Способ получения производных трийодированных аминобензолкарбоновых кислот, или их низких алкиловых сложных эфиров, или солей

Способ получения производных трийодированных аминобензолкарбоновых кислот, или их низких алкиловых сложных эфиров, или солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ () 5I4566

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 20.07.73 (21) 1948994/04 (51) М, Кл, - С 07С 101/10 (23) Приоритет — (32) 21.07.72 (31) P 2235935.9 (33) Ф Р Г

Опубликовано 15,05.76. Бюллетень ¹ 18

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.466.07 (088.8) Дата опубликования описания 19.11.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вернер Обендорф, Ирмгард Линднер, Эрнст Шварцингер и Иозеф Кригер (Австрия) Иностранная фирма

«Эстеррайхише Штикштоффверке АГ» (Австрия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ

ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИЙОДИРОВАННЫХ

АМИНОБЕНЗОЛКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, ИЛИ ИХ НИЗШИХ

АЛКИЛОВЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, ИЛИ СОЛЕЙ

R.. — CON / 2

0N

К

R 2

Х

ll К Ф i нз С

Изобретение относится к способу получения новых производных трийодированных аминобензолкарбоновых кислот, которые могут быть использованы в качестве рентгеноконтрастных препаратов.

Известен способ получения производных 3ациламино-2,4,6-трийодбензойной кислоты, заключающийся в том, что хлорид трийодбензойной кислоты подвергают взаимодействию с аминокислотой или эфиром аминокислоты.

Предлагаемым способом получают новые, не описанные ранее, производные трийодированных аминобензолкарбоновых кислот, обладающие высокими рентгеноконтрастными свойствами и низкой токсичностью.

Способ согласно изобретению заключается в том, что производные трийодированных аминобензолкарбоновых кислот общей формулы 1 где А — водород, карбоксильная группа или группа

В которой К вЂ” водород, алкил или алкенил, содержащий максимум 4 атома углерода, алкоксиалкил, содержащий максимум 6

10 атомов углерода, бензильный или фенильный радикал;

Rq — низший алкил, алкенил, радикал — Кв — СООН или радикалы Rl u Rg вместе с атомом азота представляет собой морфолино15 вый, пиперидиновый или пирролидиновый радикал;

Ra — водород, алкил, содержащий максимум 4 атома углерода, или остаток алкиленкарбоновой кислоты, содержащий максимум

20 4 атома углерода;

R4 — водород или низший алкил;

Яв — алкил или алкенил, содержащий максимум 4 атома углерода, алкоксиалкил, содержащий максимум 6 атомов углерода, бен25 зил или фенил, или R4 и Кв вместе с атомом азота представляют пирролидино-, пиперидино- или морфолиновый остаток;

514566

Rg — алкилен с прямой или разветвленной углеродной цепью, содержащей максимум

5 атомов углерода в случае, когда Rg — низший алкил или алкенил, или А — карбоксильная группа, или R3 — остаток алкиленкарбоновой кислоты, или их соли, или низшие алкиловые эфиры получают взаимодействием производных трийодированных аминобензолкарбоновых кислот общей формулы II

R ;-, нл ) в

Пример 1. 133,3 г З-амино-2,4,6-трийодбензоилхлорида растворяют в толуоле, добавляют 37,5 мл диметилформамида и 31,3 мл

РОС1в и раствор кипятят 1 ч с обратным пото15 ком. Получающийся при этом гидрохлорид 3диметиламинометиленимино - 2,4,6 - трийодбензоилхлорида после охлаждения отсасывают и промывают эфиром. Затем покрывают этот продукт эфиром, добавляют воду и при ох20 лаждении льдом и хорошем перемешивании прикапывают 250 мл 4 н. NaOH. После отделения эфирного слоя последний промывают ледяной водой, сушат на NBCI и выпаривают.

Маслянистый остаток от выпаривания раство25 ряют в горячем циклогексане, обрабатывают активным углем и раствор осветляют фильтрованием. При медленном охлаждении из него кристаллизуются 123,37 г желтого 3-диметиламинометиленамино-2,4,6 - трийодбензоилхлоЗ0 рида, с точкой текучести 100 — 105 С.

58,8 г полученного хлорангидрида кислоты растворяют в хлороформе и добавляют раствор 30,0 г метилового сложного эфира N-аллил+аминопропионовой кислоты в хлорофорЗ5 ме. Реакционная смесь начинает кипеть, для завершения реакции кипятят еще 2 ч с обратным потоком, затем раствор промывают водой, 5% -ной винной кислотой и раствором

К СОв, сушат íà CaClz и выпаривают. Остаток

40 растворяют в горячем виде в метаноле, кристаллизуют 30,0 r метилового сложного эфира

N-(3-диметиламинометиленамино - 2,4,6 - трийодбензоил)-N-аллил-р-аминопропионовой кислоты с т. пл. 86 — 98 С, при сгущении маточно45 ro раствора до 1/3 — остальные 22,0 r с т. пл.

85 — 100 С.

25 r сложного эфира омыляют в избытке водного раствора NaOH при 80 С, полученный раствор осветляют фильтрованием и в холод50 ном состоянии введением НС1 доводят значение рН до величины 6. Аморфный осадок отсасывают и сушат в эксикаторе.

Выход составляет 22,0 г аморфной N-(3-диметиламинометиламинометиленамино - 2,4,6-три55 йодбензоил) -N- аллил-Р-аминопропионовой кислоты, т. пл. 94 — 106 С.

Вычислено, %. С 28,21; Н 2,66; N 6,17; J

55,89.

Найдено, %. С 28,0; Н 2,8; N 6,3; J 54,5.

60 Пример 2. 2,76 г метилового сложного эфира N- (3-амино-2,4,6-трийодбензоил) -N-фенил-р-аминопропионовой кислоты растворяют в абсолютном толуоле и после добавки 1,5 мл диметилформамида и 1,25 мл РОС1в кипятят

65 1 ч. Осаждающееся при этом масло отделяют

А С0У

3 3

HN — X

R) г

Rg

X" — N

Н, где Y — атом галогена, группа

А — водород, карбоксильная группа, этерифицированная алифатическими спиртами карбоксильная группа, остаток хлорангидрида кислоты или группа — Сом 11, Зв. в которой R> — низший алкил или алкенил, или радикалы 14 — СООН или Rg — COOR, где

R — алкил и R< и Кв имеют указанное значение, или Rg вместе с RI u N образует морфолино-пиперидино или пирролидиновый радикал, с соединением общей формулы III где R4 и Кв имеют указанное значение и один из радикалов Х и Х" в соединениях формулы

II u III — водород, другой радикал — CORg, причем Rg — водород, алкил, максимально содержащий 4 атома углерода, остаток алкиленкарбоновой кислоты, содержащий максимально 4 атома углерода, или остаток низшего алкилового эфира алкиленкарбоновой кислоты, в котором кислотный остаток имеет максимально 4 углеродных атома и в случае, когда Rg — низший алкил или алкенил, или

А — карбоксильная группа или остаток ее аллилового сложного эфира, или Rg — остаток низшего алкилового сложного эфира алкиленкарбоновой кислоты или остаток алкиленкарбоновой кислоты, и подвергают образовавшееся соединение взаимодействию с галогенидом пятивалентного фосфора, взятым в эквимолярном количестве, в среде инертного органического растворителя с последующим взаимодействием полученных соединений или их гидрохлоридов с аминами общей формулы IV и выделением целевого продукта в свободном виде, в виде сложного эфира или соли.

514566 после охлаждения, растворяют в метаноле и снова осаждают эфиром. Прп растирании с эфиром наступает кристаллизация. Выход 6,2 r буроватого гидрохлорида метилового сложного эфира N- (3-диметиламинометиленамино2,4,6-трийодбензоил) -N-фенил — P - аминопропионовой кислоты, т. пл. 130 †1 С. Обработкой избытком NaHCO> получают эфирное основание с т. пл. 70 — 77 С, которое таким же путем, как в примере 1, омыляют водным щелочным раствором. Точка плавления аморфной N - (3 диметиламинометиленамино-2,4,6трийодбензоил) -N-фенил - P - a минопропионовой кислоты составляет 92 — 116 С.

Вычислено, %: С 31,82; Н 2,58; N 5,86; J

53,09.

Найдено, %: С 31,1; Н 2,7; N 5,8; J 53,5.

Пример 3. 18,0 г изготовленного по примеру 1 хлорангидрида кислоты растворяют в хлороформе и добавляют 9,5 г метилового сложного эфира в-аминокапроновой кислоты, растворенного в хлороформе. Реакционную смесь нагревают до кипения. Кипятят еще 90 мин и затем промывают раствор хлороформа водой, водным раствором винной кислоты и раствором К СО, сушат íà СаС4 и выпаривают. Остаток от выпаривания растворяют в горячем виде в метаноле и осветляют фильтрованием. Из раствора кристаллизуется 14,0 г метилового сложного эфира N-(3-диметилампнометиленамино-2,4,6-трийодбензоил) -a - аминокапроновой кислоты, т. пл. 139 †1 С, при сгущении маточного раствора кристаллизуют остальные 6,2 г этого же продукта, т. пл. 128—

140 С. Для омыления 18,0 г этого сложного эфира суспендируют в 2 г NaOH и кипятят до полного растворения. После фильтрования при помощи разбавленной HCI устанавливают величину рН 5, причем получают маслянистую кислоту, при охлаждении ледяной водой она затвердевает. После отсасывания и сушки в эксикаторе получают 12,0 г аморфной

N- (3-диметиламинометиленамино - 2,4,6 — трийодбензоил) -е-аминокапроновой кислоты, т. пл.

90 †1 С.

Вычислено, % С 28,13; Н 2,95; N 6,15; Л

55,74.

Найдено, %: С 28,1; Н 3,0; N 6,2; J 44,4.

Пример 4. 22,8 г 3-амино-5-N-метилкарбамил-2,4,6-трийодбензойной кислоты суспендируют в диоксане, смешивают с 25 мл диметилформамида и 25 мл РОСI, кипятят 90 мин.

Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме досуха и остаток осторожно смешивают с 200 мл воды. Получающийся кристаллизат отсасывают, растворяют в воде добавкой

NaOH, осветляют фильтрованием и снова осаждают разбавленной HCI. Получают 23,5г хлоргидрата 3-диметиламинометиленамино-5N-метилкарбамил-2,4,6-трийодбензойной кислоты, с т. гл. от 300 С с разложением.

Вычислено, %: С 21,73; Н 1,98; N 6 33; J

57,38.

Найдено, %: С 21,3; Н 2,0; N 6,1; J 57,1.

Пример 5. 53,1 r 3-амино-5-N-метнлкарбамил-2,4,6-трийодбензоилхлорида суспендируют в хлороформе, добавляют 52,2 г дпмстилацетамида и 121,8 r POCI> и раствор ки5 пятят 4,5 ч. После охлаждения получеHHый продукт отсасывают, суспендируют в хлороформе, растворяют добавкои триэтиламина.

Раствор отсасывают и сушат в вакууме. Получают 16,8 r аморфнои N-(3-(1 -дпметилами10 ноэтиленамино)-2,4,6-трийодбензоил) - Х - (у метоксипропил) -P-аминопропионовой кислоты, т. пл. 90 — 110 С.

Вычислено, %: С 29,73; Н 3,33; N 5,78;

52,30.

15 Найдено, %: С 29,0; Н 3,2; N 5,6; J 52,7.

Формула изобретения

Способ получения производных трийодированных аминобензолкарбоновых кислот общей формулы 1

R=.

011-. 1, г

I Я, к; C-xВ . зо где А — водород, карбокспльная группа или группа

1;

35 -(ox- ) г в которой R> — водород, алкил или алкенил, содержащий максимум 4 атома углерода, алкоксиалкил, содержащий максимум 6

40 атомов углерода,бензильный или фенильный радикал;

К вЂ” низший алкил, алкенил, радикал — Rg — СООН или радикалы R) и К, вместе с атомом азота представляют собой морфолино45 вый, пиперидиновый или пирролидиновый радикал;

R3 — водород, алкил, содержащий максимум 4 атома углерода, или остаток алкиленкарбоновой кислоты, содержащий максимум

50 4 атома углерода;

R4 — водород плн низший алкил;

Rs — алкил или алкенил, содержащий максимум 4 атома углерода, алкоксиалкил, содержащий максимкам 6 атомов углерода, бен55 зил или фенил, или К4 и R вместе с атомом азота представляют пирролидино-, пиперидино- или морфолиновый остаток;

Rq — алкилен с прямой или разветвленной углеродной цепью, содержащей максимум

60 5 атомов углерода в случае, когда Rz — низший алкил или алкенил, илп Л вЂ” карбоксильная группа, или R — остаток алкиленкарбоновой кислоты, или их низших алкиловых сложных эфиров, 65 или солей, отлич ающийся тем, что про514566 о ч

Х—

11 ь

Д

С0У где Y — атом галогена, группа — СОЖА В1

li

Составитель П. Сидякин

Техред Т. Курилко

Корректор Н. Лук

Редактор Е. Хорина

Заказ 282376 Изд. ¹ 157! Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2 изводные трийодироваииых аминобеизолкарбоновых кислот оощей формулы II

А — водород, карбоксильная группа, этерифицированпая алифатическими спиртами карбоксильная группа, остаток хлорангидрида кислоты или группа в которой R8 — низший алкил или алкенил, или радикалы Кв — СООН или Кв — COOR, где

R — алкил и R> и Кв имеют указанное значение, или Rg вместе с iRi u N образует морфолиио-, пиперидино- или пирролидиновый радикал, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

5 где R< и Кз имеют указанное значение и один из радикалов Х и Х" в соединениях формулы

II или III — водород, другой радикал — СОКв, причем Rg — водород, алкил, максимально содержащий 4 атома углерода, остаток алкилен10 карбоновой кислоты, содержащий максимально 4 атома углерода, или остаток низшего алкилового эфира алкиленкарбоновой кислоты, в котором кислотный остаток имеет максимально 4 углеродных атома и в случае, ко15 гда R8 — низший алкил или алкенил, или

А — карбоксильная группа или остаток ее аллилового сложного эфира, или Rg — остаток низшего алкилового сложного эфира алкиленкарбоновой кислоты или остаток ал20 киленкарбоновой кислоты, и подвергают образовавшееся соединение взаимодействию с галогенидом пятивалентного фосфора, взятым минимально в эквимолярном количестве, в среде инертного органиче25 ского растворителя с последующим взаимодействием полученных соединений или их гидрохлоридов с аминами общей формулы IV

- !11; ня.

30 и выделением целевого продукта в свободном виде, в виде сложного эфира или соли известным способом.