Способ получения производных аминофенилкетона или их солей

Способ получения производных аминофенилкетона или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Г

Г . о»о л».. p е»

1 ЙтАтсйнт

1, «ъ Я ф» » Q т «».f »у1» - (11) 51545

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ к пАтенту

Союз Советских

Социалистических

Респ у блик (61) Доно»»нитепьиь»й к пете»»ту-— (51) М. Кл. С07 D 211/06 (22) Заявлено 14.04.72 (21) 1773176/23-4 (23) Приоритет 15.04.71 (32) (31) 24373 24376 (33) Япония (43) Опубликовано 25.05.76. Бюллетень № 19 (45) Дата опубликования описания 29.08.77

Гасударственный комитет

Соввтв Министров СССР по делам изооретений н открытий (53) АК 547.822.3.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Хисао Ямамото, Масару Накао, Кикуо Сасадзима, Исаму Маруяма и Сигенари Катаяма (Япония) Иностранная фирма

"Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед" (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОФЕНИЛКЕТОНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к получению новых про- изводных аминофенилкетона, которые обладают высокой биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической практике.

Использование известной в органической химии реакции окисления 2,3 - диалкилиндолов до О-ациланилидов дало возможность получить новые производные аминофенилкетона, а также их соли, обладаюшие высокой физиологической активностью.

Предложенный способ получения производных аминофенилкетона обшей формулы

Х-N R

1 со сн2сн2cH к l

N-R Y-Z

33 1

R1 где R — водород, С, -C4 — алкильная клн арильная группа;

R — водород или группа — С0112 (где R2 водород, С,— C4 — алкильная или арильная группа);

Р1з — водоРод, галоид, С,-Сд — алкил, С,-С4— алкоксил нли трифторметил;

R4 водород С» U4 алкил или Ст С4 алканоил;

Х вЂ” карбонил или метилен; У вЂ” кислород или группа М -Rz (где и — C>-C4 — алкил или арил);

2 — группа С, где R6»и R7 каждый

7 представляет водород, .т-С4 — алкил, арил, аралкнл или вместе представляют Се-Со — алкилен, или их солей заключается в том, что соединение формулы

l0 X-Б — 34 сн,сн2сн - 1

7-Z

Ry 1 Я ll i где R,,ттт, R3, R, Х,У, 2 имеют указанные значения, подвергают окислению, например, кислородом с примесью озона, в среде растворителя, например, 20 уксусной кислоты, и полученное при этом соедитте»»ие формулы 1, где R — группа — COR,, или его соль или выделяют или подвергают последуюшсму гндролиэу известными приемами.

В формуле 1 под галогеном попт»азумевают н

".5 хлор, бром, иоп и фтор; под С,-С4 алкильной" или

5)545!

"(> -Г4 аикоксииьиой > ру>шой прямые и раэветвлеииыс аллипьиые иии алкоксипьиые груш>ы, такие как метни, этим., H-пропил, изоироинл, и-бугил, мстокси, эгокси, н-ироиоксн, изопропокси н подобные им. Под "арильной группок" подразумевают иреиму>цествеи»о феинл или замещенный фенил.

Залгестигелмми могут быть галоген, С>-С4 — алкильиая группа, С,-С4 -- алкокснльнам группа, трифторлгетнл и нм подобные. Под "аралкильной группой" подразумевают, например, необязательно замешенный бензин, феиэтил н им подобные. Под

"С,-C4 — алканоильной группой" подразумевают, например,ацетил, пропионил и им подобные.

При окислении исходных 3-7 - пиперидинопропипиндолов формулы 11 предпочтительно использовать такие окислители, как озон, перекись водорода, пермуравьиную, перуксусную, пербензойную и хромовую кислоты, перманганат калия или периодат натрия, ходя этим рядом не ограничиваются окислители, которые могут быть использованы в данной реакции.

Обычно реакция легко протекает при комнатной температуре, однако температура может быть выше или ниже, если необходимо осуществить требуемый контроль над реакцией. Желательно использовать в качестве окислителя хромовую кислоту или озон. Реакцию желательно проводить в присутствии растворителя, растворитель зависит от используемого окислителя и вьгбнрается до следующих соединений: вода, ацетон, четыреххлористый углерод, хлороформ, уксусная кислота, серная кислота. Окислитель применяют в стехиометрических или больших количествах. Температуру реакции варьируют в зависимости от используемого окислителя.

Когда окисление проводят хромовой кислотой в присутствии уксусной кислоты, желательно, чтобы хромовая кислота применялась в 2-3 раза больше эквнмолекулярного количества и чтобы реакL ция могла проводиться при комнатной температуре, 3 -(7 - пиперидинопропил) - индольное производное или его соль растворяют или суспендируют в растворителе и при перемешивании в раствор или суспензию добавляют окислитель. Обычно реакция заканчивается примерно за 24 часа.

Когда окисление осуществляют озоном, реакцию желательно проводить при комнатной температуре, 3 - (7 - пиперидинопропил) .- индольное производное или его соль растворяют или суспендируют в растворителе таком, как муравьиная и уксусная кислоты, тетрахлорид углерода или им подобные, и озонированный кислород пропускают в раствор или суспензию при перемешивании.

Производное аминофенилкетона (1) можно отделить от реакционной смеси в сыром виде экстракцией или фильтрованием с предварительной нейтрализацией или без нее. В дальнейшем продукт очищают, если требуется, перекристаллизацией из подходящего растворителя такого, как этанол, изо40 цроиаиол или им подобные с иомощьн> стаидар> иых приемов.

Конечный продукт фрмулы 1 можно подвергать гидролизу длм образования соответствующего деацилированного соединении. Гидролиз осуществляют в кислой или щелочной среде в соответствии с обычной процедурой гидрочиза.

Полученное таким образом производное амииофенипкетона формулы можно пр,:вратнть в состветствующие соли неорганической или органической кислоты по известному методу. Зги соли включают фармацевтически г ригодные соединения, так, например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, сульфамат, цитрат, лактат, малеа, малат, сукцинат, тартрат, циннамат, ацетат, бензоат, глюконат, аскорбат и им подобные, В соответствии с описанным методом можно легко синтезировать следующие аминофенилке тоны:

8 - (у - (2 -.ацетаминобензоил) пропил) - 4оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил) - 4 - оксо - 1 - фенил - 1,3,8- триазаспиро (4,5) декан;

8 - (7 - (2 - амико - 4- фторбензоил) пропил)-4 - оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - этиламино - 4 - фторбензоил) пропил) - 4 - оксо - 1 - фенил - 1,3,8- триазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - бензоиламино - 4 - фторбензоил) пропил) - 4 - оксо - 1 - фенил - 1,3,8- триазаспиро (4,5) декан;

8 - (7 - (2 - метиламино - 4 - фторбензоил) пропил) - 4 - оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро (4,5) декан;

8 - (7 — (2 - !ч - зтилацетами но - 4

-фторбензоил) пропил) - 4- оксо - 1 - фенил - 1,3,8-триазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пролил) ° 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро (4,5) декан;

8 - (у- (2 - амино - 4 - фторбензоил) пропил )- - фенил - 1,3,8 - триазаспиро (4,5) декан;

45 8 - (у - (2 - этиламино - 4 - фторбензоил) пропил) - 2 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - метиламино - 4 - фторбензоил) пропил) - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро (4,5) декан;

8 - (7 - (2 - и - метилацетамино - 4-фторбензоил) пропил) - 4- оксо - 1 - фенил - 1,3,8-триазаспиро (4,5) декан;

8 - (7 - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пронил) - 4 - оксо - 3 - метил - 1 - фенил - 1,3,8-триазаспиро (4,5),>скан;

8 - (7 - (2 - апетамиио - 4 - фторбенэоил) пропил) - 4 - оксо - 3 - ацетил - - фенил - ),3,8-триазасииро (4,5) декан;

60 8 - (у - (2 -;>>f à >>>>(> . 4 - >>>fi>p6e>> «>ил!

515451 пропил) - 4- оксо - 3 - пропаноил -.1 - фенил - 1,3Р

- триазаспиро (4,5 J декан;

8 - (у - (2 - амико - 4- фторбензоил) пропил)-4 - оксо - 3 - метил - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - амино - 4 - фторбензоил) пропил)-4 - оксо - 3 - ацетил - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро (4,5) декан;

8 - (y (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил) - 3 - метил - 1 - фенил - 1,3,8- триазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил) - 3- ацетил- 1- фенил- 1,3,8- триазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - ацетамино - 4 - фторбенэоил) пропил) - 3 - этил - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро (4,5) декан;

S - (у - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил) - 3 - метил- 1- фенил- 1,3,8- триазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - ацетамино - 4 - фторбенэоил) пропил) - 3 - ацетил - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро (4,5) декан;

8 - (7 - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил) - 3 - этил - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - амино - 4- фторбензоил) пропил )-3 - метил - 1 - фенил - 1,38 триазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - ацетамино - 4 - фторбснзоил) . пропил) - 4 - оксо - 2 - метил - 1 - фенил - 1,3,8 -

-триазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - ацетамино.- 4 - фторбензоил) пропил) - 2 - метил - 1- фенил - 1,3,8 - триаэаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил) - 4 - оксо - 1 - метил - 1,3,8 - трназаспиро (4,5) декан;

8 - (.у - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил) - 4 - оксо - 1 - и-пропил - 1,3,8

-триазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил) - 4 - оксо - 1 - иэопропил - 1,3,8-триаэаспиро (4,5J декан;

8 - (у - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил) - 4- оксо - 1 - н-бутил - 1,3,8 - триазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил) - 4- оксо- 1- н-толил. 1,3,8- триазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил) - 4 - оксо - 1 - n - анизил - 1,3,8.триаэаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - ацетамино - 4 - йтоюбензоил) пропил) - 4 - оксо - 1 -и - хлорфенил - 1,3,8-триазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил) - 4 - оксо - 1 - и - фторфенил - 1,3,8-триазаспнро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) 6 пропил) - 1 - n - фторфенил - 1,3,8 - триазаспнро (4,5J декан;

8 - (у - (2 - ацетамино - 5 - фторбензоил) пропил) - 4 - оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаслиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - ацетамино - 4 - хлорбензоил) пропил) - 4- оксо - 1 - фенил - 1,3,8- триазаспнро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - ацетамино. - 4 - метоксибензоил) пропил) - 4 - оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триаэаспиро (4,5J декан;

8 - (у - (2 ацетамино - 4 - метилбензонл) пропил) - 4 - оксо - 1 - фенил - 1,3,8- триазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - ацетамино - 4 - трифторметилбензоил) пропил) - 4 - оксо - 1 - фенил - 1,3,8— триазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - ацетамино - 4 - фторбенэоил) пропил) - 4- оксо - 2- фенил - 1„3,8 - оксадиаэаспи20 ро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил) - 4 - оксо - 2-2 - диметил - 1,3,8-оксадиазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил) - 4 - оксо - 2 - спироциклогексан - 1,3,8-оксадиазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (Z - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил) - 4 - оксо - 2 - o - хлорфенил - 1,3,8-оксадиазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил) - 4 - оксо - 2 - n - хлорфенил - 1,3,S-оксадиазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил) - 4 - оксо - 2 - бензил - 1,3,8 - оксадиаэаЗ5 спиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - ацетамино - 4 - фторбенэоил) пропил) - 2 - фенил - 1,3,8 - оксадиазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил)

40 пропил) - 2 - спироциклогексил - 1,3,8 - оксадиазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил) - 2,2 - диметил - 1,3,8 - оксадназаспиро (4,5) декан:

8 - (у - (2- амино - 4- фторбенэоил) пропил)-4 - оксо - 2 - фенил - 1,3,8 - оксадиаэаспиро (45) декан;

8 - (у - (2 - амино - 4 - фторбенэоил) пропил)

-2- фенил- 1,3,8- оксадиазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - зтиламино - 4 - фторбензоил1 пропил) - 4 оксо - 4 - фенил - 1,3,8 - оксадиазаспиро (4,5) декан;

8 - (y - (2 - N - этилацетамино - 4 - фторбен5s зоил) пропил) - 4 - оксо - 2 - фенил - 1,3,8-оксадиазаспиро (4,5) - декан;

8 - (у - (2 - метиламияо - 4 - фторбензоил) пропил) -.2 - фенил - 1,3,8 - оксадиазаспирс (4,5) декан;

60 8 - (у - (2 - N метилацетамино - 4 - фторбен515451

25

ЦНИИ11И Заказ 920/67

Подписное

Тираж 576

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 зоил) - пропил) - 2 - фенил - 1,3,8 - оксадиазаспиро (4,5) декан.

Пример 1. Через раствор 4,0 г 8 - (7 - (6-фтор - 2 - метил - 3 - иидолил) пропил-) 4 - оксо - 1- фенил - 1,3,8 - триазаспиро (4,5) декана в 60 мл уксусной кислоты пропускают струю кислорода, содержащую около 3% озона, при 15 - 20 С до тех пор, пока темный раствор не посветлеет. Реакционную смесь разбавляют водой и подщелачивают медленным добавлением водного раствора гидроксида натрия при интенсивном перемешивании, затем проводят экстракцию хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают до образования 8 - (у - (2ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил) - 4- оксо - 1фенил - 1,3,8 - триазаспиро (4,5) декана. Его выход 85%; т.пл. 190 - 192,5 С.

Пример 2. По примеру 1 получают следующие соединения: гидрохлорид 8 - (7 - (2 - ацетамино - 4-фторбензоил) пропил) - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро (4,5) декана с выходом 75% и т. нл. выше

220 С (разложение);

8 - (у - (2 - N - этилацетамино - 4 - фторбензоил) пропил) - 4 - оксо - 1 - фенил - 1,3,8-триазаспиро (4,5) декан с выходом 85 %: коричне вое маслянистое ° вещество, ИК-спектр 1700, 1640 см ;

8 - (у - (2 - бензоиламино - 4 - фторбензоил) пропил) - 4- оксо - 1 - фенил - 1,3,8- трназаспиро (4,5) декан с выходом 80% и т. пл. 198 - 200,5 С;

8 - (у - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил) - 3- ацетио- 1- фенил- 1,3,8- триазаспиро (4,5) декан;

8 -,17 - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил) - 4 - оксо - 2 - фенил - 1,3,8 - оксадиаэаспиро (4,5) декан;

8 - (7 - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил) - 2 - фенил- 1,3,8- оксадиазаспиро (4,5) декан.

Пример 3. Раствор 2,25 r 8. - (у - (2-ацетамино- 4- фторбензоил) пропил) - 4- оксо- 1- фенил - 1,3,8 - триазаспиро (4,5) декана в 100 мл этанола нагревают с обратным холодильником с

10 мл концентрированной соляной кислоты в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждают и отгоняют этанол. Остаток затем разбавляют водой, подщелачивают добавлением водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом.

Экстракт промывают водой и концентрируют. Перекристаллизацией остатка получают 8 - (у - (2-амино - 4 ° фторбензоил) пропил) - 4- оксо - 1-фенил - 1,3,8 - триазаспиро (4,5) декан с выходом

95%ит.пл. 195 С.

Пример 4. По примеру 3 получают следующие соединения:

8 - (у - (2 - амино - 4 - фторбензоил) пропил)-1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро (4,5) декан;

8 - (7 - (2 - этиламино - 4 - фторбензоил) пропил) - 4- оксо- 3,. енид-1 д,,с1 и а»

5 зпиро Г4, 5(декан

8- (у - (2- амино- 4- фторбензоил) пропил)-4- оксо- 2- фенил- 1,3,8- оксадиазаспиро- (4,5) декан;

8 - (у- (2- амино- 4- фторбензоил) пропил)10 -2- фенил- 1,3,8- оксадиазаспиро (4,5) декан;

8 - (у - (2 - метиламиг:о - 4 - фторбензоил) пропил) - 4 - оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро (4,5 ) декан с выходом 90 % и т. пл. 209 - 211 С.

Формула изобретения

Способ получения производных аминофенилкетона общей формулы

Х-М-3g сс — сн сн сн -ж

24- В

Y-Z ,э 1 i где R - водород, С, -C4 - алкильная или арильная группа;

R - водород или группа -СО- R (re R водород, С1-С4 — алкильная или арильная группа;

R3 — водород, галоид, С1-C4 — алкил, С,-С4—

30 алкоксил или трифторметил;

R4 водород С g C4 алкил или С 1 С4 алканоил;

Х.карбонил или метилен;

У вЂ” кислород или группа,. N-Rz (где и - С 35

С4 алкил или арил);

Z — группа, С > (Где Вб и н7 каждьп(Нт представляет водород, С,-C4 — алкил, арил, аралкил или вместе представляют С>-С5 — алкилен), или их солей, о т л и ч а ю щ и и ся тем, что

40 соединение формулы

Х вЂ” Я-я, си си,сн,-х (45 7 — Е э 1 2

Bg П где В,,R>,RÇ,R4, Х, Y, Z имеют указанные значе50 ния, подвергают окислению, например, кислородом с примесью озона в среде растворителя, например уксусной кислоты, и полученное при этом соединение формулы 1, где Я-группа - СО -R>, или его соль или выделяют или подвергают последующему гидролизу известными приемами.