Способ получения 2-(3-бензоил2-оксифенил)-пропионовой кислоты

Способ получения 2-(3-бензоил2-оксифенил)-пропионовой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Ресиуб

o>) 5 17246 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено!21 01 74(21) 1386832/

I/1 9871 91/234 (23) UPPPPB>M 20.12.89((32) 20.12.88

{31) 179627 - {33) Франция (51) М. -Кл.н

С 07 С 65/00

Гоаударстаеннын коннтет

Соаата Иннкстров МСР но делан нзоорвтеннк н открытнй (43) Опублнковано08.06,76,Бюллетень Я 21 (45) Дата опубликования описания, 27.07.77 (53) УДК 847.631. .07. (088.8) Иностранцы даниель Фарж, Майер Наум Мессе и Клод Мутонье (Франция) (72) Авторы изобретении

Иналранная фирма

Ронйуленк С, А.

{Францня) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧКНИЯ 2-(3 ВЬНЗОИД2ОКСИФЕНИЛ)П(ОГ1ИОНОЦОй

КИСЛОТЫ с н о -сн-сосн

1 ( сн, а!

Т о сом н, Щ-СН

С,н, Си, 1

Изобретение относится к способу полуаения 2-(3-бензоил-2-оксифенил)-пропионоаой кислоты формулы он которая может найти применение в фармацевтической промышленности.

l0

Известен способ получения 2-(3-бенэоил-2-оксифенил)-пропионовой кислоты галогенированием 2-окси-3-метилбенэофенона

: последующим переводом образующегося

2-окси-3-галотенметилбензофенона в 3-бен- 15 зоил-2-оксифенилацетонитрил, обработкой его алкилкарбонатом, преврашением полученного сложного эфира 3-бенэоил-2-оксифенил\ циануксусной кислоты в сложный эфир 2-(3 -бензоил-2-оксифенил )-2-цианпропионовой 0О кислоты и превращением в нелевой продукт при одновременном гидролнзе и декарбок» силировании, Недостатком известного способа являеч ся низкий выхо((целевого продукта(2,55%). ое

С целью повышения выхода целевого продукта предлат ается 2-оксидифеиилметан обрабатывать етнл» yL хпорацетипацетатом, нагревать Полученное соединений формулы

3((-3332,Н, -е НГ6% 00683

И в полифосфорной кислоте, омылнть сложный эфир, формулы

Ю до соответствующей кислоты, переводить ге в хлорантидрид, подвергать последний взаимодействию с аэидом натрия, обраэуккпийся азоимид формулы

517246 обрабатывать этиловым спиртом, синтезированныф карбамат формулы

Ф си и-лоос,ц 635- СПЯ гидролизоМть, полученное соединение формуЙ1

10

20 с,и;а ен-ооон

I сы окнслять метиленовую группу и полученную

2-(3-беизоил-2-метоксифенил)-пропионовую кислоту деметилировать с последукицим выделением целевого продукта.

Пример. К раствору 334 r 2-оксидифенилметана в 2,5 л диметилформамида добавляют в атмосфере азота 80,5 г/час гидрида натрия (в виде масляной 54%емульI сии), нагревают до образования флегмы, добавляют 298 г атил- at.-хлорацетилацетата, нагревают с флегмой 1,5 час, концентрируют досуха в вакууме, добавляют раствор

200 мл концентрированной серной кислоты в 1,5 л воды, экстрагируют 3 раза метиленхлоридом (всего 2,5 л), высушивают над, безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют досуха в вакууме (20 мм рт. ст ) выделяют 675 r масла .коричневого цвета, растворяют его в.600 мл циклогексана, хроматографируют на 2 Kr двуокси кремния, элюируя бензолом, .фракцию объемом 10 л концентрируют досуха в вакууме и получают 513 г этил- д -(2-бензилфенокси)-ацетилацетата в виде масла.

Смесь 360 г атил- qL. -{ 2-бензилфенок. си)-ацетилацетата и 3 кг полифосфорной кислоты нагревают 2 час при перемешивао нии и 100 С, выливают в 15 л ледяной воды, экстрагируют 6 л диизопропилового эфира, промывают экстракт 3 раза водой (acего 2 л) и экстрагируют 3 раза диизо- 55 пропиловым эфиром (всего 900 мл). Подкисляют водный слой 200 мл концентрированной соляной кислоты (d 1,19), экстра" гируют выделившееся масло 2,1 л метиленхлорида, высушивают метиленхлоридные

1S одновременно метилировать и гидролизовать, в полученной 2-(3 бензоил-2 метокснфенил)-пропионовой кислоте формулы экстракты над безводным сульфатом натрия; обрабатывают 30 г растительной сажи, филь-. труют, концентрируютв вакууме (20мм рт. ст.) досуха, 315 г кристаллического остатка перекристаллнзовывают из 80 мл ацетонитрила и получают 102 r ol. -карбокси-Ç-метил-7-бензилбензофурана, т. пл.

174 С. При концентрировании маточных

-растворов до 1/3 их объема получают еще

45 r еС -карбокси-3-метил-7-бензилбензофурайа, т. пл. 174 С.

Нагревают с флегмой в течение 3 час

127,6 г 2-карбокси-3-метил-7-бензилбензофурана в 350 мл тионилхлорида, кон центрируют досуха в вакууме (20 мм рт. ст, ), добавляют 200 мл бензола, концентрируют досуха в вакууме (20 мм рт. ст.) и получают 125 r 2-хлоркарбонил-3-метил-7- -бензилбензофурана, т. пл. 78 С. о

Раствор 51,4 г 2-хлоркарбонил-3-метил-7-бензилбензофурана в 900 мл ацетона, добавляют за 1 час, поддерживая темО пературу 10 С, к раствору 13 r азида натрия в 480 мл воды, при кристаллизации продукта добавляют 2 л воды, отделяют кристаллы фильтрованием, промывают 1 л воды, высушивают на воздухе и получают

48 r 2-азидокарбонил-3-метил-7-бензилбензофурана, т. пл. 88 С.

Раствор 48 г 2-азидокарбонил-3-метил-7.45ензилбензофурана в 500 мл этанола нагревают с флегмой в течение 2 час, концентрируют досуха в вакууме (20 мм рт.ст, ) и получают 52 г 2-зтоксикарбониламино

-З-метил-7-бензилбензофурана, т. пл. 1 16»

117 С.

63 r 2-зтоксикарбониламино-3-метил-7«бензилбензофурана в 450 мл 12 н. соляной кислоты нагревают 2 час с флегмой, охлаждают, экстрагируют 3 раза диэтиловым эфиром (всего 1,5л), высушивают экстракты над безводным сульфатом натрия, обрабатывают 3 г растительной сажи, фильм

1 руют, концентрируют досуха в вакууме (20 мм рт. ст), 52,8 г кристаллического остатка перекристаллизовывают из 200 мл циклогексана и получают 34 r 2-кето-З-метил-7-бензил-2, 3-дигидр обе нзофурана о

Ф I т. пл. 93 С-.

Нагревают до образования флегмы смесь

18, 1 г 2-кето-З»метил-7-бензил-2,3-ди« гидробензофурана, 76 мл 4 н. едкого натра и 225 мл воды, добавляют одновременно в течение 1 час 77 г диметилсульфата и 15 2 мл 4 н. едкого натра, поддер« живая температуру 50-80 С, нагревают о

3 час с флегмой, охлаждают, подкисляют

300 мл 4 н.соляной кислоты, экстрагнруют

3 раза диэтиловым эфиром (всего 450 мл)

517246

О-«»jI-500C! 2ll соси

®3 ((!

С000285 6 5 сиg

С "5 СН

ЮН-СООС И5

»0, ; Си, О 0

С и-ÉI б 5 2

50 6»»5 0 (и- СООИ !

Ы

I II И1И«И« Ъ.1каэ 734/129 Тираж . 76 Il,««.ион

Филиал IIII>1 Патент, г. Ужгород, vn. Ilp:м. :-»» ля.

5 высушивают экстракты над безводным сульфатом натрия, обрабатывают 3 г растительной сажи, концентрируют досуха в вакууме (20 мм рт. ст.) и получают 19,5 г 2-(3-бензил-2-метоксифенил )-пропиоиовую кислоту в виде масла.

К раствору 19,5 г 2 (3-бензонл-2-44е токсифенил)-пропионовой кислоты в 722 мл

10 н. едкого натра добавляют 1 л"воды, припнвают за 10 мин раствор 45,6 г перманганата кения в 1,9 п воды, перемеши чают 16 час при 20"С, подкисляют 200 мл

4,5 н.серной кислоты, добавляют 50 г метабисульфита натрия, экстрагируют 3 раза метиленхлоридом (всего 900 мл), высушивают над безводным сульфатом натрия, обрабатывают 5 г растительной сажи, концентрируют досуха в вакууме (20 мм рт.с1,) и получают 19,4 r 2-(3-бензоил-2-метзксифенил)-пропионовой кислоты, т. пл. 124 С 20

Нагревают с флегмой в течение 17 час смесь 19,4 г 2-(3-бензоил-2-метоксифенил)-пропионовой кислоты, 190 мл 48%ной водной бромистоводородной кислоты и 19СМл уксусной кислоты, концентрируют досуха в 25 вакууме (20 мм рт.ст), добавляют 100 мл метанола и 100 мл 4 н. едкого натра, нагревают 1 час с флегмой, концентрируют досуха в вакууме (20 мм рт.ст.), добавляют 250 мл воды, офрабатывают 3 г рас«30 тительной сажи, подкисляют 12 н. соляной) кислотой до рН 1, экстрагируют масло

900 мл дииэопропилового эфира, промывают экстракт 100 мл воды, высушивают над безводным сульфатом натрия, обрабатывают Ç5

3 г растительной сажи, концентрируют досуха в вакууме (20 мм рт.ст.), 16,8 масла, желтого ивета перекристаллизовывают из смеси 60 мл дииэопропилового эфира и 90 мл петролейного эфира (т.кип.40» 40 о

65 С) и получают 13 г 2-(3-бензоил-2-тидроксифенил)-пропионовой кнслоты, т. пл.102 С, о

Формула изобате."ения

Способ получения 2-{ 3-бенэоил-2-оксифенил)-пропионовой кислоты формулы

ОИ о T л и ч а lo ш и Й с я тем, "» то с ке лью увеличения,:.:хода п<.лев.»», нр .,»ух».п, 2-оксидифенилме»пн подверга»» т» зпнмодействию с этил»"„» „-хлора»«етнп:1ц;-та-»» . гревают полученное соединение фирчупь» в попифосфорной киспоте, омь»пяч . : рнэун шийся снежный эфир формупы до соответствуюшей кислот»- . и .,: —:„.;:,, в хлорангидрид, подвергак т последний вэа»»модействию с азидом натрия, полученный аэоимид формулы обрабатывают этиловым спиртом, образую( шийся карбамат формулы сн гидролиэуют, полученное соед»и»ение формулы

° Ю

Н одновр-" »е»»но метнлируют и г»»прон;-..à. » í, в полученн.«» 2-(3-бензил-2:- : т::. "1 »»л)--пр пноновой ь .;- - r:.»e форму ",. пОИ

»

Ъ. — «»»» — »»»»

» окисаяюч метиленовую гру д»» т я < ..: :

3-(3-бензоил-2-метоксиф» »н }": . - ° < кислоту деметилнрук г с li«: ...,.: пением целевого продукта.