Способ получения производных бензодиазепина

Способ получения производных бензодиазепина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советскии

С о щиалистическии

Республик

t т

К AATEHY3 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 27,02.73 (21) 1888539/04 л,С07 D 243/14 (23) Приоритет — (32) 29.02.72

08.05.72 (31) 2917/72; 6818/72 (33) Швейцария

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР оо делам иэооретений и открытий (43) Опубликовано 05.06.76. Бюллетень g. 21 (45) /1,ата опубликования описания 29.11.77

547.892.02 (088.8) Иностранцы

Ханс Альгейер (ФРГ) н Андре Ганье (Швейцария)

Иностранная фирма

"Циба — Гейги АГ" (Швейцария) (723 Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

Изобретение относится к способу получения новых бензодиазепинов.

Предлагаемый способ основан на реакции взаимодействия лактамов с реактивами Гриньяра и позволяет получать новые производные бензодиазепина, которые обладают лучшими фармакологическими свойствами, чем известные структурные аналоги подобного действия.

Предлагаемый способ получения производных бензодиазепина общей формулы где R, — атом водорода или алкильная группа с

1 — 3 атомами углерода;

А — алкиленовая группа с 1 — 3 атомами углерода; б R, — оксигруппа, алкоксигруппа с 1-.6 атомами углерода, моно- или диарилметоксигруппа, диалкиламино-, N - алкиларалкиламино- и п диаралкиламиногруппа, где алкильные радикалы содержат 1 — 6 атомов углерода, а аралкильные радикалы — 7 — 9, полиметилениминоостаток с

5 — 7-членным циклом или морфолиновый остаток, причем циклические остатки могут быть замещены низшими алкильными группами и содержать в итоге не более 10 атомов углерода, или

15 R> — А образует диалкилоксиметнльную группу, алкоксиостатки которой содержат 1-.4 атома углерода, или алкилендиоксиметильную группу с 3 — 6 атомами утлерода; кольца В и С могут быть замещены галоидом до

20 атомного номера 35, трифторметильными, алкильными или алкоксигруппами с 1 — 6.атомами углерода, или их солей с неорганическими и органическими кислотами заключается в том, что соеди-, 25 нение общей формулы

517257 где R имеет значения, указанные в общей формуле I äëÿ Йз, за исключением оксигруппы;

Я1, А илн R -A имеют значения,. указанные в общей формуле 1 для Rq, Аили Rq — А, или соль этого соединения подвергают взаимодействию с магнийорганическим соединением общей формулы эг(на

rpe На! — бром mm йод; кольцо С может быть замещено, как указано для общей формулы 1, или с щелочноорганнческим или кадмийорганическим фенильным соединением, фенильное кольпо которого может быть аналогично замещено.

В соответствующем случае полученный продукт реакции общей формулы

I где Rg — моноарилметокси- или диарилметоксигруппа;

R и A имеют указанные выше значения; кольца В и С могут быть замещены, как указано для общей формулы I, подвергают расщеплению с образованием соединения общей формулы I, где R — оксигруппа, В соответствующем случае соединение общей формулы la или 1 переводят в соль неорганической или органической кислоты.

Взаимодействие соединений общих формул П и III целесообразно осуществлять в среде подходящего органического растворителя при 20 — 100 С.

Соединение общей формулы 1а переводят в соединение общей формулы I с помощью галогеноводородных кислот.

Мсходные вещества общей формулы 11 являются новыми соединещгями. Нх получают взаимодействием лактамов общей формулы

ll

)f g

Ай-В (ЯЯ н

Q где Ri имеет значения, указанные лля общей формулы 1;

Х вЂ” аминогруппа, атом хлора, метиламино-, метилтио- или метоксигруппа; кольцо В может быть замещено, как указано выше, с гидразидами общей формулы

"г — А — С< — "" 1 — ч 1 (п где А имеет значеиие, указанное для общей формулы 7;.

Rz имеет значения, приведенные для общей с формулы II, нли Rq — А имеет значение, указанное в общей формуле Р для R,— А.

Реакцию осуществляют в среде инертного органического растворителя при 80 — 180 С в течение 1-24 час.

Пример 1. а) 10,5 г (0,05 моль) 2- а мино - 3,4- дигидро ° 7 - хлор - SH - 1,4 - бензодиазепин - 5-она и 9,9 г (0055 моль) гидразида бензилоксиуксусной кислоты в 100 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты нагревают 4 час до 140 C.

Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток распределяют между хлористым метиленом и водой; оргыическую фазу промьвают насыщенным . раствором хлорида натрия, высушивают иад сульфатом магния и упаривают, Остаток кристаллиэуют из смеси этилацетат - петролейный эфир (т.кип.

40 — 65 С) . Получают 1 - (бензилоксиметил) - 4,S ° .дигидро - 8 - хлор - 6H - S - триаэоло - (4,3-а) (1,4)

° бензодиазепин ° 6 - он, т.пл. 157 — 159 С.

Аналогично получают: из гидразида и - метоксибеизилокскуксусной кислоты - 1 - ((п - метоксибенэилокси) - метил-4,5 - дигидро - 8 - хлор - 6Н - S - триазоло - (4,3 - a) (1,4) - бенэодиазепин - 6 - оп; из гндразида метоксиуксусной кислоты 1 - (метоксиметил) - 4,5- дигидро - 8- хлор - 6Н - S - триаэоло - (4,3 - а) (1,4) . бенэодиаэепин - 6 - он; иэ гидраэида зтоксиуксусной кислоты 1 - (этоксиметил) - 4,S50 .дигидро - 8 - хлор - 6Н - S - триаэоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиаэепин - 6 - он, иэ гидраэида 3° этоксипропионовой кислоты 1 - (2 - этоксиэтил)-4,5- дигидро- 8* хлор-6H- S- триазоло- (4,3- a) (1,4) - бенэодиаэепин - 6 - oH; иэ гидразина 3.бензилоксинропионовой кислоты 1 - (? - бензилоксиэтил) - 4,5 - дигидро - 8 - хлор - 6H - S-триазоло - (4,3 - a) (1 4) - бензодиазепин - 6 - он.

Аналогично взаимодействисм 8„8 г (0,05 моль)

2 - амипо - 3,4 - дигидро - 5Н - 1,4 - б;.нзош1а-сннл.5 - опа с 9 9 г (0,055 моль) гидразина . з:. энл»;.:укет СНОИ КИСЛО < Ы HOJI

- бе1(зогп<азснин - 6 - oH, б) Р (с.идя(!те с<< (таствог: 1.77 <- (О 005 bIO

l 82 r (0<00» моль) бтромз(стога фе ил<мни!тия В 4 мл

Э<)<ЗИОа, ДОЛУ<(ЕННУЮ ВЗВЕСЬ т<ИДЯТЯТ ЧаС, ЗВТЕМ реакционную смесь Охлажпа.-от и распредепягот между этилацетатом и водой. Органическую <)зазу

ПРОМЫВаЮТ КасЫЦIЕННЬ(М Рас"т ВОРОМ X: антс(Да Нато(ття и упа(эиэают, <

I13O1I

Этндацстат - ПЕ род НЛ.--<И ЭС1

-(бензнлаксиметил) - 6 - (!еп(тд - 8 - xilop - 4"1- Бсгои<азоло -,4<3 " а) (1,4j - ..."-. за<<;и<язв

Анрлогнтд(О получают пяд coe,H

1 - (бензилокснметил) - -),5 - кигнлсо - 8- xJlop.6!1 - Я - тоназо«о - (4,3 - а) (1<4! - бспзад. (азеп(п(т

-6 - ОН !<ИХ<С<<3<аэа<щb:a(3(Belr

0<005 МОЛЬ. Про((1

40-65 С1. Например, получа(

-бензодиазепин - 6 - она 1 - ((и - метокснбензнлокси) - мен(л) - 6 - фенил - 8 - хлор - 4H - S-триазоло - (4,3 - B) (1,4) - бензотп!азепинт т.пд.

1 57 — 159 С; из 1 - (метоксиметил) - 4,5 - дигидро-8 - хлор - 6H - 5 - триазоло - (4,3 - a) (1,4)-беизодиазепин - 6 - она 1 - (метоксиметил) - 6-фенил - 8- хлор - 4H- S- трназоло- (4,3- а) (1,4)- бензодиазепин, т.пл, 185 — 191 С; из 1 - (этоксимегил) - 4,5 - дигидро - 8 - хлор - 6Н - 5 - триазоло(4,3 - а) (1,4)-бензодпазенин - 6 - она 1-(этокснметил) - 6 - фе!д!л - 8 - хлор - 4И - S-триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензадиазепнн, T.пл.

161 †1 С; из 1 - (2 - этоксиэгнл) - 4,5 - дигицро-8 - хлор - 6Н - S - триазала - (4,3 - а) (1,4)

-бензодиазепин - 6 - oHB l - (2 - зтаксиз(ид) - 6-фенил - 8 - хлор - 4H- S- триазола (4т3 - а) (1,4)-бснзоди((зепян, т.лл. 328 — 132 С; нз l - (2- oc!(3HJ(оксиэтил) - 4,5 - дигидро - 8 - хлор - 6Н - S-триазола - (4,3 - а) (1,4) - бензодяазепнн . 6 - она l(2- бензилоксиэтнл) - 6- фснил - 8 - хлор - 4Н- S(риазопо - (4,3 - а) (1,4) - бензадиазепин, T.ilë. ! ) 5-117 (.; Нз - (бензилоксиметил ) - 4,5 .;Нн ядро - 6Н - S - триазало - (4,3 - а) (1,4)

-<Ртенза;((я!спин - 6 - (JHB ) - (бснзндс

-<)<1((!(11 - 4Н - S - зриазола - (4,3 - а) (1,4!.тр

-бензодиазенин, т,нл. )67--)68 С.

ИСХО(1Н((Е ВсщЕСТ(Н! ддя .(римера (B П<тдуиаНЛ

crю;(уюнв(м образам.

f< ряс(вору 40 г (О, 0l ма<и,) < - ."агар - 4(f - 3,! и 401 б< нзакcази(! - 2 4 - ((ll! - и!(0<(а (0.)98 моль) r< -,"Jir о ,)тата И С:..,С(- Нс(ВЕВГЮТ 3чаС ЦО 80 <иана

1"

ЗВКОндит< В(,тпст(Е3(1,Е Ччуон ".C. " !leo<òö.,":.. Затсм

ИЕа П!Оннт <П М т С< У ВаСППЕД.J!

И РЬГ<то(РР<-тт C

1f1 КОЛОНКЕ C ОГ<т<СЬЮ< ВЛЮМН!<Ия <1тт.ЛЬТ(эат уда 1ИВаЮт а остаток иеоекрист=лднзовывряот из смеси эт((лан<-ат . Пстродст<НЫЙ 1<пи;- <ОПт<т(зтот 2 . а<,<ъ.,щ

-ядов - («! - (;13IBHovетил) - бензамип, ..".л.

;:54-155 С.

15 Аналогично по1<11<ча((тт 2 - амина - Il - (цнаноi <р1Т1д) . б,"«ЗВМИд <ПО< 3(CIOJ

1 Я2< „- ((Я8:.<О((ь (," (пляпа натоия 1! Внпе

5(j7- — I

2О абСОЛ <(у НОГΠ—,-.. Т<1<т <-Нд 11<а;. .ау

20м!(1-; иаствар l! .0 r,<3,05 моль) 2 - ам(<но - 5-хдар -:«, - («,".аламат"i ) - бензамнда B 70 м1 абсал(щ.ого тетопгк}дттодзув ана, 8 Bi< e(< реа!< (п(ь <(и асье смесь кндтятят 2 час, госле его в течение 1 час

25 1(ЕРЕМЕН<В!ВаЮТ ПРИ КОМ<1" ТНОЙ тЕМПЕРатт, РЕ.

Избыток гндрида натрия разлагают этмюлом, рее .

13(ОНИ "iO СМЕСЬ 1лтарндат!От, а ОСтатОК ПЕрЕКрнетаЛлизовыватот нз смеси зтанол - этилацетат. Получают

2 - апап(О - 3,4 - дигидро - 7 - хлор - 5Н - 1,4о

30 бензодиазепин - 5 - он, тягл< 269 — 270 С, Анзлогично получают 2- амина - 3,4- дигидро-5H . 1,4 - бензодиазепин - 5 - он, т.пл, 235 С, используя 2 - амина - N - (IINBHoMCTHJI) - бензамид.

Пример 7. Аналогично примеру lб из 1 92 г

35 (0,005 моль) 1 - ((и - метоксибензилокси) - метил) - 4,5 - дигидро - 8 - хлор - 6H - S - триазоло(4,3 - а) (1,4) - бензодиазепин - 6 - она в 80 мл бензола взаимодействием с раствором 2,0 г (0,005 моль) брамистого (о - фторфенпл) - магния

В 10 мл эфира получают .1 - ((и - метаксибензилокси) - метил) - 6- (о- фторфенил) - 8- хлор - 4Н- S - трпазоло - (4,3 - B) (),4) - бензодиазепин, т.лл, 163,5--165 С (из смеси этилацетвт - петролейный эфиР); с РаствоРам 2<16 г (0,005 моль ) бРОмистого (о - хдарфснил) - магния в 10 мл эфира получают 1 - ((и - метоксибензилокси) - мегил)6 - (0 - хлорфенил) - 8 - хлор - 4Н - S - -триазолоО

-(4,3- а) (1,4) - бензодиазсиин, т.пл. 200--203<С (из этилацетата) .

Пример 3. K раствору 1,77 г (0,005 моль) l-(бензнла симетил) - 4,5 - (ги! ядра - 9 - хлор - 611-Я - fp!(Baoiio - (4,3 - а) (1,4) - бензо!Виазепин - 6«(!

-">" )О мнн 11)1H 20 С и затем добавляют к ней раствор

l,82 (0,005 моль (брсмис (ого фен!(лыаг!п<я в

4:;!д эфира. Взнес(, кипятят 1 час с абраfHb(k(ха. ладнльнпком, затем Ох<заж!(В(

ПРОМ! Iвают )ГЗС! ((ПСК(lым В«ДНЫM frBCIBOf1«."

5l7257 да натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле аналогично примеру lб при помощи смеси этнлацетат - изолропанол (7:1). Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетатпетролейный эфир и -получают 1 - (бензилоксиметил) - 6 - фенил - 8 ° хлор - 4Н - S - триаэоло-(4,3 - а) (1,4) - бензодиазепин, т.пл, 62 — 164 С.

Пример 4, а) Аналогично примеру )а взаимодействием 10,5 г (0,05 моль) 2 - амино - 3.4

- дигидро - 7 - хлор - 5H - 1,4 - бензолиазепин - 5-о.ta с 6,44 г (0,055 моль) N,N - диметилглицингидразида получают 1 - (диметиламино) - метил - 4,5 -

-дигидро - 8 - хлор - 6H - S - триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазепин - 6 - o», а с 7,97 r (0,055 моль) N,N - диэтилглицингидразида - 1

- ((диэтиламино) - метил) - 4,5 - дигидро - 8 - хлор °

-бН - S триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазепин-6- он.

6) Аналогично примеру lб взаимодействием

1,46г (0005 моль) l - ((диметиламино) - метил)- 45 - дигидро - 8 - хлор - 6Н - S - триазоло - (4,3-а) (!,4) - бензодиазепин - 6 - она в 80 мл бензола с раствором 1,82 г (0,005 моль) бромистого фенилмагния в 4 мл эфира получают 1 - ((диметиламино)- метил) - 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло-(4,3 - а) . (1,4) - бензодиаэепин, т.пл. 165 — 166 С (из смеси этилацетат - петролейный эфир); с раствором 2,0 r (0,005 моль) бромистого (о

-фторфенил) - магния в 10 мл . эфира - 1 - ((диметиламино) - метил) - 6- (о* фторфенил) - 8- хлор- 4Н - S триазоло - (4,3 - a) (1,4) - бензодиазепин, т.пл. 143 — 144,5 С (из смеси этилацетат - петролейный эфир); с раствором 2,16г (0,005 моль) бромистого (о - хлорфенил) - магния в 10 мл эфира - 1- ((днметиламино) - метил) - 6 - (о - хлорфенил)-8 - хлор - 4Н - S - трназоло - (4,3 - а) (1,4)-бензодиазепин, т.пл. 198 — 200 С (из смеси этилацетат - петролейный эфир).

Аналогично примеру l б взаимодействием 1,60 r (0,005 моль) 1 - ((диэтиламино) - метил) - 8-хлор - 4Н - S - триазоло - (4,3 - а) (1,4)-бензодиазепин - 6 - она с раствором 1,82 г (0,005 моль) бромистого фенилмагния в 4 мл эфира получают 1 - ((диэтиламино) - метил) - 6-фенил - 8 - хлор - 4Н - S -. триазола - (4,3 - а) (1,4) ° бенэодиазепин, т.пл. 126 — 128 С (из смеси этилаце тат - петролейный эфир) .

П р и м е. р 5, а) Аналогично примеру la взаимодействием 10,5 r (О 05 моль) 2 - амино ° 3,4- дигидро - 7- хлор- 5Н - 1,4- бензодиаэепин- 5-она с 8,9.1 г (0,055 моль) гидразида диэтоксиуксусной кислоты получают 1 - (диэтоксиметил)-4,5 - дигидро - 8 - хлор-6Н -. S - триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазепин - 6 - он.

Также .аналогично примеру la при взаимодействии 10,5 г (0,05 моль) 2 - амино - 3,4

-дигидро - 7 - хлор - 5Н - 1,4 - бензодиазепин - 5-ола с 7,32 г (0,055 моль} гидразида диметокси, :уксусной кислоты получают 1 - (диметоксиметил)5

10 !

- 4,5 - дигидро - 8- хлор- 6Н- S- триазоло- (4,3-а) (1,4) - бензодиазепин - 6 - он. б) Аналогично примеру lб взаимодействием

1,68 г (0,005 моль} 1 - (диэтоксиметнл) - 4,5 (-днгидро - 8 - хлор - 6Н - S - триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазелнн - 6 - она в 80 мл бензола с раствором 1,82 r (0,005 моль) бромистого фенилмагния в 4 мл эфира получают 6- фенил - 8- хлор-4Н - S - триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазепин-! - карбоксальдегид - диэтилаце таль, т.пл. о

133 — 135 С (иэ смеси этилапетат - эфир - петролейный эфир); с раствором 2,0 г (0,005 моль) бромистого (о - фгорфенил) - магния в 10 мл эфира 6-(о - фторфенил) - 8- хлор- 4Н- S . .триазоло- (4,3- а) (1,4) - бензопиазепин - J - карбоксальдегид-диэтилацеталь, т,пл. 120--121 С (из смеси этилацетат - петролейный эфир); с раствором 2,16 г (0,005 моль) бромистого (о - хлорфенил) - магния в 10 мл эфира - 6 - (о - хлорфеннл) - 8 - хлор - 4Н-$ - триазоло- (4,3 - а) (1,4) - бензодиазепин - 1-карбоксальдегид - диэтилацеталь, .пл. 120-121,5 С (иэ смеси этилацетат - петролейный эфир) .

Также аналогично примеру lб при взаимодействии 1,54 г (0,005 моль) 1- (диметоксиметил)° 4,5 - дигндро - 8- хлор- 6Н- S- триазоло- (4,3-а) (1,4) - бензодиазепин - 6 -она с раствором 1 82 г (0,005 моль) бромистого фенилмагния в 4 мл эфира получают 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S- триазоло-(4,3 - а) (1,4) - бензодиазепнн - 1 - карбоксальдегиц - диметилацеталь, т.пл. 166 — 172 С (из смеси ( этилацетат - петролейный эфир) .

Пример 6. 25 г 1 - (бензилоксиметил) - 6 °

"фенил - 8- хлор - 4Н - $ - триазоло - (4,3- а) (1,4)-бензодиазепина растворяют в 200 мл ледяной уксусной кислоты и добавляют 170 мл 48% — ной бромистоводородной кислоты, Смесь нагревают

90 мин до 80 С, затем охлаждают до 5 С, доводят концентрированным раствором едкого патра рН до

6, после чего добавляют воду и хлористый метилен.

Далее органическую фазу отделяют, промывают ее насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают.

Остаток растворяют в смеси этнлацетат - метанол (9:!), раствор фильтруют через колонку со 150r силикагеля и элюируют. смесью этнлацетат - метанол (9:1) — (7:3) . Элюат упаривают, остаток .. кристаллиэуют из смеси этилацетат - эфир. Получают 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - триазоло - (4,3 - а) (l,4) - бенэодиаэепин - 1 - оксиметнл, т.пл, 210-211 .

Аналогично, исходя из 5 г -. (бенэилоксиметил) - 6 - фенил .- 4Н - $ - триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазепина в 40 мл ледяной уксусной кислоты и 35 мл 48% — ной водной бромистоводородной кислоты, по:ió÷aþò 6 - фенил - 4Н - S-триазоло - (4,3 - а) (1,4) . бензодиазепин - 1-оксиметил, т.пл, 205 — 206 С (из смеси этилацетатпетролейный эфир) .

Пример 7. К раствору 3,0г 1 - ((п -, 60 -метоксибензилокси) - метил) - 6 - фенил - 8 - хлор 4

517257

)0 па, диалкиламино-, N - алкиларалкиламино- или диаралкиламиногруппа, где алкильные радикалы содержат 1 — 6 атомов углерода, а аралкильные—

7 — 9, полиметилениминоостаток с 5 — 7-членным циклом или морфолиновый остаток, причем циклические остатки могут быть замещены низшими алкильными группами и содержа1 в итоге не более

10 атомов углерода, или

R — А образует диалкилоксиметильную

10 группу, алкоксиостатки которой содержат 1 — 4 атома углерода, или алкилендиоксиметильную группу с 3 — 6 атомами углерода; кольца В и С могут быть замещены галоидом до атомного номера 35, трифторметильными алкиль. ными или алкоксигруппами с 1 — 6 атомами углерода, или их солей с неорганическими и органическими кислотами, отличающийся тем, что соединение общей формулы

ГСН-З1 0

II

50 где В, — атом водорода или алкильная группа с

5S

1 — 3 атомами углерода;

А — алкиленовая группа с 1 — 3 атомами углерода;

Rq — оксигруппа, алкоксигруппа с 1 — 6

60 атомами углерода, моно- или диарилметоксигруп- 4Н - S - триазоло - (4,3 - a) (1,4) - бензодиазепина в 30 мл ледяной уксусной кислоты при 25" С добавляют 24 мл 48 -ной водной бромистоводородной кислоты. Реакционную смесь размешивают 20 мин, затем нейтрыизуют 30%-ным раствором едкого патра и экстрагируют хлористым метиленом. Далее органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают.

Остаток кристаллизуют из смеси этилацетат - эфирпетролейный эфир. Получают 6 - фенил - 8 - хлор4Н - S - триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазепин-1 - оксиметил, т.пл. 209 — 211 С.

Аналогично получают: из 3,23 г 1 - 1(п - метоксибенэилокси) метил) - 6 - (о - хлорфенил) - 8 - хлор - 4Н - S-триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиаэепина (20 С, 55 мин) 6 - (о - хлорфенил) ° 8 хлор - 4Н - S-триазоло - (4,3 - a) (1,4) - бензодиазепин - 1-оксиметил, т.пл. 235-237 С (из смеси этилацетатпетролейный эфир); из 3,12 г 1 - f(a - метоксибензилокси) - метил) - 6 - -(о - фторфенил) - 8-хлор - 4Н - S - триазоло - (4,3 - а) (1,4)

-бензодиазепина (20 С, 15 мин) 6- (о- фторфенил)- 8 - хлор - 4Н - S - триазоло - (4,3 - а) (1,4)о

-бензодиазепин - 1 - оксиметил, т.пл. 195 — 197 С (из смеси этилацетат - петролейный эфир) .

Пример 8. К раствору 0,5 г 6 - фенил - 8-хлор - 4Н - S - триазоло - (4,3 - a) (1,4)

-бензодиазепин - 1 - оксиметила в 1 мл метанола и

1 мл ацетона при 25 С добавляют 0,13 мл 70% — ной надхлорной кислоты, Смесь выдерживают 16 час при 0 С, вьшавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанол - ацетон.

Полученный перхлорат 6- фенил - 8 - хлор-4Н- S-триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазепин - 1-оксиметила плавится при 247 — 250 С. Кристаллы содержат эквимолярное количество ацетона.

Формула изобретения

1. Способ получения производных бензодиазепина общей формулы где R имеет значения, указанные в общей формуле 1 для R„aa исключением оксигрушп :

R, А или и — А имеют значения, указанные в обшей формуле 1 для В,, А или R> — А, или соль этого соединения подвергают взаимодействию с магнийорганическим соединением общей формулы где Hat — бром или йод; кольцо С может быть замещено, как указано в общей формуле f, или с щелочноорганическим или кадмийорга45 ническим фенильным соединением, фенильное кольцо которого может быть аналогично замещено, и в соответствующем случае полученный продукт реакции общей формулы

517257

Составитель Б; Чернов

Тех ред М. Левицкая

Корректор П.Макаревич

Редактор 3. Горбунова

Заказ 1628/143 Тираж 576 Поднисное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R, — моноарилметокси- или диарилме-. токсиг рупца;

Я и А имеют указанные выше значения; кольца В; и С могут быть замещены, как указано в общей формуле Т, подвергают расщеплению с образованием соединения общей формулы Т, где Вз — оксигруппа, и в соответствующем случае соединение общей формульг

1а или Г переводят в соль неорганической или орга-: нической кислоты.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию взаимодействия соединений общих фор мул I I u TI I осуществляют при 20 — 100 С.

Приоритет по пунктам и признакам;

29.02.72 по п.1 и признаку: соединение общей

5 формулы П подвергают взаимодейств1ио с магнийорганическим соединением общей формулы 11Г, а также по п.2.

08.05.72 по п.1 и признаку: соединение общей формулы II подвергают взаимодействию с щелоч10 ноорганцческим или кадмийорганическим фенильным соединением.