Способ получения замещенной бифенилмасляной кислоты или ее соли

Патент 517245

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

П И С А Н И Е (л11 5,7 45

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Соцмвлнстимвских

Республик

g ПАТЕНТУ (6!) Дополнительный к патенту (22) Заявлеио21. 10. 74 (21) 1958 290/

/206 97 7 2/23 4 (23) Приоритет15 08.72(32) 17.08.72

P 2240441,7 18,12.72 (31) Р 2261912.1 (33) ФРГ (51) М. Кл.е

С 07 С 63/52

С 07 С 51/52

Гасударственный квинтет

Саветв Инннатрав СССР аа делам кэабретеннй н аткрьлнй (43) Опубликовано05.06.76.Бюллетень №21 (53) УДК647.624.07 (088,8 ) (45) Дата опубликования описания,27.07.77 с

Иностранцы

Вольфхард Энгель, Хельмут Тойфель, Эрнст Зеегер, Иозеф Никкль и Гюнтер Эн1 ельхардт (ФРГ) (72} Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Др Карл Томэ ГмбХ" (ФРГ) (П) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОЙ БИФЕНИЛМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ЕЕ СОЛИ

СН3 !

СН вЂ” СНт- СООН

Изобретение относится к способу получения новых производных бифенила, а именно замешенной бифенилмасляной кис» лоты обшей формулы гдето - галоид, 1 или еэ соли с неорганическими нли oprysmecamva основаниями, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Основанный на известных реакциях взаимодействия алкилгалогенидов с солью щелочного металла или алкоксимагниевой с.лью эфира малоновой кислоты, омыления эфиров до кислот и частичного декарбоксилирования, предлагаемый способ получения соединений указанной формулы состоит в том, что галогениды обшей формулы

З к /3! вЂ”

На1 25

2 ,где 3< имеет вышеуказанное значение;

Hag - галоид, обрабатывают солью щелочного. металла или алкоксимагниевой солью эфира малоновой кислоты;. омыляют полученный эфир мапонбвой кислоты обшей формулы

В, /, i ÑÎÎR

СН йа-СН, FLOOR где т имеет вышеуказанное значение; R -. низший алкил, до свободной кислоты, ко торую частично декарбоксилируют.

Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, в виде рацематов или оптически активных изомеров.

Обработку галогенида солью эфира мапоновой кислоты проводят в растворителе, например этаноле или метаноле.

Во избежание алкоголнза в качестве растворителя можно применять эфиры углекислоты, например диэтилкарбонат.

Температура реакции лежит в интервале от комнатной до температуры кипения применяемого Растворитепя. При исноль517245 з 4 а зовании галогенида, в котором На8 -бром, При комнатной температуре в ре кцию проводят при комнатной темпера 23 г (О Х моль).1-(2 -4-биф ур растВор . Если Н хло туре. сли q -хлор, реакцию ведут при -1-етанола, т. Кип. 121-122 С в б нагревании е оч, пр дп тительно при темпера- ле добавляют 14 г безводного с вЂ”.* фата туре кипения растворителя. 5 натрия, в течение 2,5 час пропускают

Образовавшийся галогенид щелочного ме малоновой кислоты омыляют и ек б ляют и декар окси- . ным выходом, т. пл, 43 45оС. пируют без выделения или сначала отделя- I

an дистилляцией.

Пример 3. 1+4 -Фгор-4-бифеОмылэние малонового эфира проводят нил) l-бромэтан. обычно в щелочной среде при слабом наПри комнатной температуре и перемегревании, а декарбоксилирование малоновой шивании вр,аствор 21 6 г (О 1 м кислоты - при нагревании ¹ температ ы

1-(4 фтор-4-бифенил) -1- а фе )- -эт нола,т.пл.102Ра™ 101 С, в 200 мл бензола добавляют ратуры

10-20 С, предпочтительно при 200оС, ул та натрия, в тече нне 3 час пропускают бромистый водород, Йекарбоксилировацие можно проводить при отгоняют раств о створитель и йолучают.с коли130-140 С в высококипящем растворите- чественным в м выход ом целевой лр одукт ле, например диметилформамиде, о дихлор, . т, цл. 56-57 С, бензоле, ксилоле, диметиловом эфире диэ- Пример 4. 1-(2 -Фтор-4-бифенил)тиленгликоля. -1-иодэтан

-иодэтан.

При комнатной температуре и перемеши могут быть переведены в соли известными ванин к раствору 16,4 г (0,11 моль) иоди да натрия в 150 мл абсолютното ацетона

Из рацемвтов путем фракционированной прикапывают раствор 23,4 r (0,1 моль) кристаллизации с оптически активными ос- 1-(2 -фтор-4-бифенил)-1-хлорэтана в 50 Йл. нованиями выделяют оптически активные абсолютного ацетона, нагревают 2 час с изомеры. обратным хойодильником, охлажда1от, отсаИсходные галогениды могут быть полу сывают хлорид,натрия, от филырата отгочены из кетонов общей фо м лы щ и формулы

30 няют рас гворитель, обрабатывают остаток

О эфиром, промывают эфирный раствор водой, Rg у В сушат над сульфатом натрия, отгоняют ра3

C-QI створитель и выделяют, целевой продукт.

Вычислено, %: 38,99в при восстановлении комплексными гидрида- Найдено, %:, 339 9 ми металла, например боргидридом натрия, Пример 5. 3 (2 -Фтор-4-бифес последующей обработкой галоидзамещен- нил)-масляная кислота. ными водородными кислотами, талогенидом B теплый раствор 16 1 г натрия в фосфора или тионипгалогенидом. Используе- 4, 800 мл абсолютного этанола вводит 123 г мые для этой цели кетоны образуются при (0,77 моль) диэтилового афира малоновой обработке замешенного бифенила ацетилхло- кислоты, размешивают 30 мин, добавляют ридом s присутствии безводного хлорида 164 г (0, 7 моль) 1 (2 фтор-4-бифеалюминия. нил)-1- хлоратана, нагревают 1 час с обПример 1. 1-(2 -Фтор-4-бифе- 4> (ратным холодильником, охлаждают и отсанил) -хлоратан, нил11-хло атан сывают хлорид натрия. Фильтрат, содержаB раствор 151 г (0,7 моль) 1-f2 щий диэтиловый эфир 1-(2 -йутор-4-бифе тор -бифенил)-1-атанола (т,пл.89 C) нил)-1-атил-малоновой кислоты, нагревают

Лч 4 в 1 л бензола при комнатной. температуре 15 мин с 400 мл 20%-ного едкого натра и перемешивании в течение 2 час пропус-. 5p на кипящей водяной бане, добавляют 2 л кают хлористый водород, контролируя ход воды, экстрагируют 800 мл эфира, подкисреакции методом тонкослойной хроматогра- ляют водную фазу разбавленной соляной кифии, и отгоняют растворитель. Выход коли- сдотой, обрабатывают ледяным уксусным эфиром, выпаривают растворитель и выпаПри использовании бромистого водорода >5- ривают остаток с бензолом. Получают 147 попучв от 1 (2 фтор(бвфввпп)1-бром-(!(70у) бвопввтвой (1 (2 фтор-4бвфвпвпФ этан с количественным выходом, т.пл. 42 С(-1-атил 1 -малоновой кислоты, т. пл. 169(циклогексан), 170оС (разл.). !

Пример 2, 1-(2 -Хлор-4-бифенил) В раствор 36г метилата натрия (30%-ный

-1-хл оратаи. в метаноле) в 70 мл абсолютного эта5 17245

П опученный дизфир раствОря!От в 00 мл ,,этанопа, нагревают- 15 мин па к!!!!я««!е1! во= дяной бане, добавляют 400 мп ва!!е.!, эксiтраг!!ру«О1 эфиром, подк!ЕсляЕОт вздну«О { азу

«,разбавленной соляной кислотой, з!«Овраг !!ру!От, Осадок укс сиы? зф!!ро! 1, прОкееII BK I экс"1" ракт водой, сушат, упарпвают, перекристач-.

,лизовыва!От 0cTB Îê из смеси пикп !Еп ек! а!1уксусный эфир а пог!у ают 13 г {86%}

; Г1-(4 -ф1 Ор-4-бв!«ен!Еп)=-1эт«!л -малоно-вой киспоты т разп 1-: Э 180 С . o, 1О г ) 1-(4 «флор-1--:бнфэн«!г«}=.1 -э!и!. I

-маланОВОЙ к;!ci1o i å! нагрева«О" 1I,«;;»i:i на

О . маспянай бане {3 BO С}, ox:!а!«;да!О! !. лереКРИСтаППИЗОВЫВЕ!ИГ P QCPi«BB ИЗ ЭТЕ16 Ода„ВЫ» ход целевого продукта 7 г {81,6%), т. пп. 142-143 С.

О, Анапог!!чЕ!е !ь! ОбразОм пОП) чают ,:р-хлор-4-бифенип }-маспяЕ!ую киспОгу, ) т. пп. 106-108 С.

5 нона при перемешивании вводят 35,2 г (0,22 моль) днэтипового эфира малоновой киспоты, перемешивают 15 мин, добавпяют, 46,8 г (0,2 моль) 1- 2 -фтор-4-бифенип) -l-хлорэтаиа, нагревают 3 IGo с Обратйым холодильником, охлаждают, Отсасывают хпорид натрия, упаривают фипьтрат, смешивают остаток с 500 мп воды, растворяют в эфире, встряхивают с водой, упаривают, и перегоняют маслянистый остаток в вакууме, Получают 50 г, (70%) диэтилового эфира f 1-(2 p4 вЂ” бифенип)-1-этип-мапоновой кислоты, т. кип, 164-165 С/0«1 мм.

147 г fl-(2 -фтор-4-бифеннп)-1I етип) мапоновой кислоты нагревают 10мин на масляной бане (180-190 С) и попу;чают Жидкий продукт, который затвердевает, при охлаждении.

Выход 3-(2 -фтор-4-бифенип) маспяной кислоты 117 t (93%), т. пп. 100-101ОС (цикпогексан).

Пример 6. 3-(2 -Фтор4бифеиип)-маспяная кислота.

Ю г (0,033 моль) jl (2 -фтор-4би» ! фенил)-1зтип)-мапоновой кислоты.нагре вают 75 мин при перемешивании в 50 мп о-дихпорбензопа .на маспяной- бане (140 C), отгоняют растворитепь в вакууме, перекри» стаппизовывыт остаток из цикпогексана и получают 7 г (82%) кислоты, т. an. 99,100 С

10 r (0,033 моль) Г1(2 -фгор-4-би фенип) -1-зтип) -мапон Овой кислоты нагрева ют 2 час нри перемешивании в 50 мп ксипопа на маспяной бане с обратным хопо-дипьником, отгоняют растворитепь в вакууме, перекристаппизовывают остаток из цикпогексана и получают 5,4 r (63%) киспоты, т. пп. 99 С.

5 г (0,016 моль} fl-(2 -фтор4»би фенип)-1-эгилз-малоновой кислоты в 15 мп днметилформамида нагревают 5 мин на масляной бане { 135 С) при перемешиваннИ 4>

1 отгоняют растворитепь в вакууме, смешивают остаток с 50 мп воды, отсасывают осадок, промывают водой, перекристаппнзовывают из цикпогексана и получают 3,2t (75,2%) кислоты, т. пл. 99-100 С.

Пример 7. 3-(2 -Хлор-4-бифенип)-масляная кислота.

К теплому (40 С} раствору 2,3, г на

О трия в 70 мп абсолютного зтанопа добавпяют 17,6 г (0,11 моль) диэтипового 55

1 эфира малоновой кислоты, перемешивают 30мин! добавляют 25,1 г {0,1 моль) 1-(2 -хлор-, -4-бифенип)-l-хпорэтана, нагревают 1 час

1 с обратным холодильником, охлаждают, оч«1 сасывают хлорид натрия, от фипьтрата| е 60 !

6 гонякг расязарите!Еь, перегоня!От .:..- !ато и получают 27 г (72,2%) диэтилового эфира p»(2 хпор-4бифенип-1 эгнп}) -мапоновой.киспоты, т. кнп. 175-177 С/0,1 мм.

23 r попученного эФира растворяют в

100 мп этанола, нагревают с 1 50 мп 20 :- -пего едкого патра в течение 15 мин па кипящей водяной бане, к образуюшейся динатриевой сопи С1-(2 -хлор- 4-бифенип)-1-этип ) -мапоновой кислоты добавля!От 250мл воды, подкиспяют раствор разбавленной

;опяной кислотой, отсасывают дикарбоновую кислоту, выпаривают ее со 100 мп бензопа и получают 19 г (97%) бес«Еветно!!

« (1»(2 -хлор-4-бифенип}1-эт!ел)-мапонОО вой киспоты, т. пп. 192 С (циклогзксап уксусный эфир). !

16 r { 1-(2 хлор-4-бпфенил)»1-эт!!л)Г -мапоновой кислоты нагревают 10 мпн на маспя«!ой бане (200 С), Охлажда!Ог рас;ппав и перекристаппизовыва!От пз цикпогексана, Выход 3-(2 -хлор-4-фен!ц! ) -масляной кислоты 11,7 г (85%),т. пп. 128=129 C.

Пример 8. 3-(4 -Фтор-4-би «епип)-иаспяная кислота, B теппый расгвор 2,3 г натрия в 70 мп абсолютного зтанопа вводят 17,6 г {О, 11 мОпь}

«дизтипавогО эфира мапаповой клепать!, «размешивают 30 мнн, добавляют 27,9 г (О, 1 моль) 1-(4 -фтор-4-бнфенипип) -1-бромэтана, нагревают 1 час с обратным хОпздипьником, Охлаждают, Отсасывают хпсрид натрия, от фнпьтрата, содержащего пиэтиjповый эфир (1-(4 -фгор-.4-бифен!!и}-1-rr!!n) 8aîa0åîÀ кислоты, Отгоняют растворптепь, перегоняют остаток н получают 22 г {61,6%)

О диэ нра, т. кип. 172 С/0,1 мк; т. пп, 56

57 С (петропейный з«рнр), 517245

| H3

С-5

На1

1 3 ГСООВ2

CH-CH Сооа

Сосгавитель Н. Токарева

Редактор Т. Шаганова Техред Н. Андрейчук Корректор Д. Мельниченко

Заказ 734/129 Тираж 576 Подписное

IIHHHITH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

1l3O35, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

П р н м е р 9. 77,5 г (0,3 моль)

3-(2 фтор-4-бифенил) масляной кислоты растворяют в l,5 л щанющ, смешивают с раствором 97,2 г (0,3 моль) хинина а>

1,5 л этанола, отсасывают бесцветный оса 5 док, который 15 раз перекрщ:таллизовываап из етанола (всего 30 л), получают 5,5т правовращающей 3-(2 -фтор-4-45ифеиил)-масляной кислоты т. пл. 87W8 С (циклогек сан); (с 3 = +34,5 .

Из фильтрата удаляют растворитель, обрабатыва1от остаток горячим метанолом (500 мл), охлаждают, отсасывают осадок, обрабатывают филы ат 4 раза метанолом, удаляют метанол, растворяют остаток в

500 мл теплого уксусното эфира, осадок, образующийся при стоянии, отсасывают и перекристаллиэовывают 83 500 мп уксусного эфира, и получают 2,3 г левовращаю щей 3-(2 -4>тою-4-бибенил)-масляной кислоты, т. пл. 85 87 С (циклогексаи); (а(.), = - 33,5

Формула изобретении

Способ получения замещенной бифенилмасляной кислоты общей формулы

Сн

К! сн-си -йвн где - галоид, или ее соли, о т л и ч а ю шийся тем, что галогенид общей формулы, где 1 имеет вышеуказанное значение;

На f "гапона, подвергают взаимодействию с солью щелочного металла или алкоксимагниевой солью эфира малоновой кислоты и получаемый эфир малоновой кислоты об щей формулы где - как указано выше; R -низший алкил, омыляют и подвергают частичному .декарбоксйлированию с последующим виде пением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или в виде рацематов или в виде оптически активных изомеров.

Приоритет по признакам:

17.08,72 при К„- галоид °

18.12.72 при получении замешенной бифенилмасляной кислоты или ее соли.