-ацилпроизводные 17 метил-17 -окси-5 -андростано (3,2-с) пиразола

-ацилпроизводные 17 метил-17 -окси-5 -андростано (3,2-с) пиразола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И Е «i) 5I7589

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союэ Советских

Социалистических

Ресиублих (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено 10.12.73 (21) 1974574/04 с присоединением заявки— (23) Приоритет— (43) Опубликовано 15.06.76. Бюллетень ¹ 22 (45) Дата опубликования описания 10.11.76 (51) М Кт 2 С 07 D 71/00

С 07 D 1/00

Государственный комитет

Совета Министров СССР во делам изобретений и открытий (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) (72) Авторы изобретения Л. H. Воловельский, И. И. Кузьменко, С. H. Ушеико и Н. М. Хворова

Харьковский научно-исследовательский институт эндокрииологии и химии гормонов (71) Заявитель (54) N -АЦИЛ ПРОИЗВОДНЫЕ 17а-МЕТИЛ-17р-ОКСИ5а-АНДРОСТАНО (3,2-с) - ПИРАЗОЛА

С ы CO (11

NH

СОСН5

C}i2 CH-СО-(2) )

21

МН

ЕОЕн

10 но gq-Ñí-СО-Р)

1Н

СОСН q

Заявителями впервые обнаружена анаболическая активность в новом ряду соединений

N -ацил производных 17а-метил-17р-окси-5аандростано (3,2-с) пиразола общей формулы 1

-0C-СН вЂ” СН вЂ”, СН- CO (Ô);

2 2

NH

СОСН

Щ Р4 оц

<СН

R- 60-N N

Изобретение касается нового ряда соединений, обладающих биологической активностью, в частности анаболическим действием.

Известно, что андростаназол (17а-метил17р-окси-5а-андростано {3,2-с)-,пиразол) проявляет анаболическую акти вность. Анаболический индекс этого препарата равен 0,8.

Изыскание соединений, обладающих более высоким анаболическим индексом, чем андростаназол, имеет, важное практическое и теоретическое значение.

25 Указанные соединения представляют собой производные стероидного ряда, конденси.рованные по кольцу с пятичлен ным гетероциклом, содержащим два атома азота, один из которых ацилирова н радикалом естественной

Зо аминокислоты: ацетилфенилаланин (1), аце517589

Таблица 1

Андрогенная и анаболическая активность !Ч -ацилпроизводных стероидопиразолов

Анаболический индекс

АИ

Вес органов в иг (х + Sx) Количество животных

Вещество семенные m. lеч а!ог пузырьки azzi простаты! 3 33+1,06

Pi <0,001

Рг<0,02

K -Ацетилфенплаланин! 7 а-метил-17 P-оксиандростано(3,2-с) пиразол

58+-3,3

<0,001

<0,001

0,66

73+- 8,4

<0,001

<0,001

N -Лцетплтрипотофаи17 и-метил-17 р-окси апдростано(3,2-с)ппразол

1,44

34+-3,3

<0,001

< 0,65

50+-0,8

<0,001

<0,001! 2 25+09

Р1<0,001

Рг<0.0! 1

Ki Ацетилтирозин-! 7 0 метил-17 /3-оксиандростано(3,2-с)пнразол

1,17

45 з-1,9

<0,001

)0,1

25 +.1,3

Р <0,001

Рг<0,02

35+-2,0

<0,001

<0,05

Х -Ацетилглутамин-ди(-17 и-м етил-17 б-окспандростано(3,2-с) пиразол) l,28

27+2,3

Pz <0,001

Pã<0 1

29 +ь- 1,7

<0,001

)0,001

40+3,8

<0,001

)0,1

23;, 29+.1,0

P z <0,001

42+.2,0

<0,001

Андростаназо.ч (17 аметил-176-оксиа н дроста но (3,2-с)пиразо.ч) 0,80

42+-3,0

<0,001

17 +-2,4

Контроль

17+ 1,3! (+-0,37 тилтриптофан (2), ацетилтирозин (3), ацетилглутамин (4) . Биологическое действ!ие предлагаемых соединений сравнивали с андростаназолом.

Иопытываемые стероиды в дозе 2 мкм в спиртово-масляном растворе вводили подкожно крысам, кастрированным .в 30-дневном,возрасте (вес 55 — 60 г), на протяжении 9 дней, начиная с 21-го дня,после орхидэктомии.

С пустя 22 — 24 ч после девятой инъекции жи.вотных декапитировали, извлекали m. )evator

ani вентральную долю предстательной железы, семенные пузырьки и устанавливали их вес в мг. А!ндрогенная активность определялась по реакции семенных пузырьков и вентральной доли предстательной железы на IBBBдение вещества; анаболическая миотропная— по реакции m, )evator ani.

Из полученных данных следует, что по анаболическому действию N -ацетилтирозин17а-метил-17-P - оксиандростано (3,2-с) пиразол и N -ацетилглутамин-ди-(17а -метил-17роксиандростано (3,2-с) пиразол) почти .соответствуют андростаназолу. К -ацетилфенилаланин-17а-метил-17р - оксиандростано (3,2-с) пиразол и N -ацетилтриптофан-17а-метил-17Роксиандростано (3,2-с) пиразол обладают боАнаболический индекс вычисляли по формуле:

Вес nz. 1evator azzi подопытных крыс — Вес zzz. tevatoz

ani контрольных. Вес семенных пузырьков подопытных крыс — вес семенных пузырьков контрольных крыс.

Контролем служили крысы того же веса, кастрированные в те же сроки и находившиеся в тех же условиях, что и подопытные живетные, но получавшие лишь растворитель в том же объеме 0,4 ил.

Результаты исследования приведены в табл. 1, где Pz — для разницы между данными опыта

15 и,контроля;

P — для разницы между данными под влиянием андростаназола и исследуемыми соединениями. лее высокой анаболической активностью. После их введения вес мышцы увеличен отчетливее, чем после андростаназола. Андрогенные свойства указанных соединений ниже, чем у андростаназола и только N -ацетилфенилалапин-17а-метил-17р - оксиандростано (3,2-с) пиразол отличается более выраженным андрогенным действием. Однако, несмотря на то, что для N -ацетилфенилаланин-17а-метил-17р517589 оксиандростано (3,2-с) пир азсла андрогенная активность выше, чем для андростаназола, по а наболическому действию он значительно .превосходит последний.

Таким образом, анаболические индексы предлагаемых веществ составляют: N -ацетилфенилаланин-17а-метил - 171з - оксиандростано (3,2-с) пиразола (1) 0,68, Х -ацетилтриптофан-17а-метил-17р-оксиандростано (3,2-с) пиразола (2) 1,44, N -ацетилтирозин-17а-метил171з-оксиандростано (3,2-с) пиразола (3) 1,17 и N -ацетилглютамин-ди-(17а-,метил-17р-оксиандростано (3,2-с) пиразола) (4) 1,28.

Токсичность заявленных;веществ изучалась в острых опытах на мышах-самцах весом 18 — 22 г. Заявленные вещества и андростаназол в спиртово-масляном растворе вводились внутримышечно. Контрольные животные получали лишь растворитель в том же объеме. Наблюдения за,животными проводились,в течение 30 дней. Данные этих исследований приведены в табл. 2.

Таблица 2

Токсичность N -ацилпроизводных стероидопиразолов в острых опытах на мышах

Вещество. )Д->, л1г/кг

N -Ацетилфенилалаиии-17 а-метпл-17 /3-окспандростано(3,2-с)пиразол

8!00

K -Ацетилтриптофан-17 и-метил-!7 /3-оксиандростано(3,2-с) пиразол

2500

3000

М -Ацетилтирозпн-17 и-метил-17 /3-андростаио(3,2-с) пиразол

N -Ацетилглутамин-ди !17 и-метил-17 /3-оксиандростапо (3,2-с) пиразол) ! 650

Андростаиазол

3700 40

Синтез предлагаемых биологически активных стероидов был осуществлен взаимодействием 2-оксиметилен-17а - метилдигидро- 55 тестостерона с соответствующими гидразидами: N -ацетилфенилаланина, "-ацетилтриптофана, N -ацетилтирозина, N -ацетилглютаминовой кислоты, с последующей дегратацией полученного 3-гидразона путем нагревания 60 при 150 — 160 С, при 5 — 7 л!м рт. ст. в течение 5 и.

Примеры получения N -ацилпроизводных

17а-метил-17Р-окси-5и-андростано (3,2,-с) пиразоло в формулы 1.

Для андростаназола ЛД;о, вычисленная по методу Личфельда и Уилкоксона, составляет 3700 мг/кг.

Как видно из табл. 2, токсичность:всей 45 предлагаемой группы соединений весьма незначительна. Кроме того, если учесть, что применяемые в,клинике дозы для андростаназола — 0,1 — 0,5 мг/кг веса, а курс лечения длится о бычно около месяца, то их можно 50 считать практически нетоксичными.

Пример 1. N -ацетилфенилаланин-17аметил-17р-оксиандростано (3,2-с),пиразол.

2 г оксиметилен - 17а - метилдигидротестостерона и 1,6 г гидразида N -ацетилфенилаланина (т. пл. 167 С) растворяют в 20 мл метилового спирта и кипятят с обратным холодильником 5 и. Охлажденный раствор разбавляют 300 мл насыщенного раствора NaC1 и оставляют стоять до следующего дня. Затем осадок нагревают с эфиром (30 мл) в течение 15 мин, отфильтровывают, промывают несколько раз эфиром. Выделяют 3,2 г 3(Х ацетилфенилаланин) гидразон-2-оксиметилен17а-метил-171з-оксиандростана с т. пл. 125—

127 С.

ИК-спектр: 3400, 3310, 1680, 1550, 1350 сл1- .

Хм,к, 232 — 234 нм. 2,89 г полученного 3гидразона нагревают 6 ч при температуре масляной бани 140 — 150 С при 5 — 7 л1л рт. ст.

После дегидратации выделяют 2,63 г (95,9 /о от теоретического) N - ацетилфенилаланин17а-метил-17р-оксиандростано (3,2-с) пиразола с т. пл. 137 — 139 С.

ИК-спектр: 3420, 3300, 1730, 1670, 1590, 1550, 1450 с,я

Хм,кс. 230 — 234 нм.

Найдено, % . .N 8,67;

Вычислено, о/о.. N 8,12.

Пример 2. N -ацетилтриптофан-17а-мети",-171з-оксиандростано (3,2-с) пиразол

1,06 г 2-оксиметилен-17а-,метилдигидротестостерона, 1 г гидразида iN1-ацетилтриптофана, 20 л1л метилового спирта обрабатывают аналог!!чно примеру 1. Выделяют 1,62 г 3(Uацетилтриптофан) гидразон - 2 - оксиметилен17и-метил-17р-оксиандростана с т. пл. 163—

165 С.

ИК-спектр: 3430, 3320, 1670, 1600, 1530, 1505, 1460, 1245, 1010, 920 см- .

Хм.к,. 278 — 280 нм.

После нагревания в вакууме 1,6 г полученного гидразона выделяют 1,54 г N -ацетилтриптофан - 17а - метил — 17р - оксиандростано (3,2-c) пиразола (99,3% ) т. пл. 174 †1 .

ИК-спектр: 3420, 1670, 1600, 1530, 1470, 1450, 1350, 1020, 920 см — .

270 — 280 нм.

Найдено, . .N 10,63.

Вычислено, %. .М 10,035.

Пример 3, N -ацетилтирозин-17а-метил171з-оксиандростано (3,2-с) пиразол.

Смесь 1,16 2-оксиметилен-17а-метилгидротестостерона, 1 г гидразида N-ацетилтирозина, 20 мл метилового спирта нагревают в течение 5 ч. После аналогичной обработки выделено 2,00 г 3-гидразона с т. пл. 168 †1 С.

ИК-спектр: 3500, 3400, 3320, 1660, 1525, 1355 с.и - .

7 мзкс 227 нм.

Из 1,67 г 3-гидразона после дегидратации в вакууме при 140 †1 С,получено 1,58 г

N -ацетилтирозин-17а -метил-17р - оксиандростано (3,2-с) пирозала (98,1 теорет.) с т. пл.

174 — 178 С.

517589

eHç eHH30Е

СН

R- 00-3 г де В = CH; СН- СО- (1)

NH

СОСНв

СНг CH-CO-(2) >

МН

/

НО ОН-,СН-СО-®;

СОСН3

Формула изобретения

Составитель Т. Илюхина

Редактор Л. Емельянова Техред Е. Подурушина

Корректор И. Симкина

Заказ 956/1462 Изд. № 1740 Типаж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб„д. 4/5

Тип. Харьк. Фил. пред. «Патент»

ИК-спектр: 3430, 3300, 1730, 1670, 1600, 1480, 1453, 1355 см — . вак.". 226 — 227 им.

Найдено, %: N 8,22.

В ыч исл е но, %: N 7,688.

Пример 4. Х -ацетилглутамии-бпс- (17аметил-17Р-оксиандростано (3,2-,с) пиразол).

Из 1,3 г 2-оксиметилен-17а-метилдигидротестостерона, 1 г дигидразида Х-ацетилглутаминовоп кислоты и 20 мл метилового спирта

10 в аналогичных условиях выделено 1,840 г

3- (Х -ацетилглутамин)-бис- (гидразон-2 — оксиметилон - 17а - метил-17р - оксиандростана) с т. пл. 170 — 172 С.

ИК-спектр: 3400, 3300, 1675, 1540, 1356 сл

Из 1,59 г 3-гидразона после дегидратации получено 1,460 г X -ацетилглутамин-бис-(17аметил-17Р-оксиандростано (3,2-с) пиразола)

20 (94,2% теорет.) с т. пл. 194 — 200 С.

ИК-спектр: 3430, 3300, 2670, 1550, 1460, 1350 см

1 мгнс 234 — 236 Hvl

Найдено, %: N 8,9. Вычислено, %: N 9,1.

N Ацилпроизводные 17а - метил-17Р-окси5а-андростано (3,2-с) пиразола общей формулы 1 — ОО-,Нг- СНг 0Н- СО -(4);

МН

Соби проявляющие высокую анаболическую и низкую андрогенную активность.