодистого S - метил - N - (1 - этилиндазолил - (7)) - иэотиурония и 4мл этилендиамина
1 «ас нагревают до кипения с обратным холодильником в 100 мл метанола. После отгонки растворителя получают остаток, который 1 час нагревают до
150 С, Охлажденный продукт распределяют между
300 мл хлороформа и 100 мл 2 и. водного раствора гидроокиси натрия, органическую фазу высушива ют и уцаривают досуха, После перекристаллизащ и из этилацетата получают - этил - 7 - имидазолинило
- (2) - аминоиндаэол; т пл. 158 — 160 С.
Ислользуемый в данном примере в качестве исходного пропукта йодистьй S - метил - К - (1-этилиндазолил - (7) ) - изотиуроний получают следуюшим образом, 50,1 г 7 - нитроиндазола растворяют в смеси
180 мл 30 ного раствора едкого патра и 1000 мл воды, раствор затем интенсивно размешивают при добавлении 110 мл диэтилсульфата, Через полчаса смесь разогрета чо 50 С, Затем еше 1 час размешивают при 60 С, охлаждают, образовавшийся осадок отфильтровывают, промьвают водой, высушивают и растворяют в 250 мл хлороформа.
Раствор фильтруют через активированньй уголь и упаривают, Остаток растворяют в 500 мл простого эфира и фильтруют через активированньй уголь. В целях разделения образовавшихся иэомеров эфирньй раствор концентрируют до 100 мл, разбавляют и-гексаном до 5-кратного количества, через 5 час отфильтровывают от осадка и концентрируют до
200 мл. При этом образуется новый осадок, который объединяют с первым осадком, Объединенные осадки перекристаллизовывают из этилацетата— и-гексана; при этом образуется 11,5 г 2 - этил - 7нитроиндазола; т.пл. 79 — 81 С, Маточньп1 раствор и-гексана содержит почти чистое производное 1-этила. Маточный расгвор упаривают досуха. Остаток дает после перекристаллизации из этанола 15 г 1 - этил - 7 - нитроиндазола; т.пл. 69 — 71 С.
9,5 г этого продукта растворяют в 200 мл этилацетата, в раствор затем добавляют 3r S o — ного палладия на утле, после чего в атмосфере азота гидрируют в сосуде для гидрирования. Через 3 час теоретическое количество водорода поглошено. Катализатор отфильтровьвают и упаривают раствор.
Для проведения дальнейшего процесса сырой амин достаточно чист, После перекристаллизации из гексана получают 1 - этил - 7 - аминоиндазол; тлл. 72 — 75 С, который вносят в раствор 8 г роданида аммония в 50 мл ацетона, причем в раствор до этого добавляют в ледяной ванне 7 мл хлористого бенэоила и 10 мин размешивают. Полученньй раствор 2 час нагревают до кипения с обратным холодильником, по охлаждении разбавляют 4-кратным количеством воды, Образовавшийся осадок отфильтровывают и вносят в 80 мл 2-н водного раствора гидроскиси натрия, смесь затем быстро доводят до кипения. После 5 мин кипячения раствор охл аястают, слабо подкисляют ледяной уксусной кислотой, образовавшийся осадок отфильтровьвают и промывают простым эфиром. В целях очистки осадок перекристаллизовьвают иэ метанола. Остаток вместе с 8 г йодистого метила растворяют в 150 мл абсолютного метанола, 1 час кипятят и упаривают затем досуха. Образуется сырой S-метил - N - (1 - этиллндаэолил - (7) ) - изотиурониййодид, который беэ дополнительной очистки можно применять в вышеприведенной реакции.
5!2702
"г "з А — (Сн»), 241 — 243
10 (4) — -CgCH 178 — 179 (s)
-СН,-СН--СН, — 178-182"
ОН
-(СН») г — 203-205
Rs - водород или алкильная группа с 1 — 3 атомами углерода или их соли, подвергают взаимс
25 действию с соединением формулы 11 — (СН») г — 315 — 320
СНз "-С Н (-Н» ) г — 180 — 182
20 СНз 5-В! Н вЂ” (СН»)» — 224 — 227
21 СНз Н ОСНз — (СН»)» — 165 — 168
22 СНз.б — ОСНз Н вЂ” (СН ) Ю
Йз — водород;
A — днметнлен нлн триметилен, где 1 атом водорода мохет быть замещен гидроксильной или алкнльной группой с 1-3 атомами углерода.
12.10.72:
5О "» Водороду ГалоГен> алкнл, алкокси mm err»1îrp с 1-3 атомами углерода и каждая в положении 4, S, 6 кольца индазола;
83 ГалОГен> алкил или алкокси с 1 3 атомами )тлерода или оксигруппа;
Q А — диметилен или триметилен, где один атом водорода может быть замещен гидроксильнон или алкильной группой с 1 — 3 атомами углерода. ж
М Mi
Эаказ 1319/503
Тираж 575
Подписное
Фнянаи ППП "Патент", r Ужгород, ул. Проектная, 4
Применяя описанный выше способ н используя соответствующие исходные соединения, получают соединения, приведенные в таблице, 5 Сйз 5-СВ Н вЂ” (СЯ» ) г 218 — 220
5-CHç Н -(CH,); 261 263 — (СН» ) г — 250-255
1-Нз Н СНз — (-Нг ) »в
15 СНз 4-СНз Н вЂ” (СН» )» - 170 — 173
16 СНз 5 — СНз Н вЂ” (СН»)»- 176-180
17 СНз 6-СНз Н - (СН» )» — 265 — 274
1В СН Н Ce — (СН ) — 17 — И!
Формула изобретения
Способ получения производных индазола формул 61 В
8 где Aq — водород или алкилбнал групла с — 3 атомами углерода;
R — водород, галанд или алкильная, алкокг сн- или алкилтиогруппа с 1 — 3 атомамн углерода, а
Йз — водород, галоген, алкил. илн алкок. снтруппа с 1 — 3 атомами углерода или окслгруппа;
A — диметилен или триметилен, где 1 атом водорода может быть замещен гидракснлъной или алкнльной группой с 1 — 3 атомами углерода о т л ич а ю щ и Й с я тем, что соединение формулы I l где R, R» и Яэ имеют выла:указанные значения, R4 — отщепляемые группы, в частности группы формул -8-нэ =Π— 14 нли NH — O» где >г>г - =»>н» з где А имеет вышеуказанное значение, илц с нх солями, с выделением целевого продукта известными приемами.
Приоритет по признакам:
01.12.71:
8> — водород илн алкил с 1-3 атомами угле рода; й» вЂ” водород, галоген, алкнл, алкоксн- или алкилтиогруппа с 1-3 атомами углерода и каждая в положении 6 кольца индазола; н» вЂ” водород или алкил с 1-3 атомами уг. ле рода;