Способ получения производных пенициллина

Способ получения производных пенициллина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

мБф 1 (») 515458

ОП ИС

АНИЕ

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНеУ (61j Дополнительный н патен ту —(22) Заявлено 30.11.73 (21) 1973133/23-4 (23) Приоритет — (32) 08.12.72 (51) М. Кл. С 07 D 409/04

Гасударственный наведет

Совета Министров СССР пе делам иэоеретений н аткрытий (33) ФРГ (31) Р 2260118.9 (43) Опубликовано 25.05.76. Бюллетень № 19 (45) Дата опубликования описания 24.07.77 (53) УДК 547.02 (088.8) Иностранцы

Гунтер Шмидт и Карл Георг Метцгер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Байер АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИЦИЛЛИНА

2 обменного разложения,- которая широко используется, например в пептидной химии.

Описътвается основанньй на извеспюй реакции способ получения новых производных пенициллина общей формулы

- 11

А-5Н

 — СΠ—:КН вЂ” СН-СО NH

М. сн, сн, СО0Н

R4 — низший алкиламин, ариламин, замещенный ариламин;

 — простая связь или -СН2 —, — S CH —, -СН-СН-, -СО-NH СН;, Š— фенил, замешенный окси, азидо-группой, низшим алкилом, низшей алкокси, низшей алкилтиогруппой, хлором, феннл или тенил, М и отмеченный С-атом означает асимметрический ттом углерода, которые в отношении асимметри20

I

Изобретение относится к способу получения новых производных пенициллина, которые обладают улучшенными свойствами по сравнению с их ближайшими аналогами.

Синтез новых производных пенициллина основан на известной в органической химии реакции где R, означает водород, галоген, низший апкил, окси, нитро, — NH — А-1руппу

$ ф н

А — R2 или R3 — С вЂ”, или R4 — С, где

R — водород, низший алкил, арилсульфенил;

R, — водород, незамещенный или замещенньй низшим алкоксилом илн галоидом низший алкил, циклоалкил и циклоалкенил с количеством атомов углерода до 11, бициклоалкил и бициклоалкенил с количеством атомов углерода до 8, незамещенный или замещенный арил, азидоарил, азидоалкил, незамещенная илизамещенная низшим алкилом, фенилом или фторфенилом аминогруппа, незамещенный или замещенньй низшим алкоксилом цнннамоил, тиофен;

515458 ческого центра ("C) могут находиться в обеих ,возможных диастеомерах R- или S — формы ипи в виде смеси диастеомеров, или их солей, заключающийся в том, что пенициллин общей формулы

СООВ g где Е имеет указанное значение;

Н5 — водород, триэтиламмоний или натрий, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

l где Rt, A н В имеют указанные значения; .

Х означает активированную группу или гидроксильный радикал, в среде безводного и в< содержащего воду

25 органического растворителя в присутствии основания с послепунхцим выделением целевого про дукта известнгям приемом.

Актпвировапие карбоксильной группы соединений формулы И, обозначенной буквой Х, и которая необходима для конденсации производного ампициллина формулы 11, происходит известными методами, например методом обработки хлоридом кислоты, методом смешанных ангидридов ипи методом активированных сложных эфиров, а также всеми известными методами пептидной химии. Аци35 лироваш<ые ароматические аминокислоты подвергают при этом реакции обменного разложения у карбоксильных групп, применяя пептидохимический способ.

В качестве растворителя могут быть применены e органические растворители,как ацетон, тетрагидрофуран (ТГФ), пиаксан, ацетонитрил, диметилформамид (ДМФ), диметипсульфоксид или метиленхлорид ипи смеси перечисленных растворите45 лей с водой.

В качестве киспотосвязывакпцих веществ могут быть применены основания, прежде всего третичные органические основания, такие, например, как

Й-метилморфотш и триэтиламин, а также неорганические основания. При этом значение рН реак50 ционной смеси поддерживают 6,5-9,2. Когда значение рН не измеряется, например с нрименением абсолютных органических растворителей, добавляют предпочтительно 1,5-2,6 моль-экв. основания.

Реакцию проводят при температуре приблиэи55 тельно от -20 до +50 С, причем пгудпочтительпо от

-15 до +?0" С.

Реагенть< берут в эквимолекулярных количествах. Может, одгако, оказаться целесообразным одйн из обоих реагентов взять в избытке, чтобы облегчить изолирование желаемого пенииилпина и повысить выход. Примерно можно реагент форму лы 11 применять с избытком н 10 до 30%, напри. мер, при методе смешанных ангидридов или при способе активированпых сложных эфиров. Избыток реагента формулы !I вследствие его хорошей растворимости в водных минеральных кислотах может быть легко отделен при обработке реакционной смеси, С другой стороны, может быть также выгодно применен реагент формулы 111 с избытком примерно 10-20%, особенно при методе обработки хлоридом кислоты.

Общие ме т оды, Содержание флактама в пенициллине определяют йодометрически, а в некоторых случаях инфракрасной спектроскопией.

Все N — ацилированные ароматические аминокислоты исспеду<от Гонкослойной хроматографией на сипикагепе F 254

Ра ст в о р и т е л и.

ВЛ:стор-буга<ил, 90 %-ная муравьиная кислота (75: 3,5)

В: втор-буганоп, 10%-ный раствор аммиака (85:!5), Pf:: н-процаноп, этипацетат, вода (4:3:3)

МА: хлороформ, метанол, ледяная уксусная кислота (95:5:3) .

Соединения со свободными аминогруппами. проявляют обрызгиваннем 2%-ным раствором нингидрина в смеси и-бутанол/2н. уксусная кислота ((95:5) и кратким нагреванием в сушильном шкафу (80-! 00 ) . Чаще применяют обрызгивание третбутилгипохлоритом и затем (после краткого нагревания) уксуснокислым раствором иэ о-толидина и хлорида калия. Все промежуточные соединения и производные пениш<лпина имеют соответствующий их структуре ИК- спектр, Все пенициллины в течение 29 час подвергают аналитическому противоточному распределению в распределительной системе, состоящей из петролейного эфира. эфира уксусной Hcltot bt, диметипформамида и воды (3: 7: 5: 5) . Спектры ядерного магнитного резонанса пенициллинов наблюдвются в

CDqOD - растворе.

При разработке результатов элементарных анализов учтено содержание воды в пенициллинах.

Пример 1.

СН-f".O — ЛИ вЂ” Оно мн — t.o -w — co

А. 10 г (0,027 моля) D -а-аминобенэилпсницилпин - натрия (Ампиш ллин - натрий ипи 6 - (а-аминофенилацетиламино) - натрий - лени<шппана1) растворяют в 100 мл ТГ

Смесь охлаждают до 0-5 С в течение 30 мин, прикапывают 7,5 г (0,0336 моля) 4 - циклопр<иганкарбониламинобензоилхпорида, растворенного н Н) мл

ТГФ, причем одновременным прибавпспл и H. ,щелочи поддерживают значение р!! 7,5- /, р;"teS 15458

НПП)Я?ОТ 30 niitii Прп 0-5 С И ЗЯТЕМ ti !ЕчЕН))Е 2>5 fac

lIp?t ком)ь7тпой! )(..ВЯЯ))агуре j) tl иод<(<,)зт по. стоянно 7,S незначителыгым добавлением 2 н. !делочи, После ОТГОН(<и ТГФ (стасicI г>я!Я) 01<зк2 чая, масса, ).отору)0 расти)оряют в 30. J )?1 подь! и зкс Гра= г?1руют o/tttf раз этилацетатом (ЕЕ), Do/lfiyio фазу отделяют, охлаждают до 0 Се)п!рилив

PacrBop oc1op0!I(?fo cry!I(a!or in vitro Tocyza u осгаток перекристаллизовывают из 90 мп абсолютного метанола и 600 мл абсолютного эфира.

Выход в отношении ампициллин/натрия 9,4 г (62,S % or теоретического) .

p - а-(4 - ц?!клопропа!псарбон?!ламинобензоилам!В(о) - бензилпенициллин - натрий, Содержание Р-лактама 91,7%.

Вычислено,%: С 56,24; Н4,89; N 9,72; S 5,58 Cz THB TN4OaSNa 11)эО (576,6 мол.в.)

Найдено,%; С 55,20; Н5>40; N 9,20; S 6,00, Б. 4 - Циклопропепкарбониламино - бензойная кислота.

20 г (0,146 моля) пара - аминобепзойпой кис1

Лоты (РАВ) растворяют в 80 мн ТГФ и В раствор добавляют 20>4 мл (0,14C> моля) триэгипамипа. ЗЯтем при охлаждении льдом быстро прикапывают ,22,S г (0,216 моля) хлорида циклопропанкарбоно- вой кислоты в 40 мл ТГФ, По окончан?(ги прпкапь.-,вания к суспензии прибавляют еще 9,4 мл триэтпламипа (pH7-8).

Реакционный раствор кипятят с обратным õoлотГ)(л)ником в течение 5 Iac> за?ем охлаждают до комнатной температуры и отг(?Ияют растворитель.

Оставпгийся осгя!Ок растворяют в воде и образоВявпп)йся ряст)30р )!Одкисля1!ГI 2 и. Ij(. I ()211 2 0) .

OCTBTOK OTCBC)>IBItf0T> OCflOBB tB!!1 !I0 f1 ))0. >tf>!!3Bf0T !Га иутч - фильтре водой и сушат ия 130злухе и f pit(:Tian< лизуюг ?!э )етрагидрофуряпя,п(Гjji)ifcijt!IOI-I? э(!)Иря, Выход продукia 28,0 i (93,6;с от Tcope!!гческо го).

Вы )ислен, %: С 64>39; Н 5,10: 1) 6,82. (.1i l )i 1 1

1-Iajj/te)f(?, %. С 64,90: Н 5,60; 1) 6,00.

В, 4 - Цикл(ч)12(?!и!пкарбопиламшгобе))зоил)хлорид.

12 г (0,0585 2,!0:t?!) 4 - I!i>i.!!Оп!.0111)п<з!эб(2 нинамипобепзоппой кисно1ы сугз)епдирукт в 35 г аналитически чпсгс го бе!Г)о )(!. Смесь B ге !е)гие пескОльких час()в Ot)pana!!,Biain Г I 7 I If!0 !Илхлорида и 0,2 мн /П!ме (информ;i> !ида при 11(3 С до

0V>0IIIIH!fIlft !3I>!!t(.П <)П!я ГЯЗЯ. Bcf!IОР ) !ГЯ!,!<Ва)О! ДОСу. ха, остаток растворяют в тетрагидрофуране и полПОСIЯЮ ot T(>II?riur 1?Я(:Г)ор!1?Е)1!Ь, ВЫХОД Ироду КТB ,9>5 t g< 3 %

Выiitcrt<":Iio, %, С 59,Г)6; ll 4,51; 1<) <1, 6; t. I j 5,85.

Г,; 1, <С!! ); (ь!о i . "3 7 j

Jiiii Е!К).,,< (. 58 tJ f; )) -1 1!(?: I) (1, (!

t..)if ffBëBf ?1))<)2 iijiii $ . 1.0.1 3 i !(I i!1 !)1 /.0.5<,.

tin/I

А, Г 0 и Д Е )i (ff f! Ii )1, <

I5 В и)» t(It0f3.!ctiiii Ги iсг!э." х< <(!)п

j)BCTB0p If(iIIAfМЕтр)ГЧП0Г0 Bf)i IiuI:II !Я Ори - J 5 t. !)ООэ Вля IIзт IIO ° )у !1:!И>1.!й СО! /! 11;ii: !1 < 1.< 1. 1 ° i 11!. \

ВОР BI!01 раствори1е))ь, упарив iIOT ()ем!!е!1,1!? ;.."(< ба,!1 I I (. J, Остат0к размен(1)в<7!1 1! с 300 ь!л ii(i/I!>I> !I Oil) IBL>1>!f!I)I вают 200 MB у! Суено)о э(1)п!21! i! ))0,1, u i»tt!T

2 н.НС). Водный раствор 1(Г)ж:: (и 1:. . Ваю

100 мл зтилацега(Я. Обье!Гипепш>с э .: I)Я); и Органических раствори елей инте )с)!1300 )i)?11?м(,)в(11<11 ??o?????? ?! ?????????? bi>IC) øtII)1!ior ИЯ М(<- ЯО); В .< о .10

Сик, Раствор фильтруют> уп; рпв tic!, 1 Одi

В COPQ)2!1(<7tftC!1 111!3/1, f . Л> 13 течен?)е 10 мш! Ири 0 С, Зятсь! ряст!)ар!!Те.),> ?! оНЯют, п о .Разо)3<7В1!(З )ОСЯ ИОлъ)Г:j i!? >О мг1! i") э":I)tf дают из 90 мл аияiii!!i(ческit )пс)(.:; ()э:;:,;i 1>

600 мл аняли1ически чистого э(! 1.-.,: . -:"!ь - и

t7Lfcy)iBtfBIai0T в Tciicffèc 5 it":.,1 В 1 . 1, t))l!t По:"10111И ВЬ!С<:ii(?)ci,!1(? 1! !! ., в пересчете па карбоксилыпэй i, « «. )(!,4; (70,5 " (1! Те(рг t!.:!CI к 13Г !.

ГЗ . Я . (:1 . I 1< 2< 1!Jl Iif i i i I,;;, >(!1<.I

h; Iitfi0&:!ГЗОИ,>а 1)!) I . Ill<ö! f !. <. :I . :. . ni,

45 (--Iti !

Со, >ержи>пе Jv,<актамз <З7),1-. ..

Сш палы Я!211 при $: I>j - !, j (1 f!; 1 5 (/1111;

1 1 (111): 4 2 I j! t .. (),1!1. " 11 1

5» />-1 ч,/!1;лп,, ((111)

Б. АI-.!i!B!100!jiififfc кар<101(<ЯI:1<110! . ., 1:1.!11, Р ! Г) t) I!8 I; 1! 41 . j 1

)!i!1i" з!.>б(1 ji.ic !, ° 1 1 - i!, i< Ii 1

j11! !101 1! !l, ; 1 Я«, «,,1 1 1 >

<10 ! f(«, 0.!! 1 к).1

1iijCIiI ill 1 11i. ;!" f! 1 !О - 1 (! )<1((t I, !. I " < .>. !Я э1и)«Р< ГО >!11!i!< Ii I II< !1 I i, i 1, з; I< ип!Вя)0! В !Счсш(е ): м))н III)H it. м!еря гуре о! -)Э до-10 С.

515458

В. Приготовление аминокомпонента.

8,7 г (0,025 моля) 0- а - аминобензилпеницилжпта (аъптициллин) суспендируют в 70 мл

СН,OI; и в 5,6 MH (0,04 моля) триэтиламина в присутствии безводного Маэ$04 при -10 С. Смесь переьге1шгвают в течение 1,5 час при комнатнОЙ теьпм )атуре> фильтруют От гчаз$04 и при -10 оставляют до следующей стадии реакции.

Пример 3. .", >- СН- СΠ— ЬРЯ-05 а 2

71 .-1 --CO ЪН-СО

Пе)гициллигг анал01 ично примеру 2 синтезируют иэ 29 г (0,0116 моля) 4 - циклопропанкарбониламино - 2 - нитробензойной кислоты, 1,4 мл (0,0125 моля) N - метилморфолина и 1,2 мл (0,0125 моля) этилового эфира хлормуравьиной кислоты.

В качестве аминокомпонента применяют 4,89 r (0,014 моля) ампициллина с 3, 14 мл (0,0224 моля) триэтиламина.

Выход продукта 5,1 г (74% от теоретического).

D - а - (4 - циклопропанкарбониламино - 2-нитробензоиламино) - бенэилпенициллин - натрий.

Вычислено,%: С 50,70; Н 4,72; N 10,95; S 5,02

С27Н26N50sSNa 2НТО (мол.в.639,6)

Найдено,%: С 51,00; Нб,10; N 10,00; S 5,70

Содержание Р.лактама 93,2 %.

Б. 4- Циклопропанкарбониламино - 2 - нитробенэойная кислота.

6 г (0,033 моля) 4 - амино - 2 - нитробензойной кислоты растворяют в смеси (100 мл) тетрагидрофурана и воды (1:1). 2 н. щелочью доводят раствор до рН 8,S и при комнатной температуре по гвергают реакции обменного разложения с 3,78 г (0,363 моля) хлорида циклопропанкарбоновой кислоты в

25 мл тетрагидрофурана. Дальнейшим добавлением

2 н. щелочи подцерживают рН раствора до оконча ния реакции 8,0-8,5. Через 3,5 час растворитель упаривают, остаток разбавляют водой, вопеьгй раствор экстра. ируют EE и подкисляют 2 н. НС1 до рН и

2,0. Выпавшее масло экстрагируют ЕЕ, промывают водой, сушат и упаривают досуха. Продукт кристаллизуют иэ смеси ЕЕ/петролейньй эфир.

Тонкослойная хроматография: однородный в

PEW,SBA и СМА, Выход 3,0 г (36,4% от теоретическогоо).

Вычислено,%: С 52,81; H4,03; N 11,20, С11Н1pNтОq (мол.в.250 2)

Найдено,%: С 51,90; Н4,20; N 11,40.

Пример 4.

СН вЂ” CO-М — ОЪ

N02

7П

ЪН вЂ” СО,, 5H-СО

Выход продукта 6,4 г (66,6% от теоретического).

Вычислено,%: С S2,81; Н 4,01; N 11,20

С,ч Н|pNgOg (мол.в.250,2)

Найдено,%: С 50,40; Н 4,00; N 11,70

Пример 5.

С Н вЂ” СО-APS Она

V I I I ън- со „> -ън-со зо

A. Аналогично примеру 2 пенициллин получают из:

1) S,29 r (0,0239 моля) 4 - циклобутан карбониламинобенэойной кислоты, 2,78 мл (0,0248 моля) N — метилморфо ина и 2,38 мл (0,0248 моля) этилового эфира хлормуравьи ной

4О КИСЛОТЫ, 2) 10,0 г (0,0286 моля) ампициллина и 6,47 мл (0,0462 моля) триэтиламина. Выход 11,6 г (84,7 % от теоретического}. D - а - (4 - циклобутанкарЦОниламинобенэоиламино) - бензилпенипиллин

-натрий.

Вычислено,%: С 55,26; Н 5,46; М 9,20; S 5,28

C7 s H $9 N4O SNa. 2Н20 (мол,в.608,648)

Найдено%: С 54,50, Н 6,40; N 8,80; S 5,80

Содержание Р- лактама 97,7 %, Б. Аналогично примеру 3 получают 4 - циклобутанкарбониламинобензойную кислоту иэ 7,05 г (0.,0514 моля) парааминобензойной кислоты (РАБ) и из 6,4 г (0054 моля) хлорила никлобутанкарбоновой кислоты. Выход продук га 6,7 г (59,4 % от теоретического) . о

Вычислено,%: С 65,75; Н 5,98; N 6.39

С,2НгэйОэ (мол. в. 219,243)

Найдено,%: С 64,20: Н 6,00; N 6, l D

60

А. Пенициллин получают аналогично примеру 2 из 6,32 r (0,0252 моля} 4 - циклопропан - карбониламино - 3 нитробенэойиой кислоты, 2,94 мл (0,0262 моля) N - метилморфолина, 2,52 мл

1 (0,0262 моля) этилового эфира хлормуравьиной кислоты и 10,6 г (0,0302 моля) аьшициллина с

6,85 мл (0,049 моля) триэтиламина (T3A}. Выезд продукта 10,2 г (67 % от теоретического) 0 - а - (4циклопропанкарбонвламино - 3 - нитро

-бензоиламин) - бензилпенициллин - натрий., Вычислено, %; С 50,7; Н 4,72; N 10,95; S 5,02

СТТНТ0sSNa 2НТО (мол.в.639,6)

Найдено,%: С 47,80; Н 5,00; N10,10; S 5,30

Содержание P ësêòàìà 84,9 %.

Б. 4 - Циклопропанкарбониламино - 3

-нитробензойная кислота.

Аналогично примеру 3 ацилируют 7,0 г (0,0384 моля) 3 - нитро - 4 - аминобензойной кислоты с 4,42 г (0,0423 моля) хлорида циклопрго панкарбоновой кислоты.

515458

Пример 6.

А. Аналогично примеру 2 пенианпин получают из 5,5 г (0,0208 моля) 4 - циклобутанкарбониламино - 2 - нитробензойной кислоты, 2,46 мл (0,022 моля) N - метилморфолина и 2,11 мл (0,02 моля) этилового эфира хлормуравьиной кислоты, 8,72 г (0,025 моля) ампициллина, 5,6 мл (0,04 моля) триэтиламина, Выход 8,8 г (68,8% от теоретического). D - а - (4 - циклобутанкарбониламино - 2 - нитробензиламнно) - бензилпенициллин- натрий, Вычислено,%; С 51,45; Н 4,93; N 10,71; S 4,91

Сг в Нг в и в Ов SN a 2Н: О (мол.в.653,646)

Найдено,%: С 52,40; H 5,80; N 10,10; $5,3

Содержание )3-лактама 91,0%.

Б, 4 - Циклобутанкарбониламино - 2 - нитробензойную кислоту получают аналогично примеру 3 из 10,9 г (0,06 моля) 4 - амино - 2 -ни робензойной кислоты и 7,83 г (0,066 моля) хлорида циклобутанкарбоновой кислоты. Выход 6,3 г (продукт перекристаллизовывают из ЕЕ/летролейного эфира) .

Вычислено,%: С 54,56; H4,58; N 10,60

С1zHFzNzog (мол.в.264,240)

Найдено,%: С 54,20; H4,90; N 10,60

Пример7.

А. Аналогична примеру 1 4 - циклопентанкарбониламинобензоилхлорид в количестве 8,1 r (0,0323 моля) подвергают реакции обменного разложения с 10,0 г (0,0269 моля) 0 - а - аминобензилпенициллина - натрия (ампициллин - натрий).

Выход 14 г (88,5 % от теоретического). 0 - а-(4 - циклопентанкарбониламинобензоиламино) - бензилпенициллин - натрии.

Б. Аналогично примеру Б из 31,5 r (0,23 моля) пара - аминобензойной кислоты и 17,3 г (0,23 моля) хлорида циклопропанкарбоновой кислоты в присутствии триэтиламина получают 4- циклопентанкарбониламинобензойную кислоту.

Выход 31,8 г (59,5 % oT теоретического); продукт переосаждают нэ смеси тетрагидрофуран /

/петролей ный эфир.

Вычислено,%: Г 66,93; Н 6,48; )ч 6,00

С) з Н15N03 (мол.н. 233,270)

Найдено,%: С 66,40: JI 6.60: N 5,80

В. 4 - Циклопенганкарбониламино - бензоилхлорид.

25,9 г (0,111 моля) 4 - ппклопензанкарбониламипобепзой«ой кислоты кипячением с обратным холодильником в присутствии CHzCIz с

12,1 мл (O, li 6 моля) грионилхлорила превращают н хлорид кислкчьь Рьivu« 6» (>) Я о1 георетического) .

Вычислено,%: С 62,03; Н 5,61; N 5,57; С(14,08

C 3H„N0z Cl (мол.в. 251,7!3)

Найдено,%: С 60,40; Н 5,60; N 5,60; С113,30, Пример 8.

5 А. Аналогично примеру 2 пенициллин получают нз 5,85 r (0,0239 моля) 4 - (2 - циклопентен - 1- ацеталгидо - бензойной кислоты, 2,78 мл (0,0248 моля) N - метилморфолина, 2,38 мл (0,0248 моля) этилового эфира хлормуравьиной

; о кислоты, 10 0 г (0,0286 моля) алптициллина и

6,47 мл (0,0462 моля) три этиламина, Выход 10,0 г (70% от теоретического). D - a - (4 . (2

-циклопентен ° 1 - ацетамидобензоиламино) ) - бензилпенициллин - натрий.

Вычислено,%: С 56,78; Н 5,56, N 8,83; $ 5,06

СзоНз йчОе$йа 2Hz0 (мол.в. 634,7)

Найдено,%: С 56,70; Н 5,70; N 8,10; S 4,50

Содержание )3-лактама 98,2 %.

Б. 4 - (2 - Циклопентен - 1 - ацетамидо)о -бензойную кислоту получают аналогично приме. ру 3 из 8,25 г (0,06 моля) пара - аминобензойной кислоты и 9,5 г (0,067 моля) 2 - циклопентен - 1-ацетилхлорида.

Выход 13,3 г (90,5 % от теоретического) .

25 Однородно. в PEW, SBA, МГА (нннгидрин

«егативн.)

Вычислено,%: С 68,56; Н 6.16; N 5,71

CF4HF5NO3 (мол. в. 245,3)

Найдено,%: С 63,00; H 5,70; N 5.30 .

<0 ?????????????? ?????? ?????? >

2,0 — 2,4 ч./млн. (SH).

Пример 9.

А. Аналогично примеру 2 пенициллин получакн из 6,64 г (0,0239 моля).4 - (3 - циклопентилпро35 пиониламино) - бензойной кислоты, 2,78 мл (0,0248 моля) N .- метилморфолина, 2,38 мл (0,0248 моля) этилового эфира хлормуравыгной кислоты, 10,0 r (0.0?86 моля) ампициллина, 6,47 мл (0,0462 моля) триэтиламина. Выход 10,8 i

4о (73,5% от теоретического),D - а (4- (3- циклонентилпропиониламинобензоиламнно) (- бензилпенициллин - натрий.

Вычислено,%: С 55,68, Н 6,18; N 8,38; S 4,81

СзFHq>N40qSNa ЗНгО (мол. в. 668,7)

4s Найдено,%; С 54,60; Н 6,10; N7,80; S 5,40

Содержание Р-лактама 89,3 %.

Б. Аналогично примеру 3 4 - (3 - нлклопентилпропиониламино) ° бензойную кислоту полу ию1 из 9,63 г (0,07 моля) пара - амипобензойной кисло50 ты и 12,4 г (0,077 моля) 3 - циклопентилпро. пионилхлорида. Выход l2,,0 г (65,6% от теоретического).

Вычислено,%: C 68,95; H 7,33; N 5,3ь

С,, H» NOi (мол.в. 261,3)

55 Найдено,7: С 68,80; II 750; N 5,40

П р и м с р 10.

А. Аналогичн примеру 2 «скип.нилин получаю1 из 6,6 г (0,024 моля) 4 - 13 - пиклогскса« пропиониламппо) . бсп нчнгоп кпслг«ы,,78 мл О (0,0248 моля) N - ме I«. tol фоли«а,,38 м.l

515458,(00 48 моля) этилового эфира хлор typarit;Iinott кислоты, 10,0 г (0,0286 моля) ампицнллина и

6,47 мл (0,0462 моля) тризтиламина. Выход 10,8 г (66,5 % от теоретического). D - а - (4 - (3-циклогенсанпропиониламинобензоилалжно) ) - бензилIleHHIIItKlIifli - BBTPIiB.

Вычислено,%:. С S7,82; Н 6,21; N 8,43; $4,83

СззНэтИ4ОьЯИа 2НзО (мол.в. 664,8)

Найдено,%: С 56,80; Н 6,90; И 8,00; S S,40

Содержание 13-лактама 88,6 %.

Б. 4 - (3 - Циклогексазшропиониламино)

-бензойну|о кислоту получают аналопгчно примеру 3 из 10Ä0 г (О 073 люля) пара - амннобензойной кислоты и 14,0 г (0,08 моля) 3 - циклогексанпропионилхлорида. Выход 15,8г (79% от теорети. ческого) .

Вычислено,%: С 69,78; Н7,69; И S,08

С,5Нз,ИОз (мол.в. 275,4).

Найдено,%: С 68,90; Н 7 00; И 4,20.

Пример 11.

Л. Аналогично. примеру 2 пегвщиллин 6олучают иэ 7г (0,0286моля) 4 - (1 - циклогексен - 1-карбониламино) - бензойпой кислоты, 3,2 мл (0,0286 моля) N - .метилморфолина, 2,74 мл (0,0286 моля) этилового эфира хлормуравьиной кислоты, 12 г (0,0343 моля) ампнциллина ц

7,67 мл (0,0549 моля) триэтиламина. Выход 14,0 г (82% от теоретического). 0 -. а - (4 - (1 циклогексен - 1 - карбониламинобензоиламино) )- бензплпенициллин - натрий.

Вычислено,%: С S6,78; Н 5,56; И 8,83; S 5,06

Сзе Нз з И405$Иа. 2НзО (мол в.б34,7)

Найдено,%; С 56,00; Н 5,60; N 7,90; S5,30

Содержание Р -лактама 88 O o.

Б, 4 - (1 - Циклогексен - 1 - карбониламино)-бензойную кислоту получают аналогично примеру 1 из 16,6 г (0,121 моля) пара - аминобензойной кислоты на 22,0 r (0,152 моля) хлорида 1 - циклогексен - 1-карбоновой кислоты и 21,3 мл (0,152 моля) триэтиламина. Перекристаллпзацпя из смеси тетрагидрофуран / и-пентап. Выход 1S,О г (50,5 % от теоретического).

Вычислено,%:.С 68,56; Н 6,16; И S,71

СI4Н15NО3 (мол.в. 245,3).

Найдено,%; С 68,50; И 6,20; N 5,90

-П ри мер 12.

А. Аналогично примеру 2 пенициллин получают из:

1) 5,85 г {0,0239 моля) 4- (3- циклогексен- 1-карбониламино) - бензойной кислоты, 2 69 мл (0,024 моля) N - метплморфолина и 2,3 мл (0,024 MQJIJI) 3TIIJIonorо эфира xJIopMypar<ьипой кислоты;

2) 10 г (0„0286 моля) амппциллпна, 6,45 (0,046 моля) триэтиламина. Выход 8,8 г (60,7 % от теоретического). D - а - (4 - (3 - циклогексен - 1- карбоннпампнобеизоипамино) ) - бензилпенициллин - натрий.

12

8i.AiieJIeII0,%: С 56,78; Н 5,56; И 8,83; $5,06

С3 с|Н3 i N4OQSNa 2НзО (мол,в.634,7)

- Найдено,%; С 56,50; Н 5,50; И 7,70; $4,40

Содержатше Р -лактама 72.,8 %, Б. 4 - (3 - Циклогексен - 1 - карбо@злалп1но)-бензойную кислоту получают аналоги-п1о примеру 3 нз 12 r (0,0875 моля) пара - амннобензойной кислоты и 13,9 г (0,0963 моля) хлорида 3 - циклогексен - 1 - карбоновой кислоты. Выход 17,2 г (80,5% от теорепгческого) .

Вычислено,%: С 68,56; Н 6„16; N S,71.

С14Н15ИОз (мол.в. 245,3)

Найдено,%: C 67,20; Н 5,90; N 5,20.

Пример 13.

А. Аналогично IlpIIMepg 2 пенициллин получают из 7,0 г (0,0268 моли) 4 - циклогептанкарбонил- . алинобензойной кислоты, 3,0 мл (0,0268 моля) Иметилморфолииа, 2,58 мл (0,0268 моля) этилового эфира хлормуравьиной кислоты, 11,2 r (О 0322 моля) ампициллина и 7,2 мл (0,0515 моля) триэпш. амина, Выход 12,0 г (73,0% от теоретического). D(4 . циклогептанкарбониламинобензоил-: амино) - бензилпенициллин - натрий.

Вычислено,%: С 55,68; Н 6,18; N 8,38; S 4,80

C3 l H35 N4O5SNa ЗНзО (мол в, 668,7)

Найдено,%: С 54,80; H 6,20; И 8,00; $5,40

Содержание Р -лактама 92,3 %.

Б, 4 - Циклогептанкарбониламинобензойную кислоту получают аналоги пю примеру 3 из 5,55 г зп (0,0405 моля) пара - аминобензойной -.ислоты и

8,7 r (0,0425 моля) хлорида циклогептанкарбоновой кислоты. Выход 9,9 г (94,0% от теоретического) .

Вычислено,%: С 68,95; Н 7,33; И 5,36

CI5H»NO3 (мол,в.261,3)

Найдено,%: С 67,00; Н7,40; N 5,20

Пример14.

А. Аналогично примеру 2 пенициллин получают из 6,0 г (0,0231 моля) 4 . (4 - циклогентенкарбо4о, ниламино) - бе зойпой кислоты, 2:69 мл (0,024,моля) N - метилморфолина, 2,3 мл (0,024 моля) этнлово о эфира хлормуравьиной кислоты, 9,69 г (0,0277 моля) ампициллина и 6,26 мл (0,0447 моля) тризтиламина. Выход 11,1 r (78,3 % от теорети(ческого), D - а - (4 - (4 - циклогелтен - 1

- карбонилам|шобецзоиламгпю) 1 - бензилпенициллин - натрий.

BI vtItcJieIto,%; С 57,40; Н 5,75; И 8,64; $4,96, С31 Нз з И406$И а 2НзО (мол.и. 648,7)

11айцепо%: С 56 80 II б 10 N 7 70 S 480.

Содержание Р -лактама 77,2 %, Б. 4 - (4 - Циклогептен- 1 - карбо пиалп1но)-бейзойную кислоту получают аналогично примеру 3 из 4,45 r (0,0324 моля) пара - ампнобензоиной кислоты и S,7 г (0,0399 моля) хлорида 4 - циклогептен- 1 - карболовой кислоты. Выход 6,З г (75% от георетического).

Вы ыслепо,%: С 69,48; If б,á i; И 5,40

С15Н17NO3 (мол. в. 259,3)

Найдено,%: С 67,80; H6,50; N 4,80

515458

13

Пример 15

А Аналогично примеру 2 пенициллин получают из 6,53 r (0,0239 моля) 4 - (бицикло - (2,2,1) гепт °

-2 - ил - ацетамидо(- бензойной кислоты, 2,78 мл (0,0248 моля) N - метилморфолина, 2,38 мп (0,0248 моля) этилового эфира хлормурав ьи ной кислоты, 10,0 r (0,0286 моля) ампициллина и

6,47 мл (0,0467 моля) триэтиламина. Выход 9,3 r (62% от теоретического). 0 - . а - (4 - (2 °

- карбонилацетамидооензоиламино) 1 . - бензилпенициллин - натрий.

Вычислено,%: С 56,56; Н6,07; N 8,23; S 4,72

С32H35N405$N а ЗН30 (мол. в, 680,8)

Найдено,%: С 54,90; Н 5,90; N8,70; S 5,70

Содержание Р-лактама 100%.

Б. 4 - (Бицикло - (2,2,1)гепт - 2 - ил

-ацетамидоf -. бензойпую кислоту получают аналогично примеру 3 из 9,63 I (0,07 моля) пара - аминобенэойной кислоты н 13,2 г (0,077 моля) бицикло-(2,2,1) гент - 2 - ип - ацсгипхлорнда, Выход 7,4 г (91,2 % о1 теоре тиче ско> о) .

Вычислено,%: C 70,32; H 7,01; N5,12

С15 Н>д МОэ(л1ол.в. 273,3)

Найдено,%: С 67, IO; Н7,20; N 5,00

Пример 16.

А. Аналогично примеру 2 пенициллин получа>от . из 11,05 (0,033 моля) 4 - (4- ншробензоиламино)- 2 - нитробензойной кислоты, 3,8 мл (0,034 моля)

N ° метилморфолнна, 3,26 мл (0,034 моля) этило> вого эфира хлормуравьиной кислоты, 14,0 г (0,04 моля) ампициллина и 8,95 мл (0,064 моля) триэтиламина. Выход 8,3 г (36,6% от теоретического). D - а .- (4 - (4 - нитробензоиламино - 2-нитробензоиламино) ) - бензилпенициллин - натрий, ВычисленоЯ-:. С 50,0; Н 4,06; N 11,67; S 4,45

C3pH>5N

Найдено,%: С 49,60; H 4>40; М 11,50; S 5,10

Содержание Р -лактама 86,0%.

Б, 4 (4 - Ннт(>обснзо>>пал»>но) - 2 - нитробензойную кислоту поп)«ают алано>и«но примеру 3 нз

20,0(0,11 моля) 4 - амино - 2 - нигробензойной кислоты и 22,4 г (0,121 моля) 4 - нитробензоилхлорида, Продукт переосаждаюг иэ смеси тетрагидрофуран / вод>1. Выход 29,9 l (82,2 % ог теоретического)

Вычислено,%: С 50,77; Н 2>74: N 12,68

С>4 Нч М 30 1 (люп. в. 331>2)

Найдено,%: С 51,50; kf 3,50; N!3,00

Пример17.

А. Аналоги гно примеру 1 пенициллин получают из 15,0 г (0,0492 моля) 4 - (4 - нптробензоипамино) - бенэоилхпорид» и 15,2 г (0,04! моля) ампициллин - натрия. Выход 20,5 I (78,5 Л <п теоретического). 0 - а - 4 - (4 - Пи>ро(>с>>э< ипамино-бензоиламицо) - бен:ппшеинци;шин - нагрий.

Вычислено,Я: Г 53,32; ff 4,47; N l0,37; $4,75

С э о > ь ) )» S N a 2 1 1 2 О (">1> >л, 1>, 6 7 5, 7 )

Н;>йдсно Ч: Г 3,30>: l l 4,40: N 11,00; S 5,40

Гопержа>I>>е р >а>; >aalu 88 8,(1). 4 - (4 . 11>11роб>с»э<»пал»>11») - бсцзойную

14 кислоту получают аналогично примеру 3 из 15 г (0,11 моля) пара - ами кобе нзойной кислоты и

26>3 r (0,142 моля) пара - нитробенэоилхлорида, Выход 30,1 г (96,2% от теоретическо> o), Вычислено,%: С 58,76; H 3,53; N 9,78

С14Н 1 p N205(мол.в. 286,2)

Найдено,%: С 58,60; Н 3,40; и 9,70

Пример 18.

8,0 г (0,0125 моля) 0 - а- (4 - (4 - нитробензоиламино - бензоиламино) } - бензилпенициллин-натрия растворяют в 250 мл абсолютного метанола и в присутствии водорода, 30 г черного палладия на

90 r карбоната кальция гидрируют в течение

60 мин. при 0-5 С. Катализатор добавляют в реакционный раствор во время гидрирования тремя порциями, через 20 мин. Катализатор отделяют or растворителя и фнльтрат осторожно упариваюг в вакууме досуха. Остаток растворяют в метаноле и высаживают абсолютным эфиром. Образовавшийся

1 осадок отсасывают и интенсивно высушивают. Выход 7,0 г (91,9% от теоретического). 0 - а - (4- (4- аминобензоиламино ° бенэоиламино) ) - бензилпенициллин - натрий.

Вычислено,%: С 55,81; Н 5,00; N 10,85; S 4,97

СэоНт вй50в$йа 2Н20 (мол,в. 645,7)

Найдено,%: С 54,70; Н 5,70; N 10,40; $5,20

Содержание Р -лактама 62>8%, Пример 19.

А. Аналогично примеру 2 ленициллинполу«аю1

1>э из 6 г (0,0334 моля) 4 - карбамоилал1инобензой.ной кислоты, 3,74 мл (0,0334 люля) N - мети.> морфолина, 3,72 мл (0,0334 моля) этилового эфира хлормуравьиной кислоты, 18,6 г (0,0533 моля) ампициллина и 12 мл (0,0858 моля) триэтиламина.

Выход 10,8 r (61,1%от теоретического), D а - (4- Карбамоиламинобензоиламино) - бенэилпенициплин - натрий.

Вычислено,%: С 50,61; Н 4,95; N 12,29; S 5,64

Cq4Hz4N5O

4о Найдено,% С 50,70; Н 5,10; N 10,70; S 5,90

Содержание Р -лактама 90>0 %.

Б. 4 - Карбамоиламинобензойную кислоту получают из 20 г (0,146 моля) пара - аминобенэойной кислоты и 12,5 г (0,154 моля) цианата калия. Реа!;ционную смесь перемешивают при 80 Г до образ >вания прозрачного раствора. Раствор оставя>1»>1 стоять в течение ночи прн комнатной температуре и затем подкисляют 2 н.НГ). Осадок фильтрук» и перекристаллизовывают из горячего этанопа, д> 1>;»>5Г> ляя воду. Выход 21,8 г (83% от теоретическо>.<>) .

Вычислено,%: С 53,32; Н 4,48; N ) 5,54

ГвНв>)э03 (мол.в. 180,2)

Найдено,%: Г 53,00; kl 4,60; N 15,20.

Пример 20.

55 Аналоп1>>но примеру 1 пенициллин получают н.>

12 г (0,0324 лк>пя) ампициппин - наэрия и 7,08> (0,354 моля) 4 - >ц1гро - 3 - метипбе>г>оилхл<>1»1,>I!

Выход 12,6 г (>3,1, о1 1еорстнчсскогo) (:) - a - ) 4-Нитро - 3 - л>с I ll>II>PII >о>1:1aM IIII(!) - I>P>tç!I I>letttl if>!",:>II II

HQTPHH.

515458

Вычислено,%: С 52,17; Н 4,56; N 10,14; S 5,81

Cg4HQ3N407SNa 1Н30 (мол.в. 552,5)

Найдено,%: С 52,00; Н 5,00; N 9,80; $5,90

Содержание Р-лактама 72,2%.

Пример 21.. Аналогично примеру 18 пенициллин получают каталитическим гидрированием 5 г (0,0094,моля) 0 - а - (4 - нитро - 3-метилбензоиламино) - бензилпенициллина натрия.

Выход 4,1 г (87,0% от теоретического). 0 - а - (4-амино - 3 - метилбензоиламино) - бензилпенициллин - натрий.

Вычислено,%: С 53,32; Н 5,40; N 10,37,; $5 94

C24H3s N40zSNa 2Н30 (мол.в.540,6)

Найдено%: С 52,70; Н 5,30; и 9,50; $5,40

Содержание Р -лактама 71,9 %, Пример 22. Аналогично примеру 1 пенициллин получают из 15 г (0,0403 моля) ампициллин-натрия и 9,75 г (0,0526 моля) пара- нитробензоилхлорида. Выход 19,2 r (91,5% от теоретического).

0- а - (4- нитробензоиламино) - бензилпенициллин- натрий. !

В1 Е

Л-3Н

° °

S СН

В-СО NH-СБ-СО NH 1- СН з

Q C00H где R > означает водород галоид, низший алкил, окси, нитро, -NH-А-группу, /I-Я Ti -С- М -С а 3 4 где 11а — водород, низший алкил, арилсульфенилрадикал;

R3 — водород, незамещенный или замещенньй низшим алкоксилом или галоидом низший алкил, циклоалкил и циклоалкенил с числом атомов углерода до 11, бициклоалкил или бициклоалкенил с числом атомов углерода до 8, незамещенный или замещенный арил, азидоарил, азидоалкил, незамещенная или замещенная низшим алкилом, фенилом или фторфенилом аминогруппа, незамещенньй или замещенньй низшим алкоксилом циннамоил, тиофенрадикал; сн, Qi

C()0R> а 1, в-сох

-3H

R4 где Я„A и В имеют указанные значения;

Х означает актнвированную группу или гидроксильньй радикал, в среде органического растворителя в присутствии основания с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известным приемом.

2. Способпо п. 1, отличающий с ятем, что реакцию проводят при температуре от -20 до +50 С, преимущественно от -15 до +20 С. Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Заказ 920/67

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 низший алкиламин, ариламин, замещенный ариламинрадикал;,  — простая связь или -СН2-, -S-СНз-, -СН=СН†СΠ†МН вЂ СНз вЂ, Š— фенил, замешенный окси, азидогруппой, низшим алкилом, низшей алкокси-, низшей алкилтиогруппой, хлором, фенил нли теннл, и отмеченньй С-атом означает асимметрический

w атом углерода, которые. в отношении асимметрического центра ("С) могут находиться в обоих возможных днастеомерах R — или S — формы или в виде смеси диастеомеров, Вычислено,%: С 51,30; Н 4,3I; N 10,40; S 5,96

СззН2, N407SNa 1Н20 (мол.в. 538,5)

Найдено,%: С 52,00; Н 5,20; N 9,40; S 5,50

° Содержание P - лактама 76 8 %.

Пример 23. Аналогично примеру 18 пенициллин получают посредством каталитического гидрирования 8,0г (0,0154моля) 0 - а - (4-нитробензоиламино) - бензилпенициллии - натрия.

Выход 6,0 г (79,8% от теоретического). 0 - а - (4- аминобензоиламино) - бензилпенициллин - натрий.

Вычислено,%: С 54,33; Н 4,96; N 11,02; $6,31

C33H23N40z SNa 1НгО (мол.в, 508,5) Найдено,%: С 55,70; Н 6,00; N 9,50; $5,90

15,Содержание лактама 68,7 %.

Формула изобретения

20 1. Способ получения производных пенициллина общей формулы или их солей, от лич аю щи и ся тем, что

Зо пенициллин общей формулы где Е имеет указанное значение, 4g Яз бзначает водород, триэтиламмоний или натрий, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы