Способ получения производных угольной кислоты эстранового ряда

Способ получения производных угольной кислоты эстранового ряда

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Ой ИСАЙКЕЮовз Советекии

Социалистических

Республик

1Ц 515462

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 30.05.72 (21) 1923973/23-4 (23) Приоритет — (32)— (51) М. КЛ2 С07 3 1/00

А61 К 3lj565

Государственный иомитет ьаввтв Министров СССР но делам изобретений и открытий (31) (43) Опубликовано 25.05.76. Бюллетень № 19 (45) Дата опубликования описанитн24.07.77 (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Петер Гроссе, Курт Понзольд, Рихард Проуза, Ральф й1набель и КИта фон Цихлински (ГДР) Иностранное предприятие

"Йенафарм Йена" (ГДР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕ11ИЯ ПРОИЗВОДНИХ УГОЛЫЮ1т ".-."ИСЛСТь1

ЭСТРАИОВОГО РЯДА

О-СΠ— 3

Изобретение относится к способу получения новых соединений, представляющих собой различные производные угольной кислоты! зстранового ряда, обладающие весьма ценными свойствами.

Предлагаемый способ основан на известной реакции получения производных утолъной кислоты с помощью фосгена, явл пощегося хлорангидридом угольной кислоты, с последующим взаимодействием образовавшегося сложного эфира хлоругольной кислоты с нуклеофильным реагентом.

В результате применения известного способа к

1 соединениям ряда зстратриен- 17Р- ола получены новые производные угольной кислоты зстранового ряда, обладающие высокой физиологической активностью.

Предлагается способ получения произв одньтх. угольной кислоты эстранового ряда общей фор, мулы где R, — гругща т тетила илн атом водорода;

Яе может обозначать аьптногруппу, алкил., аралкил-, щ клогексил- или диалкиламиногруппу, иезамещенную или замешенную в феиильном;.;;ре ариламиногруппу, замешенную гидразпиовую группу, сульфонамидо-, алифатическую. или ароматическуюю меркапто- итпт ненасыщенную алкоксигруппу, незаме ценную или замещенн5пз в фенильном ядре арилокспгруппу, азидо-, циано- или алкилиденамикоксигрутпту, а также остаток изотиомочевины кп диэтиламиноэтокси- остаток, заключающтгйся в том, что сложный эфир 17Pхлоругольной кислоты, получеиньй из 3- метокси-эстра- 1, 3, 5 (10) - трнен - 17P - ола или зстра15 .1, 3, 5, (10}. - 3,17p < диола путем превращен-. я с помощью фосгена, подвергают воздействию с тветствующих нуклеофильных реа"ентов формутг .

Я, Н при необходимости с добавлением кислото=язующего агента, преимущественно триэтиламина

20 или гидроокиси щелочного металла, или соответствующих солей щелочных металлов формул;

R Na или 82Ê в растворителе, причем в зависимости от компонентов реакшш процесс проводят при обычной, пониженной или повышенной температуре, преимущественно в органических раствори515462 гелях или смесях растворителей, например ацетоне, водном авртоне, ацетоне / метаноле, тетрагидрофуране, бензоле или ацетонитриле, причем сложный эфир хлоругольной кислоты можно использовать в очищенном и сыром виде, В качестве нуклеофильных реагентов можно использовать, например, аммиак, алкил-, аралкили диалкиламины, - циклогексиламин, эамещенные йли тя:замешенные в фенильном ядре ариламины, замещенные гидразины, сульфонамиды, алифатические или ароматические меркаптаны, диэтиламиноэтанол или ненасьпценные спирты, незамещенные или замещенные в фенильном ядре фенолы, окси-, мы, циангидриды, тиомочевины, s также неорганические азиды или цианиды. В зависимости от компонентов реакции добавляют акцентор протонов, преимущественно триэтиламин или гидроокись щелочного металла. Обработку и очистку веществ осуществляют обычными приемами.

Используют амины как в виде. основания, так и в форме их солей, подвергаемых лучшей обработке, с соответствующей добавкой достаточно сильного акцептора протонов, причем спирты и фенолы используют вместе с акцептором протонов или в виде алкоголята или фенолята щелочи.

Используемые в качестве нуклеофильных реагентов производных ацетона — ацетонциангидрин и ацетонгидразин — можно получать на месте в процессе реакции иэ ацетона и цианида щелочи или гидрата гидразина

Пример 1. Сложный эфир 3 - метокси.-эстра-,1, 3,5(10) - триен- 17р- ол хлоругольной кислоты (I) .

3 5 г 3 - ь етокси - эстра -,1, 3, 5 (10) ° триен-17)I - ола растворяют в 70 мл приблизительно

20 %-ного раствора фосгена в бензоле, затем добавляют 8 мл бенэолтриэтиламина (5:1). После 1,5-час выдержки при комнатной температуре удаляют аабыточный фосген посредством продувания возду ха и испарения в вакууме. Полученный продукт упаривают с бензином, и отфильтрованныи раствор сгущают. Таким образом, после некоторого вьщерживания, отсасывания и сгущения для повторной кристаллизации получают 3,66 г (85 %) указанного соединения с т,пл. 144 - 147 С, (а),", =+ 58 (c=0,5; CHCI,)

Пример 2. Простой эфир 17P - аминокарбонилокси - .эстра - 1, 3,5(10) - триен - 3 - метила, 300 мг соединения 1 растворяют в 30 мл ацетона.

При охлаждении льдом и помешивании добавляют по капле 3 мл концентрированного водного аммиака и через 2-Змии воду до полного осаждения продукта. Выход практически является количественным, ул. 254 - 257 С (этанол) .

fe) 0 = +50,5 (с = 0,5 СНС!з)

Пример 3. Простой эфир 17P - этиламинокарбопилокси - эстра - 1, 3, 5 (10) - триен - 3 метила.

К 500 г соединения 1,200 мг гидрохлорида этиламина и 50 мл ацетона при помешивании и охлаждении льдом по капле добавляют 120 мг NaOH

Ужг.;л.... з. 765-77 г., . 25ООО."

4 в 5 мл воды. Через 30 мин это соединение оседают добавлением воды в чистом виде. Выход 480 мг (93,5%) с т. пл. 179-181 С (этанол). (й) р + 59 (с = 0,5; CHCI a)

Пример 4. 17 P - Этиламинокарбонилокси-эстра - 1,3,5 (10) - триен - 3 -ол.

К сложному эфиру 17 - хлоругольной кислоты, полученному из 200 мг эстрадиола в 10 мл ацетона при охлаждении льдом, добавляют 0,5 мл этилаь.ина и через 5 мин по капле добавляют 1 мл соляной кислоты в 70 мл воды. После отсасывания получают 225 мг (89 %) указанного соединения.

Кристаллиэацйя, иэ метанол/воды. Выход 180 мг (12%) с т. пл. 243-248 C.; !

5 (й) p + 61 (с = 0,5; СНС1э)Пример 5. 17 P — Метиламинокарбонилокси- эстра - 1,3,5 (10) - триен - 3 - ол.

Сложный эфир 17 - хлоругольной кислоты, полученный иэ 1г эстрадиола, аналогично приме-2ц ру 4 превращают с помощью 8 мл 33 o-ного водного раствора метиламина. После добавления по капле водного раствора соляной кислоты получают чистое кристалличес:;ое соединение. Выход 1,10 г (91%) с т. пл. 259 - 263 C.

25 (й) /+55 (с = 0,5; СНС!э)

Пример 6. Простой эфир 17Р- бензиламинокарбонилокси - зстра.: -.1, 3, 5(10) - триен - 3-метила.

2,4 г (1) растворяют в 40 мл ацетона и после . 30 добавления 2,5 мл бензиламина осуществляют перемешивание в течение 10 мин при комнатной температуре. После добавления по капле воды, которую смешивают с небольшим количеством соляной кислоты, продукт можно практически количественно

35 отфильтровывать и перекристаллиэовывать из этанола. Выход2,38 r (81%) ст. пл. 171- 174 С. (й) p+57 (с = 0,5; СНС!э)

Пример 7. 17P - Бенэиламинокарбонил-, окси - эстра - 1, 3, 5 (101 - триен - 3 - ол.

Сложный эфир 17 - хлоругольной кислоты, полученный из 1 r эстрадиола,, растворяют в 25 мл ацетона и при охлаждении льдом смешивают с

1,5 мл бензиламииа и 10 мин перемешивают. Затем по капле добавляют 15 мл соляной кислоты и 15 мл

45 воды и затем 200 мл воды и осуществляют отсасывание. Продукт подвергают перекристаллиэации иэ небольшого количества этанола. Выход 860 мг (59 %) с т. пл. 138-142 C. (й) p + 13 (с = 0,5; СНС! 3)

Пример 8. Простой эфир 17P - циклогексиламинокарбонилокси - эстра - 1, 3, 5 (10) - триен- З-метила.

1 г соединения 1 растворяют в 100 мл ацетона, при, комнатной температуре смешивают с 1 мл

55 циклогексиламина и в течение 30 мин перемешивают, При охлаждении льдом по капле цобавляют

10мл соляной кислоты в 390 мл вопч и отсасывают. Выход 1,1 г (93%) с т. пл. 89 - 91 С (т а»ол вода).

60 (й) р +53 (с = 0,5; СНС!a) 515462

Пример 9. Простой эфир 17P - диэтиламинокарбонилокси - эстра - 1, 3, 5(10) - триен - 3метила, Аналогично примеру 3 из 500 мг соединения f u

300 мг гидрохлорида диэтиламина. Выход 430 мг

5 (78%) хроматографически чистого продукта с т. пл. 77 - 79 С, после повторной кристаллизации т. пл. 89 - 90 С (метанол/вода) . (n) 0+75,5 (с =0,5; CHCIç)

Пример 10. 17 Р Диметиламннокарбонилокси- эстра- 1,3,5 (10) - триен- 3- ол.

Сложный эфир 17 - хлоругольной кислоты, полученный из 1 г эстрадиола, растворяют в 50 мл ацетона, при охлаждении льдом смеппгвают с 800 мг диметиламиногидрохлорида и 340 мг NaOH в

6 мл воды. После 10 мин по капле добавляют

200 мл воды, и, наконец, несколько капель HCI.

Осажденный чистый продукт является кристаллическим. Выход 1 15 г (91%) с т. пл. 230 - 235 С. (й) p+7 (с= 0,5; СНоэ).

Пример 11. Простой эфир 17Р фениламинокарбонилокси - эстра - 1, 3, 5(10) - триен - 3-метила, 300 мг соединения 7 растворяют в 30 мл ацетона и смешивают с 0,5 мл анилина. После 15 мин перемешивания при комнатной температуре смешивают с разбавленной соляной кислотой, осуществляют отсасывание и перекристаллизацию из этанола/воды. Выход,300мг (87%) с т, пл. 165- 167 С. (n) О + 38 (с = 0,5 СНО з)

Пример 12. 17t) - Фениламинокарбонилокси- эстра - 1, 3, 5 (10) триен - 3 ол.

Аналогично примеру 8, с 0,7 мл акилина. Сырье выделяют в виде масла, экстрагируют с помощью хлороформа и как обычно обрабатывают. Кристал- 3> лизуют из изопрг ианола/воды Выход 840 мг (58%) ст. пл. 106- 109 С. (гг) р+ 36 (c= 0,5; CHCI>).

Пример 13. Простой эфир 17)3 - (р-толиламино) - карбонилокси - эстра - 1, 3, 5(10) - 40

-триен - 3 - метила.

300 мг соединения 7 растворяют в 30 мл ацетона и при комнатной темперартуре смешивают с

300 r р-толуидина. После 30 мин при охлаждении льдом и перемешиванин по капле добавляют раз- 45 бавленную соляную кислоту, в результате чего продукт количественно осаждается в кристаллической форме. Т. пл. 184- 187" С. (а) 1 + 46 (с == 0,5; CHC I, }.

Пример 14. Простой эфир 17д - (и - 50

- оксифениламино) - карбонилокси - эстра - 1, 3, 5(10) - триен - 3- метила.

300мг соединения 7 расгворяюг в 30 мл ацетона и при помешивании смешивают с сусиеизней 440 мг р - аминс фенолгицрохиорица в растворе 120 мг

NaOH в 6 мл воды. После 10 мни помеигиваиия при комнм ной темиературе смсlllHB381! с разбавленной соляной кисис1 ой и с»сасьгаян т. Ггьсхсгд 340 мг (93%) с т. ии, 21 ) - 222 с (изоироиаи<1и, вода),,гь (;,, (-> 1 34 ((= l),5 СПСI,1, 60

Пример 15. Простой эфир 17/1 -(д (чг диметилгидразино) ° карбонилокси - эстра - 1, 3, 5(10) - триен- 3 метила.

300 мг соединения Т растворяют в 20 мл сухого тетрагидрофурана и при помецргвании при 15 С смешивают с 1 мл N,N — диметилгидразина. После

5 ° 10 мин смешивают с водой и отсасывают. Практически получают количественный выход сырья, пос ле перекристаллизации из (метанола/воды полу-; чают 240 мг (75%) с т. пл. 179 - 181 С (метанол / вода) . (гх) p + 54 (с = 0,6; CH Ci ), Пример 16. 17P - (М . (ч - диметилгидразино) - карбонилокси - эстра - 1, 3, 5 (10) - триен - 3 - ° ол, Сложный эфир 17 - хлоругольной кислоты, полученный из 1г эстрадиола, растворяют в 25 мл тетрагидрофурана и смешивают с 0,55 мл N Nдиметилгидразина. После 30 мин добавляют воду и экстрагируют хлороформом. После обычной обработки осуществляют хроматографию, используя

30 г кизельгеля (растворитель бенэол / эфир-6:1 с увеличением количества эфира до отношения бензол / эфир -1:2). После тонкослойного хроматографического контроля соответствующие фракции упаривают и получают чистьгй твердый продукт с выходом 800 мг (75%). Т. пл. 182 - 189 С (эта. нол) . (а) p + 52 (с = 0,5; СНС!з) .

Пример 17. Простой эфир 17P - изопропилиденгидразинкарбонилокси - эстра - 1, 3,, 5 (10) - триен - 3 - метила.

К раствору 1 r соединения 3 в 20 мл ацетона по капле пргГ о .слаждении льдом и помешивании добавляют 1,2 мл 98 c-ного гидрата гидразина. Перемешивание осуществляют в течение 1 часа, затем добавляют воду, отсасывают осадок и снова растворяют в эфире / ацетоне (8:1), Этот раствор ннтенсивно встряхивают с водок, после чего кристалли зуется указанное соединение в чистом виде, в виде гидрата. Выход 850 мг (73%) с т. пл. 93 - 9S С. (М p + 63 (с = 0,5; СНС(з), Пример 18. Простой эфир 17Р тозиламидокарбонилокси - эстра - 1, 3, 5(10) - триен - 3метила.

300 мг соединения Г смешивают с 147 м р-толуолсульфонамида в 30 мл сухого ацетона при е комнатной температуре. С интервалом 30 мин к смеси трижды добавляют по 0,3 мл триэтиламина, Через 2 часа смешивают с разбавленной серной кислотой и осуществляют эфирную вытяжку. После промывки эфирного раствора водой, сушки и уиаривания проводят кристаллизацию иэ метанола / воды. Выхсщ 285 мт (68%) с т. пл. 181 - 184 С (метанол / вода) . (сг) p + 24,5 (с = 0,5; СНС!з) .

Пример l9. IlpocrnA эфир 17Р- эгилмеркаитокарбошгиокси - эсгра - 1, 3, 5 (10) - гриен - 3-mien>ma.

515462

300 мг соединения 1 растворяют в 15 мл абсолютного бензола. При охлаждении льдом к смеси по капле добавляют сначала 1,5 мл этилмеркаптана, а затем 0,2 мл тризтиламина в 5 мл бензола и выдер. живают 2часа при комнатной температуре. После упаривания в вакууме и кристаллизации из этанола,, / вода получают 285 мг (88,5 %) указанного соединения с т. пл. 81 - 83 С (этанол / вода).

Ы0+39 (с= 0,5; CHCIq)

Пример 20. Простой эфир }7P - фенилмер- 1о каптокарбонилокси - эстра - 1, 3, 5(KI) - триен-,1

-3 - метила.

Аналогично примеру 19 получают продукт нз

350 мг соединения (и 0,1 тиофенола. Выход практически, количественный с т. пл. 137 - 138,5 C (ацетон / метанол), frrrlр+ 16,9 (c;= О,S; CHCIa), Пример 21, Простой эфир }7p - (2 - циано-иэопропилокси) - карбоннлокси - эстра - 1, 3,5(10) - триен 3 - метила. го

200 мг соединения 1 перемешивают с 600 м .KCN в 25 мл сухого ацетона в течение 24час при комнатной температуре. Смесь отфильтровывают, полученный светлый раствор упаривают в вакууме, а остаток кристаллизуют нз бензина. (Т. кип, 5060 С. Выход 140,мг (61,%): с т. пл, 115 - 118 С (бензин). (й) р " "27,5 (с = 0,5; HCIa).

Пример 22. Простой зфнр 17р - пропаргилоксикарбонилокси - эстра - 1,3,5 (10) - триен- 3. 30

-метила.

400 мг соединения растворяют в 10 мл абсолютного ацетона. К раствору добавляют 10 мл аропарпшового спирта и при помешивании 2 мл трнзпшамина. Через час по капле добавляют воду и отсасы- 35 иают осаждаемый продукт. Выход 400 мг (95 %) c т. пл. 76,5 - 78.5 С (метанол/вода)., Ы з + 45 (с = 0,5; СНС!,).

Пример 23. Простой эфир 17Р- фенокснкербонилокси - экстра - 1, 3, 5 (10) - триен - 3 - метила. 40

ЗОО мг соединений } растворяют в ЗЭ мл ацетона, После добавле|пгя 300 мг фенолята натрия в 6мл воды в течение ЗО мин при комнатной температуре осуществляют перемешивание, затем разбавляют водой, проводят эфирную вытяжку и 45 обрабатывают как обычно. Выход 240 мг (68%) с -.. пл. 112- 113 С.

Ир+ 17, (с= О,э; СНС-з).

Пример24,,300 мг соединения 1 растворяют в ЗО мл ацетона и смешивают с раствором 310 мг p-, 50 метоксифснола н 50мг NaOH в 5,5 мл воды..

После 1 мнн помешнватп я при комнатной темпе, рагуре разбавляют водой, экстрагнруа т эфиром и обрабатывают как обычно. Кристаллих.ция нз изопропанола / воды дает 280 мг (77%) с т, пл. 130 - 55

132 С (нзопропанол/вода). (а) 2 + 16 (c = 0,5; СНС),)

Пример 25. Простой эфир 17р — (Р .

-нитрофенокси) - карбонилокси - этра - 1, 3, 5 (10) - триен - 3 - метила. 60

300 мг соединения Х растворяют с 350 мг р-нитрофенола в 30 мл ацетона и добавш}ют 100 мг

NaOH в 6 мл воды. После нескольких минут перемешивания нри комнатной температуре осуществляют кристаллизацию, которая усиливается через

30 мин под действием медленного добавления иоды. Выход мелкокри сталличе ского продукта

330 мг (85 %) с т, rDL 153 - 156 С (этанол) . (а) " + 15 (с = 0,5; CHCI,).

Пример 26, Простой эфир }7P - (8-хинолинокси) - карбонилокси - эстра. - 1, 3, 5 (10)- триен- 3 ° метила.

Ç00 мг соединения 1 растворяют в 30 мл ацетона, добавляют 300 ìã 8 - оксихинолина и при перемеппгн анин смешивают по капле с 100 мг и аО Н в 5 мл воды. После нескольких минут разбавляют водой, в результате чего продукт в твердом виде количественно осаждается в кристаллической форме; Т. пл. 180 - 183 С. (г48+9 (с =- О,S, СНСIз).

Пример 27. Простой эфир 17Р- ацидокарбо. ннлокси - зстра .- 1, 3, 5 (10) - триен - 3 - метила, 300 мг соедшения 1 растворяют в 30 мл ацетона, смешивают с 600 мг NaNa в 7мл воды и перемешивают при комнатной температуре. Посла

Зчас смешивают с водой и отсасывают. Выход

280 мг (91%) с т, пл. 96 - 98 С (изопропанол /

/вода): (а) р +29 (с= }; СНС!3).

Пример 28. }7P - Ацидокарбонилокси- зстра - 1, 3, 5(10) - триен - 3 - ол.

Сложньш эфир 17 - хлоругольной кислоты, полученный из 1,15 г эстрадиола, растворяют в

50 мл ацетона, смешивают с 600 мг Na N z в 6 мл воды и перемешивают при комнатной температуре.

После 30 мин разбавляют водой, зкстрагируют хлороформом и обрабатывают как обычно; Выход

1,1 г (77%) с т. пл. 145 - 148 С, (зтанол / вода). (n) q + 30 (с = 0, S; СНС) 3) .

Пример 29. Простой эфир 17р - цианокарбо. нилокси - эстра - 1, 3, 5(10) - триен - 3 - метила.

300 мг соединения Г растворяют в 30мл ацетонитрила и после добавления 250 мг KCN интенсивно перемешивают, После окончательного превращения отфильтровывают, упарнвают в вакууме, а остаток упарнвают с помощью бензина (т. кип. 50 - 60 С), из которо-о после концентрации кристаллизуется указанное соединение. Выход 180 мг (62%) с т. пл. r 57 - 162 С (бенэпн) . (а) р+ 56 (с = 0,5. СНС(з).

Пример 30, Простой эфир 17р - (нзопропнлпденаминокси) - карбоннлокси - эстра - 1, 3, 5 (10) - триен - 3 - метила.

ЗОО мг соединения Г растворяют в 40 мл ацетона, затем смешивают с900мг ацетоксима в 6 мл воды н в течение 2,5 час перемешивают при комнатной температуре, После смешивания с водой с практически кол.iчсственным вь.ходом выделяетсц указанное соединение, из которого после кристаллизации

515462

0- CO-R

R10

1О

Сос(авитель tt. Пастухова

Тех рел И. Асталои(Редактор tt. 2!жара(х т(н

Корректор И. окгич

Заказ 92(3/67

Гираж 576 Подлил(ое

1!!!ИИ!1И Госуларс(венного комитета Совета Министров СССР и» лс лам изобретений и открытий! l 3(13S, М скиа, Ж вЂ” 35, Раушекая наб., л. 4/5

Фчлиап !11 tl! " !!а(ент ", г. Уж(ород, ул. !Зроек(наа 4 из метанола / воды получают 240 мг (72%) с т. пл.

114- 119 С (метанол /вода). (о() р+44 (c= 0,5; CHCI3).

Пример 31. 17P - Изотиоуреидокарбонилокси - 3 - метокси - эстра - I, 3, 5(10) - триенгидрохлорид.

200 мг соединения 1 растворяют в 20 мл ацето. на, затем добавляют 200 мг тиомочевины и перемешивают при комнатной температуре. После полного растворения тиомочевнны осаждается беацветньй продукт, которьй отсасывают после 30 мин, промывают ацетоном и высушивают. Выход 230 мг (94%) с т. пл. 181 - 187 С.

Пример 32, 17Р -(Диэтиламиноэтокси)- карбонилокси - эстра - 1, 3, 5(10) - триен ° 3 - ме-тнлэфир - гидрохлорид.

1,5 г соединения 1 растворяют в 18 мл кипящего ацетона и по капле добавляют 0,5 г диэтиламиноэтанола в 2 мл ацетона. После охлаждения смеши вают с пентаном, отсасывают, поглощают в хлороформе, фильтруют и кристаллизуют посредством добавки цнклогексана. Выход 1,37 г (68%) с т. пл.

176 - 183 С.

Пример 33. 17Р -(Диэтиламиноэтокси)-карбонилокси - эстра - 1, 3, 5(10) - триен - 3 - ол-гидрохлорид.

Сложный эфир 17 - хлоругольной кислоты, полученньйиз 1,22 г .эстрадиола,, растворяют в

18 мл кипящего ацетона и смешивают с 0,5 r диэтиламиноэтанола в 2 мл ацетона, после охлаждения отсасывают н промывают ацетоном. Выход 1,72 г (85%) с т. пл. 2! 0 - 2 I 4 C.

Формула изобретения

1. Способ получения производных угольной .кислоты эстранового ряда общей формулы где R! — метильная группа нли атом водорода;

Вз может обозначать аминогруппу, алкил, аралкил-, циклогексил- или диалкиламиногруппу, незамещенную или замешенную в фенильном ядре ариламиногруппу, замещенную гидразингруппу, сульфонамидо-, алифатическую или ароматическую меркапто- или ненасыщенную алкоксигруппу, незамещенную нлн замешенную в фенильном ядре арилоксигруппу, азидо-, циано- или алкилиденаминооксигруппу, а также остаток иэотномочевины илн диэтиламиноэтокси- остаток, отличающийся тем, что сложный эфир

17p - хлоругольной кислоты, полученньй иэ 3- метокси- эстра-- 1, 3, 5(10) - трнен - 17P- ола или эстра - 1, 3, 5(10) - 3, 17t3 - диола путем превращения с помощью фосгена, подвергают воздействию соответствующих нуклеофильных реагентов формулы ЯзН при необходимости с добавлением кислотосвязующего агента, преимущественно триэтиламина или гидроокиси щелочного металла, I т

:. или соответствующих солей щелочных металлов формулы Яз!х!а или Rq К а растворителе