Способ получения физиологически активных аминополимеров

Патент 516702

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОП ИСАНИ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (ц) 516702

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-вувЂ” (22) Заявлено 09.09.74 (21) 2058001!0S с присоединением заявки №вЂ” (23) ПриоритетвЂ” (43) Опубликовано 0S.06.76. Бюллетень ¹ 21 (45) Дата опубликования описания 10,10.77 (6%) M. KJtz

С 08 F 20!34

С 08 F 26,/10

Государстоенный комитет

Совета Министров СССР па делам изаоретений и открытий (53) УДg 678.74:678, .74 вЂ” 134.65 (088.8) (72) Авторы изобретения

А. И. Ардити и В. А. Кропачев

Институт высокомолекулярных соединений АН СССР

{71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ

АКТИВНЫХ АМИНОПОЛИМЕРОВ

Изобретение относится к синтезу биологически активных водорастворимых полимеров. Полученные полимеры могут быть применены в качестве анестетиков, Известен способ получения полимерных анестети. 5 ков путем радикальной сополимеризации ненасыщенных производных эфиров rr- аминобензойной кислоты: новокаина, дикаина, оксикаина, тиокаина, ларокаина, тетракаина, и др„а также замещенных аминоацетанилидов с винилпирролидоном.

Согласно этому способу кротоновые, акрильные метакрильные производные анестетиков с замещением в ароматической аминогруппе сополимериэуют с винилпирролидоном s блоке и в среде органического растворителя. Алиф атическая аминогруппа анестетика входит в сополимер в форме основания. Указанный способ получения полимерных производных анестетиков имеет существенные недостатки: получаемые сополимеры растворимы в воде лишь при высоком содержании звеньев винил- О к,вЂ” 1н= к -C Мн !!

О пирролидона (не менее 80%), что снижает содержание лекарства в сополимере; полимеризация в среде органического растворителя (этанол) нетехнологична и приводит к выделению окрашенных продуктов, требующих дополнительной очистки: выделение сополимеров требует применения больших количеств серного эфира.

С целью устранения указанных недостатков предложен способ получения физиологически активных аминополимеров, растворимых в воде при любом составе. Эта цель достигается тем, что ненасыщенные производные физиологически активных аминов, представляющих собой анестетики, полимеризуют в водной среде в солевой форме и выделяют полимеры и сополимеры в виде полиэлектролитов.

В качестве мономеров берут ненасьпценные производные эфиров rt - -аминобензойной кислоты общей формулы 4

6-К вЂ” М - M На1

516702 где Rg u Rz Н или вЂ” СНз;

R; -0 вЂ” CH -СН - -5-СН -CH - -0-СН-СН- з z z 1 г z 1

СНз СНь и Ц ° -СНь идти -СгН, Hal - галоид, а также ненасыщенные производные замещенных амицоацетанилидов общей формулы

C- CE вЂ” CH-к

2 1

О где R> . -H или СНь, Rq u Rz. -Ням-СН>

РЧ и . вЂ” СНЬ или -CZHg 7

Ha l - галоид. 20 радикальную лолимеризацию солей ненасыщенных производных физиологически активных аминов и сополимериэацию ихс винилпирролидоном проводят в водном растворе при нагревании до

50-70 С в течение 2-5 час с дооавлением 5-15% 25 водорастворимого органического растворителя (пи оксана, диметилформамида), необходимого для рас творения радикального инициатора динитрила азоизомасляной кислоты, перекиси бензоила), взятого в количестве 0,2-0,8% от веса мономеров. 30

Концентрация водного раствора полимеризуемой сопи амина 0,02-0,4 г. моль/л. После окончания поли меризации реакционную смесь разбавляют водой, подвергают диализу и лиофилизуют.

Указанным способом получают гомополимеры Зб и сополимеры с содержанием 5-65 вес % (3-37 мо ь%) анестезирующих звеньев. Выход полимеров и сопопимеров достигает 65-80% от веса мономеров . Все полимеры представляют собой растворимые в воде белые порошки. Их водные растворы обладают свойствами полиэлектролитов. Характеристическая вязкость (q), определяемая в0,2 н растворе NaCI при 25 С, равна 0,1-1,2 дл/г.

Пример 1. 3,840г кротонилновокаина (и-Р-диэтиламинокарбэтокси - фенилкротонилами- 45 да) в виде солянокислой соли амина растворяют в 35 мл воды (0,3 г мол/л) и добавляют 5 гвинилцирропидопа, в котором растворено 0,0707 г динитрила азоизомасляной кислоты (диниза) (0,8% от веса мономеров). Молярное соотношение мономе- 50 ров 1:4. Смесь нагревают4 час при 65 С в трехтубусной колбе при перемешивании и пропускании аргона. Выход сополимера 6,0 г (68%) . Содержание в нем анестезирующих звеньев, по данным титрования 0,1 н. NaOH солянокислого амина, составляет 47,8 вес.% (22,7 мол, %), характеристическая вязкость (71) 5о = 3 1 дл/Г.

Пример 2. В условиях примера 1 проводят процесс при исходных соотношениях мономеров: кротонилновокаин 0,480 r в 35 мл воды 60

-1 (0,02 г моль/л), винилпирролидон 5 г, пиниз

0,0110 г (0,2%), молярное соотношение 1: 33.

Выход сополимера 81,4%. Содержание звеньев анестетика 10,5 вес. % (3,6 мол.%), (т1)Д с = 0,91 дл/г.

Пример 3. Процесс проводят в условиях примера 1, но при соотношении мономеров: кротонилновокаин 6,592 r в 50 мл воды (0,35 г моль/л), винилпирролидон 5 г, диниз 0,0695 г (0,6%), малярное соотношение 1 2. Выход сополимера 86%.

Содержание анестезирующих звеньев 65,0 вес 1% (37,0 мол. %), (т1)До = 0,23 дл/г.

Пример 4. 0,960 г метакрилновокаина (n - P - диметиламинокарбэтоксифенилметакриламида) в виде солянокислой соли амина растворяют в 40 мл волы (0,07 г моль/л), добавляют 5 r винилпирролидона с растворенными 0,0238 r линитрилазоизомасляной кислоты (0,4% от веса мономеров) . Молярное соотношение мономеров 1:16.

Смесь нагревают 5 час при 70 С, после диализа и лиофильной сушки выход сополимера 86,6%. СОдержание анестезирующих звеньев 23,6 вес.% (9,2 мол.%) (ц) 5 С = 0,46дл/г. йаИ

Пример 5. 4 r солянокислой соли акрипнов Окаина (и - P - диэтиламинокарбэтоксифенилакриламида) полимеризуют 2 час при 65 С в смеси 30 мл воды и 5 мл диоксана (0,4 г моль/л) в присутствии 0,024 г диниза (0,6% от веса мономера), диализуют и высуж вают. Выход полимера в виде белого водорастворимого порошка 74 %. Содержание физиологически активного амида (акрилновокаина) 99,6%. (nl>5ос - 0,55 дл/г.

Ма И

Пример 6, 0,835 r кротонилтримекаина (а - диэтиламино-2,4,6-триметилацетанилида) в виде солянокислой соли растворяют в 40 мл воды (0,056 г моль/л амина), добавляют 5 г винилпирролидона срастворенными0,0117г (0,2) диниза и нагревают 3 час при 65 С. Молярное соотношение мономеров 1:19. Выход сополимера 76,0 %. Содержание амина в солевой форме 7,3 вес %. (ц) 5НаЕ

0,40. Структура полученных полимеров и сополимеров подтверждена HN-и ЯМР-спектрами.

Предложенный способ полимеризации и сополимеризации с винилпирролидоном солей физиологически активных аминов в водном растворе позволяет выделять полностью водорастворимые полимеры без применения органических растворителей (этанола и серного эфира). Процесс полимеризации солей аминов в водной среде происходит с большей скоростью, чем скорость сополимеризации тех же аминов с винилпирролидоном в виде оснований в блоке и в среде органического растворителя (5 час вместо 18 час). Получаемые полиэлектролиты неокрашены и не нуждаются в дополнительной очистке. Полиэлектролитный характер описанных полимеров и сополимепов позволяет варьировать конформационные свойства синтетической лекарственной макромолекулы путем изменения в ней количества ионогенных групп, а также рН и ионной силы растворов полимеров, что анйтогично физико-химическому поведению природных биополимеров.

51б702

Составитель В., Мкртычан

Техред О..Чуговая

Кооректор M 11еьо «

Редактор и, У1пакова

Тираж 629 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Рауедская наб., д. 4/5

Заказ 929/144

Филиал ППП " Патент ", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 г

Таким образом полизлектролитность растворов полученных по1тимеров обеспечивает их большее сходство с природными биополимерами по сравнению с другими синтетическими лекарственными высокомолекулярными соединениями. Местноансстезирующая активность полученных аминополимеров находится на уровне мономерных новокаинов, а длительность анестезирующего действия в 2-7 раз превышает цлительность действия мономерных анестетик ов.

Формула изобретения

1. Способ получения физиологически активных аминополимеров на основе ненасыщенныхпроизводных л-аминобензойной кислоты или замещенных аминоацетанилидов, отличающийся тем, что, с целью повышения растворимости полимеров в воде и упрощения технологии процесса, ненасыщенные производные и-аьплобензойной кислоты

HJLv замещенные аминоацетанилиды подвергают радикальной полимеризации в виде галогеноводородных солей в водной среде.

2. Способ по и. 1,о тли чающий с я тем, что полимеризацию ненасыщенных аминов осу1цествляют в присутствии винилпирролидона.

3. Способ по пп. 1 и ",o т л и ч а ю шийся тем, что полимеризацию осуществляют при концентрации водного раствора амина 0,02-0,4 r.моль/л.