Способ получения замещенной бифенилилмасляной кислоты или ее соли

Патент 517244

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союэ Советскмн

Социаямстмцескин

Респн6лик (11) 517244 (61) Дополнительный к патенту(о1) М. Кл.о

С 07 С 51/52

С 07 С 63/52 (22) Заявлено21.10.74 (2!) 1958290/

/206 9 1 16,/23-4 (23) Приоритет15.08. 73(32) 17.08. 72

P 2240441.7 03.05.73 (31) P 2322196.6 (33) ФРГ

Государственнмй комитет

Сонета Ииниотроа СССР по делам иаооретеннй и открытий (43) Опубликовано 05,06.76. Бюллетень № 21 (45) Дата опубликования описании 27.07.77 (53) УДК547.624.07 (08 Я.8 ) Иностранцы

Вольфхард Энгель, Хельмут Тойфель, Эрнст Зеегер, Йозеф Никкль и Гюнтер Энгельгардт (ФРГ) Иностранная фирма, «Л-р Kapn,Томе ГмбХ (ФРГ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ГтОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОЙ БИФЕНИЛИЛМЛСЛЛНОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ EE СОЛИ 1 13

С11- СН Ц

Rk сн

СН-СН;-СООН 1

Изобретение относится к способам получе» ния новых производных бифенилила, в част ности к способу получения замешенной бифенилилмасляной кислоты общей формулы где В - атом галогена, или ее соли с неорганическими или органическими основаниями, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений.

Соединения общей формулы 1 по сравнению с известными соединениями того же назначения, например фенилбутазоном, обладают улучшенньгми свойствами.

Предлагаемый способ получения замещенной бифенилилмасляной кислоты или ее соли, основанный на известных в органи ческой химии речкпяях вЂ” о.. ыггепии и декарбок2 силированнм, заключается в том, что бутиронитрилы общей формулы где

Омыление желательно проводить в среде полярного растворителя в щелочной или кислой среде.

Е1елевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, или в виде рапег"1атов, или в виде оптически активных изомеров.

Омыление и декарбоксилирование могут быть проведены одновременно. 1!ри том не важно, в какой послс поват,льпсм:ти про3 хост частичное или полное омыление цианом группы или отщепление двуокиси углерода.

flpII етом образуются промежуточные про» дукты общих формул

СНз

С- Н

СООН

e00tt / сн-ас 56

СООН

В этом случае для омыления наиболее пригодны концентрированные водные или спиртовые гидроокиси щелочных или щелоч" 25 иоземельных металлов, а также минеральные кислоты. Так, например, прн нагревании китрилов общей формулы Il с гидроокисями щелочных металлов в этаноле, выо IIIIIx спиртах или этиленгликоле йли с кон«зо центрированными галогеноводородными кис лотами в полярном растворителе таком, как уксусный эфир, получают непосредствен но соединении обшей формулы .

Соединения обшей формулы 1, которые м получают не из оптически активных промежуточных продуктов, выделяют в виде раце

Матов. Последние легко могут быть расщеплены фракционированной кристаллизацией их солей с оптически активными основаниями 40 на два оптически активных изомера. ; Наиболее выгодным прн етом оказалось расщеьление рацемата с хинином.

Кислоты обшей формулы 1 при желании могут быть переведены в соли, например в 45 соли с неорганическими нли органическими основаниями. Из последних наиболее пригодны диэтаноламин, морфолин, циклогексил- амин и пиперазин.

Новые исходные соединения общей формулы П получают, например, восстановлением нитрялов общей формулы

C(ti3

С=СС щ а

RI где К„и 0 имеют вышеуказанные значения, Такое восстановление проводят действием амальгамированного цинка на сильную неор-

ОН, Я l СH-СН-СМ Иа

517244t

4 ганическую кислоту, например соляную или бромистоводородную, предпочтительно в при= сутствии растворителя, например алифатического или ароматического углеводорода, TaIIo1, как беgaoII или толуол. Восстановление также можно проводить каталитичес= ки водородом. В качестве катализаторов наиболее пригодны соединения благородных металпов, такие, как ощись платины или палладий на угле. Иэ растворителей предпочтительно применяют карбинолы, такие, как метанол, этанол, или углеводороды, в частности бенэол, или простой эфир, такой, как диоксан, или смеси этих соединений.

Процесс ведут при комнатной температуре или при температурах до 100 С и под дано пением 1 - 50 атм, предпочтительно 15 атм.

Пример 1. 3-(2 -Фтор-4-бифениР

20 лил )масляная кислота а) к 20 r амальгамированной цинковой пыли поочередно прибавляют 70 мл толуола, 15 мл воды, 35 мл концентрированной соляной кислот а и 10 г (0,0356 моль)

2-циан-3-(2-фтор-4-бнфенилил)-2-бутеновой кислоты и нагревают эту смесь при перемешивании в течение 3,5 час с обрат,ным холодильником, причем через 1,5 час еще раз приливают 20 мл концентрированной соляной кислоты. Затем смесь охлаждают, декантнруют от цинка и экстраги« руют эфиром. Из эфирного раствора, который промывают водой, выпаривают растворитель. В виде остатка получают 6 г (60% от теории) 2-цнан-3-(2 фтор-4-бифени/ лил)-масляной кислоты, т. пл. 168-170 С.

При использовании ксилола вместо толуола получают 2-циан-3-(2 -фтор-4-би ег нилил)-масляную кислоту с таким же выходом. б) 1 г (0,0038 моль) 2-циан-3-(2вЂ”

-фтор-4-бифенилил)-масляной кислоты, 5 мл ледяной уксусной кислоты и 5 мл концепт рированной соляной кислоты нагревают 8 час с обратным холодильником, причем после

2 и 4 час добавляют по 2 мл концентрированной соляной кислоты. После охлаждения смесь встряхивают с эфиром, промывают эфирный раствор водой, сушат и отгоняют растворитель. Остается 3-(2 -фтор- - 5и1 фенилил)--масляная кислота, которую для очистки переводят в соль циклогексиламина. Последняя после перекристаллизации из ацетона плавится при 161-162 С. Выход о

0,7 r (76 8% от теории). Выделенная из соли кислота плавится при 99-101 С.

Пример 2. 3-(2 -Фтор-4-бжре1 ннлил)-масляная кислота. а) К 20 r амальгамированной цинковой

liIIJIH поочередно добавляют 70 мл толуола, 5 17244

15 мл воды, 35 мл концентрнрованной соляной кислоты н 10 r (0,$323 )1моль) втплового эфира 2-цнан-3 (2 -фткр-4-бнфе ннлил)-2 бутеновой кислоты н полученную смесь нагревают прн перемешнваннн в течение 5 час с обратным холоднльннком. Затем процесс ведут по пункту а примера 1.

Получают 3,5 г (34,8%.,от теорцн) эти л ового эфнра 2- цнанЗ-(2 îð-4-бифвннлнл)-масляной кислоты, с т. кип. 170172 С/0,15 мм рт. ст. б) 9 г (0>0289 моль} этилового эфнра 2-циан-3-(2 -4тор-4-бнфеннлнл } 2-бу теновой кислоты с 3,4 г (0,0612 моль) гидроокисн калия в 50 мл этнленглнколя нагревают при раэмешнваннн 8 час при

160 С. После охлаждения добавляют воду н экстрагнруют путем встряхнвання с эфнром. Затем водный щелочный раствор подкнсляют разбавленной соляной кислотой н выпавший продукт поглощают в эфире. Из йромытого водой, высушенного и отфнлырованного активнрованным углем эфирного раствора отгоняют растворитель. Оставшийся остаток растворяют в уксусном эфире, В результате добавления цнклот екснламнна получают соль цнклогекснламина 3-(2 -фтор-А-бнфеннлил)-масляной кислоты, т. пл.

160«162 С. Выделенная кислота плавится прн 99-100 С.

П р н м е р 3. 3-(2 -Фтор-4-бифенну л нл )-масляная кислота. а) К 4 г амальгамнрованной цинковой пыли поочередно прибавляют 25 мл толуола, 6,5 мл воды, 12 мм концентрированной со1 ляной кислоты и 2 г амнда 2-циан-3-(2 -фтор-4-бифенилил)-2-бутеновой кислоты.

Затем смесь нагревают при раэмешиваннн

3 час с обратным холодильником. Далее процесс ведут по пункту а примера 1, Получают 1,8 г (89% от теории) амида 2-циан-3-(2 -фтор-4-бифеннлнл)-мас jf ляной кислоты, т, пл. 155-157 С. б) 1,4 г (0,05 моль) полученного амнда нагревают при размешивании с 0,5 г (0,01 моль) гидроокиси калия в 10 мл о этнленгликоля в течение 3 час прн 160 С, Затем процесс ведут по пункту б примера 2.

Получают 0,5 г (28% от теории) соли цнклогексиламина 3-(2 -фтор-4-бнфенн1 лнл)-масляной кислоты, т. пл. 161 С. Очно щенная кислота плавится при 99-100 C.

Пример 4. З-(2 - Фтор-4-бнфеннлил )-масляная ки слота. а) 6,2 г (0,02 моль) этилового эфира 2 ч иан-3-(2 -фтор-4-бифеннлил)-2-бутеновой кислоты гидрируют в 50 мл смесн бензол - метанол (1: 1 ) с добавлением

0,5 г окиси платины при комнатной температуре н с введением водорода прн давления 2 ата. После поглощения рассчитанного колнчества водорода отсасывают катали,затор и растворнтвль отгоняют в вакууме. ! Оставшийся маслянистый остаток дистнллируют в вакуумв, Получают 4,5 г (72,5% от теорин) этнлового эфира 2 цнан-3-(2

-Фтор4-бнфеннлил)-масляной кислоты в аиде бесцветной жидкости, т. кнп. 179180оС/0,3 мм рт. ст.

Прн нспопьэованни палладия на угле как катализатора -: в качестве растворителя дноксана получают тот же самый результат. б)2,5 т (0,008 моль) этилового эфира 2-циан-3-(2 -фтор-4-бнфенилил)-мас. ляной кнслоты в 10 мл этанола с 15 мл

2 н.натрового щелока быстро нагревают до

40 С, затем смесь выдерживают прн комо наткой температуре 4 час, смешивают с

2о водой н подкнсляют разбавленной соляной кислотой. Далее отсасывают осадок, рас1 воряют его в эфире н после высушнвання отгоняют растворитель. Получают 2 г (83,5% от теория) 2 диан-3-(2 -фторр5 -4-бнфенилнл)-маслиной кислоты, т. пл.

168-169 С. в) Процесс ведут по пункту б примерами.

Получают 3,4 r (77.,5% от теории) ,3-(2 -фтор-4-бифеннлнл)масляной кислозо ",òû, которую перекристаллязовывают иэ циклогексана (т.пл. 100-101 С).

П р н м е р 5. 3-(2 Хлор-4-бнфе1 пилил)-масляная кислота. а) 8,15 г (0,025 моль) этилового эфн55 ра 2-цнан-3-(2 -хлор-4-бифеннлнл)-2-бутэ1 новой кислоты в 100 мл этанола на 2,5 г палладня на угле (прнблнзнтельно 10%-ного) каталнтнчески гндрируют прн комнатной температуре и давлении водорода 4 ата. За4О тем отделяют катализатор, сгущают раствор в вакууме н дистиллируют остаток в среднем вакууме. Получают 5,7 r этилового эфира 2-анан-3-(2 -хлор-4-бифеннлнл)-масля»

1 ной кислоты в виде вязкого, бесцветного о

45 масла, т. кнп, 170-172 С/0,07 мм рт.ст.

Выход 69% от теории. б) 54,0 r (0,165 моль) полученного эфира в 300 мл этанола размешивают с

200 мл ."%-ного натрового щелока (0,25

50 моль) в течение 2,5 час при 60 С. Затем о отгоняют этанол, водный раствор подкисляют и многократно обрабатывают эфиром.

Зфирные экстракты после сгущения составляют 40,0 г 2-циан-3-(2 -хлор-4-бифенн55 лил)-масляной кислоты, которую декарбоксиv . лируют при температуре бани 150-180 С в вакууме (15 MM pT. ст.). Путем днстилляцни (т. кип. 145-1 18 C/0,05 мм рт. с" )

5о )получают 26,5 т. (62,8,о от теории) пит1илл

5 17244 сн

I сн-сн;соон s

3-(2 -хлор-4-бифенилил)-масляной кислоты, который плавится после перекристаллизации из этанола при 65-67оС, в) 5,0 r (0,195 моль) полученного нич рипа нагревают в 120 мл гликоля с 32,5 г (0,39 моль) гядроокиси калия (85%) в течение 6 час до 190-200 С. Охлажденный раствор смешивают с 250 мл воды, подкиспяют разбавленной соляной кислотой и извлекают эфиром. Сухой остаток эфирного 10 раствора перекристаллизовывают из пиклогексана и получают 4,6 r (83% от теоР ) 3-(2 -хлор-4-бифенилил)-масляной

/ кислоты, r. пл. 129-130 С.

Аналогично получают 3-(4 -утор-Ф-бимренилил)-масляную кислоту,. т.пл. 141143оС (этанол), и 3-(3 -хлор-4-бифенцо лил)-масляную кислоту, т. пл. 106 108 С.

Пример 6, Разделение рацемической 3-(2 -фтор-4-бифенилил)-масляной кислоты на оптически активные составные части.

77,5 г (0,3 моль) 3-(2 -фтор-4-бифенялил)-масляной кислоты растворяют в 1,5 л этанола и смешивают с раствором 97,2 r

25 (0,3 моль) хинина в 1,5 л этанола. Получают бесцветный осадок А, который отсасы- вают,,и фипьтрат Б. Осадок А 15 раз перекрнсталлизовывают из этанола (всего ЗО л), причем получают правовращающуюся 3-(2 - ,!

-фгор-4-бнфенилил ) -масляную кислоту, т.пл>

87-88 С (из циклогексана). t.

Выход 5,5 г.

Из фильтрата В удаляют растворитель и з осгаток поглощают в горячем метаноле (500 мл). При охлаждении осаждается оса д ок, который отсасывают и выкидывают.

Затем фильтрат еще 4 раза . обрабатывают таким же образом метанолом. Оставшийся ю при выпаривании метанола осгаток растворяю. в 500 мл теплого уксусного эфира и при стоянии получают осадок, который отсасыва» ют и перекристаллизовывают приблизитель но из 500 мл уксусного эфира.,45

Получают левовращакхпуюся 3-(2 -фтор-!

-4ъбифенилил)-масляную кислоту, т. пл. 85

8 7, С (из, циклогексана ). I<1 р =33,5 . Выход 2,3 г.

Формула изобретения

Способ получения замешенной бифенилил масляной кислоты общей формулы

1 где 3 - атом галогена, или ее соли, о т л и ч а ю щ и и с s тем, что .бутиронитрилы обшей формулы а в в-сн п

Ij где g - атом галогена;

Q диан - или карбоксамидгруппа или карбоксильная группа, этерифицированная при необходимости алифатическим или аралифагическим спиртом или фенолом, подвергают омылению и декарбоксилированин; с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или в виде рацемата, илн в виде оптически активных изомеров.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й" с я тем, что омыление проводят в среде полярного растворителя в щелочной или кислой среде.

Приоритет по признакам:

17.08.72 по признаку: R< вЂ” атом галогена.

03.05.73 по признаку: способ получения замешенной бифенилилмасляной кислоты или ее соли.

Составитель H. Токарева

Редактор Горбунова, Техред H. Андрейчук Корректор Й. Мельниченко

Заказ 734/129 Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113О35, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгороц, ул. Проектная. 4