Способ получения производных пиразола

Способ получения производных пиразола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских (ll) 519l32

Соцмалистмчеснмх

Республмн

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (6l) До<»олиительный к патенту(22} ЗаЯвлено 19.10.72(21) 1839053/23-4 (51) N. Кл..

С 07I 9 231/16 (23} Приоритет - (32) 22.10.71

Гасударственный намнтет

Саввтв Мннистрав СССР аа ленам изаарвтвннй н атнрмтий (31) 1 5404/7 1 (33) Швейцария (43) Опубликовано25.06 76 Бюллетень gIJ 23 (45) Дата опубликования, описания 20.08.76 (53) УДК

547.772. 1 (088. 8) Иностранцы

Ханс Брудерер, Рольф Рихле и Рудольф Рюегг (Швейцарич) (723 Авторы изобретения

И»»остранная фирма

"ф. 1оффманн Ля Рош и Ко Al (Швейцария) (71) Заявитель (54) ° СПОСОБ ПОЛУЧ1":ННЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗОЛЛ дом;

К -О ф ми -t й-с -9

l 4

И м, 3 g ИН, 20 и

Изобретен и е отн осится к способу полу,чения новых соединений производных пиразола формулы ) 1(„, 3 где R - низший алкил, незамешенный или замешенный галоидом,. окси- или ни=-ьшей алкоксигруппой, низшим алкоксикарбонилом, карбоксигруппой или низшим алкенилол», Д - атом водорода, низший алкил, га». лоид или низшая алкоксигруппа;

R — один иэ остатков

P. где — окси-., низ»пия ялканоилокси-, I

3 низп»ая алкоксикарбонилокси-, или низн»а»1

<алкоксигруппа, причем алкоксигруйтта мо-! жет быть замешена галоидом или низшей

1алкоксигруппой, фенилкарбонилокси-, фенил>, низший алкилкарбонилокси-, фенил-низший

> ал кенилкарбонилокси-, пиридил-н изши и ал.килкарбонилокси- или пиридилкярбонилок< и" группой, причем фенильные и 1»1»р»1д1»лы»ы< остатки могут быть заме1цены низшим алкилом, низшей ялкоксигрупцс1й или гял<л»p — низ»пий HJ11

11(- атом водорода или низший анкил, Ю или 12 и R вместе с атол»ол» углерода, 4 с которым они Г:вязаны, образуют 5-, 6или 7-членное ачидиклическое кольцо, или их солей.

Эти соединения обдала»Г1т физиЬлогичесKH актив!1ь1л1и свой< твал»и. (.1»Г)<.oF) Г><.:нГ)в<1»» на из»1< "1цых Г:илгез<х Г мил<;к<:имое и их, Р Е <1К Ц 1111 Х ..з

Г1редлягяемый споссб зякпючаегся в гол., что произвгд?1»?е .?иразоля формулы почтите:?ы10 в Открытом сосуде, Пр?1 использовании соед?щеция <1>орл<уп?> ll, где где К и Р имеют указанные значения. 1 — однц из.осгатков

NH

l(Ф

-Сей "0

Ы>? М

МН„>Щ гле h — низцгий алкил, ь! б

NH

-С

09

1 >с подвергают взаимс>действию с гидроксипямином в среде инертного растворителя

О при температуре от 0 С до температуры кипения раствори геля, образующиеся производные пирвзол-5-карбоксямидоксима формулы цо

КОН иц КНА где (и Д иллеют укаэанные значения, i. вылепя>от или подвергают взаимодействию с ялкилирующим или вцелирующим агентом, низшим апкиловым эфиром хлормурввьиной кислоты или с карбонильным соединением формулы

i ле 1,> и 1 иллеют указанные зняче??ия, 4 или ег О яцетoJIpM и выделяют целевой

»родукr или полученные рвцемвты рясщеп.>1?<ют ??в оптические антиподы, или переводят пролукт в соль. (оединения формулы 1Е подвергают взаимодействию с гилроксилвмином в таких инертных растворителях, кяк в низшем алканоле, предпочтительно метаноле ипи этвно-, 6О ле, в диметилформямиде, хлорированном уг-. леводороде, предпочтительно хлористом ме- т лене или хлороформе, в эфире, например диоксяне или диэтиловом э<1>ире, в углеводороде, квк бе»зол, или диметилсульфокси-, 16 и». Прелпочтительна температура реякпии о л<ежлч 0 С H те;:<пературой кипения реакци<>нной <: ????????; 1?????????>очтитeлbнr темпервтурО. ный инте >вял 40-1>0 C. Давление не явля«тся крит» ?е< ким; ре;>кцию проводят пред- л?>1? нитрил в качестве исход»ого ллятериялв, рьакцию осуществляют предпочтитегп1.но в безвоги?ых условиях, поскольку в присутствии воды вследствие побочных реакций образуются,нежелятепыгые копцчсствя соответствующего амида, Переработку реакционной смеси осуществляют путем удаления растворителя и перекри таллцзации остатка, Соединения форл?улы 1<1 обрвбатывяют нiiзшим апкцлирующим агентом и в зависимости от последнего получают соединения структурной формупь? Г, где 1 — низший

3 алкоксиостаток, который B соответствующем случае может быть замешен гялоидом или низшим ялкоксиоствткол>. Е спи, например, в качестве апкилирующего срелствя применять йодистый метил, получают соединение формулы l, где -метоксигруп3

tIB Г>ри проведении реакции алкилирования прелвяр?<тельно соединение формулы ИГ перс водят в соль щелочного ипи шелочноземепьцого металла. Дпя этого соединение формупы1Ц PQcr??op?I or B низшем ялканопе, предпочтительно метаноле ипи этвцопе, после чего в смесь добявля>с>т алкогопят щелочногс> или п?ело?ноземельцого металла, предпочтительно метилят или этилат натрия.

Соле >брязовяцие можно осушествпять и в диметилформвмиде, добавляя гилрид и<елоч— нзгo или щелочноземепьного ллетаплв.

Г1опученцую сс>ль подвергают взаимодействию с ялкипиру?ошим агентом в инерт»ом орган ическом растворителе, предпочтитель??о таком, который 6»?л использован лпя со-<, леобрязовянця. Применяют обычные ялкилирующие агент»1, кяк например галогециды, за искпюче»ием фтс>ридов, алкипсульфонипоксисоединец ия, предпочтительно мезилоксипроизводные, илц ярипсупь<1>онилоксисоелин<= ния, предпочтительно тозилоксиироизволные.

Ревкцшо проволят преимущественно при темО иерятуре от 0 C до температуры кипения

I реакцион»ой смеси, предпочтительно при температуре дефлегл<яции, При использовании с=обых влкилирующих средств, паприМЕР НИЗШЕГО ВЛКОКСИ-НИЗШЕГО ВЛКИЛГВЛОГЕнида, как метоксиметилхлорид, реакцию рекоме»дуется проводить при температуре нио о же 0 С, предпочтитепьнo >т -30 до -50 С.

Давление не является критическим; реакцию можно проводить в о.крытом сосуде.

Ацилироввцие соединения формулы 111 осу ществляют функциональными производными карбоновых кислот, соответствующих указан ным для 1< в соединении фОрмуль1 вцилылым остатком, цапгпмер низшей япкан карбоцовой кислоты, к<>к уксусная, »<?зц<е>1

=) ) <)132

«1!хи?1 к я))<)с»1О1>о!1, Y. >K Оеff f3 ?! <>ß. j3 ка 3 <. <. Ã1><) ) ре !к! !ис цt <:и<)< Об)!!ОГО фу и к циоц я?!ьнг>ГО прои >1>слнс г о кг!рбог<ог>О!! Кислоты при яцилировяции соединений формуль! И! применяют, например, «цгилрил (кяк яцетангилрид, ангидрид хлоруксусной кислоты и т. и.), галогеняцгилрид кислоты (как хлористый яцетил, г идрохлорид хлористого изоникотицоиля, хлористый изоникотиноил и т. и.), имидазолид (как имидазолиды пиколиновой, метоксиуксусной, никотиновой кислот) или другие применимые в качестве яцилируюШих агентов производные.

Условия реакции зависят от производного карбоновой кислоты, применяемого в качестве ацилируюшего агента, реакцию можно провод.;ть при кокагатной температуре, ниже или выше ее. Реакцию предпочтительно осуц!ествлять в инертном орФ гацическом растворителе: углевоЛороде, KBK бензолв или толуоле, хлорировацных углеводородах, как хлористом метилене, эфирах, кяк тетрягидрофуряце, или лиме тилформамиде, пиридине и т, и. аимодейст- ие соелинений формулы jlt с низшим алкиловым сложным эфиром хлормуравьиной кислоты предпочтительно осуществляют в инертном органическом растворителе, кяк эфире, предпочтительно дисксане или тетрагидрофуряпе, хлорированном углеводороде, как хлороформе или хлористом метилене, 13г!и в пиридине. Темперао о тура 0 — 40 С, предпочтительно от 0 С до комнатной.

Взаимолействие соелиц ец и и формулы И( с соединениями формулы1Ч или их ацеталями можно осушествлять в инертном органическом растворителе или без него. При применении растворителя с температурой кипения ниже температуры реакции peaK?ппо проводят в замкнутой системе, например автоклаве или тугоплавкой трубке. Есл температура кипения растворителя бли я от температуры реакции, то реакцию м жно осуществлять с обратным холодильником, если она выше температуры реакции — то вполне достаточен нагрев до этой температуры. К инертным органическим растворителям относятся, например, эфиры, как IIIIизопропиловый эфир или тетрагидрофуран, спирты, как метанол или этанол, углеводо- . роды, как бецзол или толуол, галоилигованные углеводороды, KQK х> Ороформ или дихлорэтилен и высокополярные растворители, как

) диметилформамид, Реакцию можно проводить при цормяльНОМ ИЛИ ПОВЫШЕННОМ ДЯВЛЕНИИ.

Предпочтительный температурный интервал для реакции взя13модействи>! соединений формч?>61 )П с < оег!!3)3е!3ия. !и формулы Ю или!

jj о их гигет<У1!1? !и 50- ); )0 (., (ic<>б<> пр< !<н ) 3 rut> тельной являегся те? !Пер<)ту)>0-1 )О С.

МОжно пОлучить оптй 1е<:ки 0)1!!Орогг!1! !е, соединения структурц<>й ф >рмулы ) путем расщепления соответству>сши х ряцемятои, которое про!.вводят взаим<>действием рань матов с соотвегствуюшей Оптически активной кислотой, раздел(иием >беях получен, ных лиастереоизомерцых <.<>JI >изо-I меров можно разделить ця отдельные рянематьf соответствуюпшми методами рязделення, ряцематы - ня их оптически однородные компоненты.

Соединения структурной формулы I пре!1 ставляют собой основные или же !«сти ?но амфотерные BeIIjecTBa, Hx соли можно получить из соответствующих оснований об!Ие 25, :. известными способами путем вз«имодействии с соответствующими неоргяциче<-.кими или срГа?31!ческями кислотами, кяк солинг>Я, бро-! мистоводородная, серная, уксусная, яцт«р ная; малеиновяя, метац-, бецзол- или >3,— ! ! -толуол-сульфоновяя кислота и другие.

;>33:

Некоторые из исходць?х соединений фрмулы Ц, гле 17 — циянг руггпа, также г новые.

I I р и м е р 1, 11,7 г Гилроксилямингилрохлорида ) астворяют в Я0 мл ябсол>>г.)5

:ного метанолл, затем лобяи!як>т !)>асгвор, метилата натрия, получе?пгый из 3,6 г ц<г>"рия B 70 мл абсолютного ?,!етя!3о>1«, при комнатной температуре, смесь 18 миц раз, мешивают, выпавший хлористый !гятг)и!3 от:. фильтровывают. Полученный раствор гипро)ксиламина по каплям лобавллк>т в течение

О 4 чяс при температуре p створа 40 С в 20 г 1,3-лиметил-4-ни гро-5-циацопирязола

4Ф;, в 120 мл абсолютного ?!етяно>!а, размешивая, после чего еше 2 часа вылерживак)т о при .ъ0 С. По отгонке растворигеля полученный остаток доводят ло кипения с 200м>! абсолютного тетрагидрофураца, неряствоРИВШИйСЯ ПРОЛУ т ОтДЕЛЯЮт ПУТЕМ ОтСЯОЫФ" вация растворителя, растворигель отгон!Иот, После повторного растворения в эти!Оле получают 1,3-лиметил--4-питропирязол-5 -кярбоксямидоксим в виде желтоватых крис. о тяллов, т. Пл. 18<>-1Р (С. Пилрохл<)р!!л из

Д этацола эфира: белые кр!гст<>г!г!?1, т, пл. .о выше 213 С (разложение).

Аналсгич13О из 1-про!!Ил- 3-? !етц1.— j-f<31Tрс 5-цианопиря<>ела получают 3-метил- 3М -нитро-1-пропп«пир«зол-.">-к )рбокс<)? !!1;1о!<5191 сим в виде желтоватых кристаллов. После перекристаллизации из изопропипового эЬира о ! гексана т, пл. 110-111 С.

Используемый в качестве исходного соедин ения 1-пропил-3-метил-4-нитро-5-циаиопиразол можно получить следующим обра эом. К 50 r 1-пропил-3-метил-2-пиразолин-5-она добавляют 100 мл фосфороксихпорида, выдерживая затем в тугоплавкой о трубке 12 час- при 130 С. Избыточный фосфороксихлорид отгоняют в вакууме во- tl доструйиого насоса, остаток растворяют в хлористом метилене, органическую фазу один раз промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния, растворитель упарива- l5 ют. Полученный 1-пропил-3-метил-5-хлоро пиразол кипит при 72-73 /14 мм рт. ст.;

его сразу же подвергают дальнейшему взаимодействию, /

Ц раствор 38 г 1-пропил-3-метил-5-хлорпираэола B 100 мл концентрировано ной серной кислоты при 0 С по каплям добавляют 76,8 мл дымящейся азотной. кислоты таким образом, чтобы температуо ра не поднималась выше 0 С. После это- щ го 4 часа размешивают при этой температуре, выливают на 500 г льда, продукт реакции растворяют в хлористом метилеие, высушивают над сульфатом магния, р;ктворитель отгоняют. Образуется 47,1 г желтого масла 1-пропил-3-метил-4-нитро-5-хлорпиразола, однородного согласно тон кослойной хроматограмме (силикагелевая пластина; элюэнт: топуол/этилацетат 6:1; проявление УФ-светом). 35

Смесь иэ 19,75 r 1-пропил-3-метил-4--нитро-5-хлорпиразопа, 1 25 мл диметилформамида, 19,75 r цианистого калия и

0,7 r йодистого калия 4 часа размешивао

:от при 120 С...астворитель отгоняют в .р вакууме водоструйй9го насоса, к остатку добавляют воду и взбалтывают с хлористы,л: метипеном. Органическую фазу один раэ промывают насыщенным раствором поварен ной соли, высушивают над сульфатом маг-,д ния, растворитель отгоняют, Полученный

1-пропил-3-метил-4-нитро-5-цианопираэол о. кипит при 110-112 С/0,04 мм рт. ст.

Аналогично из 1-метил-4-нитро-5-циа- @ нопиразола получают 1 — метип-4-нитропира-, зол-5-карбоксамидоксим; перекристалпиэа- ция из этанола дает желтые кристаллы, о т. пл. 146 С.

Используемый в качестве исходного со- 55 единения 1-метил-4-нитро-5-цианопиразол ,можно получить Следующим образом. 24 г

1-метил-2-пиразолин-5-она 16 час выдерживают в лесте с 72 мл фосфороксихлоридс в тугоЬывкой трубке при 130-140 С. По 69

32 охлаждении избыточный фосфороксихлорид отгоняют, остаток выпивают на воду, продукт; реакции взбалтывают с хлористым MBTHEtt» ном, расгворитель высушивают над сульфа, том магния и отгоняют, Полученный 1о

-метил-5-хлорпиразоп кипит при 65 С/51, мм рт. ст.

В раствор 25 r 1-метил-5-хлорпиразола в 89,5 мп концентрированной серной кислоо ты при 10 С по каплям добавляют всего

70 мл дымящейся азотной кислоты, после чего 4 часа размешивают при комнатной температуре. После этого выливают на ледяную воду, взбалтывают с хлористым метиленом, органическую фазу высушивают над.супьфатом натрия, растворитель отгоняют. Полученный остаток кристаллизуется из эфира/гексана в виде желтых кристаллов (1-метил-4-нитро-5-хлорпиразол), о т. пл. 69 С.

Смесь иэ 38,3 r 1-метил-4-нитро-5-хлорпираэола, 17 г цианистого калия, 1,7 г йодистого калия и 300 мл диметилформамида 4 часа размешивают при 120130 С, затем охла?кдают, растворлтель отгоняют, в остаток добавляют воду, взбалтывают с хлористым метиленом. После высушивания над с" пьфатом натрия растворитель отгоняют, к полученному остатку добавляют этилацетат. Выпавшие белые

1 кристаллы перерастворяют из этилацетата.

Образуется 1-метил-4-нитро--5-цианопирао зол с т. пл, 102 С.

Аналогично из l-(2-оксиэтип)-3-метил-4-нитро-5-циапогиразола получают 1-(2-оксиэтил)-3-метил-4-нитропираэол-5-карбоксамидоксим в виде желтоватых кристало лов с т. пл. 150-151 С после перекристаплиэяции из иэ. пропиловОГО спирт&, Используемый в качестве исходного соединения 1-(2-оксиэтил)-3-метил-4-нитро-5-цианопиразол можно получить следующим образом.

60 г 5-метил-4-нитроиэоксазола растворяют в 1500 мл толуола, затем добавляют 35,6 г 2-оксиэтилгидраэина и размешивают в течение ночи при комнатной температуре. После отгонки растворителя смесь растворяют в тепле в этаноле. Выпавший

1-оксиэтил-3-метил-4-нитро-5-аминопиразол выкристаллизовывается из ацетонитрила в виде светло-желтых кристаллов с т. пл. о.

157-158 С.

34,0 r 1-оксиэтиг:.-3-метил-4-нитро-5-аминопираэола растворяют в смеси 50 мл концентрированной соляной кислоты, 250 мл ледяной уксусной кислоты и 15Q мп воды, затем при раэмешивании по каплям добаво ляют при 15 С раствор 11,95 r нитрита натрия в 80 мл воды. По скончании добавления раствор диаэониевой сопи продолжают

519132.

10 размешивать четверть часа. Смесь и:i .,6 r меди, 3 0 г сульфата меди, 11 г хлористого натрия, 30 мп концентрированной соляной кислоты и 20 мп воды 2 часа выдер, живают при температуре дефле| мации, После охлаждения указанный раствор диязони4 евой соли, размешивая, при комнатной температуре по каплям добавляют в этот раствор, после чего всю смесь 1 час размео . шивяют при 60 С и затем в течение ночи при комнаткой температуре, Путем добавления раствора соды poñòâoð доводят до щелочной рсакции, взбалтывают с этипацетатом, органическую фазу промывают раствором поваренной соли. высушивают над сульфатом магния, растворитель отгоняют.

Полученное тс.мно-красное масло кристаллизуется при отстаивании. Путем перераст.ворения иэ этилацетата-петролейного эфира получают 1-оксиэтип-3-метил-4-нитро-5-хлорпиразоп в виде светло-бежевых о кристаллов с т. пл. 81 С.

2О,О r 1-оксиэтип- Э-метил-4-нитро-5-хпорпиразола растворяют в 100 мл диметилформамида, после добавления 7,0 r цианистого калия и .0,7 г йодистого калия о

15 час размешивают при 40 С, Затем растворитель отгоняют, к остатку добавляют воду и взбалтывают с хлористым метипеном, Органическую фазу 1 раз промывают раствором поваренной соли, высуши; вают над сульфатом магния, растворитепь ., отгоня от. Полученное масло очищают с помощью 30-кратного количества сипикягеля, Эпюировяйные смесью растворителей (топуоп/этилапетат = 8: 2), однородные согласно тонкослойной хромятограмме фракции соединяют. Полученный 1-оксиэтил-Э-метил-4-нитро-5-цианопиразол получают после перекристапгизяции из изопропипового эфира в влде бежевых кристаллов с т. пл. о

73-74 С.

Аналогично из 1-винил-3-метил-4-нитро-5-циянопиразопа получают 1-винил-3-метил-4-нитропиразол-5-карбоксамидоксим в виде желтых кристаллов с т. пп. 185— о

186 С.

Используемый в качестве исходного соединения 1-винил-3-метил-4-нитро-5-циянопиразол можно подучить следующим образом

К 75 г 1-оксиэтип-3-метил-5-окслпирязола добавляют 300 мп фосфороксихпорида, затем четверть часа выдерживают при температуре дефпегмации. Избь точный фосфороксихпорид затем отгоняют, к остатку добавляют пед, взбалтывают с хлористым метипеном, Органическую фазу подрчд промывают водой, насыщенпbIM раствором бикярбоната натрия и водой, вь сушивяют над сульфатом мя1-ния, растворитепь отгоняют.

Полученное красно-когичневое масло перегоняют. 1«Хлорэтип- Э-метил-5-хлорциразол о кипит при 72-75 C/8 мм рт. ст. в виде., .бесцветной жидкости; И = 1,5092. йо

К 132 мл концентрированной серной о кислоты при размешивянии и 10 С по каплям добавляют всего 57,1 г 1-хпорэтил1.-3-метил- g -хпорпиразоля, смесь охлаждаI . ют до 0-5 С, при этой температуре по каплям добавляют 153 мл дымящейся азотной кислоты. Продукт реакции выдерживают . 4 часа при этой температуре, размешивают

: в течение ночи при комнатной температуре, выливают на 1 кг льда и дважды взбалтывают с хлористым метипеном по 1 л, Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния, растворитель отгоняют, Полученный кристаллический ос-! таток перерастворяют из этилацетата/петро лейного эфира. Образуется 1-хпорэтил-3@ -метил-4-нитро-5-хлорппразол в виде беже. о вых кристаллов с т. пп. 68-69 С.

60 г 1-хлорэтил-3-метил-4-нитро-5 -хлорпиразола растворяют в 300 мл ди, метилформамида, затем добавляют 17,4 г

+I цианистого калия и 1,8 г йодистого калия, о, 4 часа выдерживают при 120 С, растворитель затем отгоняют, После добавления воды взбалтывают с хлористым метиленом, органически ю фазу промывают водой, выЭ0; сушивают над сульфатом магния, рястворитепь отгоняют. Полученную реакционную смесь хроматографируют с помощью 30 кратного количества сипикагеля. Однородные согласно тонкоспойной хроматограмме

Зб фракции то.lóoëà соединяют, рястворитепь отгоняют, Полученное масло кристаллизуетCH BPH OIIPbICKHBGHHH H«OtIPOBI1 1OEhbIM d())HPOM.

Полученный 1-винил- 3-метил-4--н итра-5-циянопиразоп плавится при 61-62 С; пос49,пе перекристяппиэяции иэ изопропипового эфира образуются желтоватые кристаллы.

Пример 2. Раствор 9,9 r метилового слом «oro эфира 1,3-ппметип-4-нитропиразол-5-карбоксимидной кислоты в

45 100 мл абсолютного метанола размешивают вместе с раствором 1, 7 r гидроксипямина в 70 мп абсолютного метанола 4 чао са при 40 С внутренней температуры; зятем рястворитепь отгоняют, полученный

56 остаток перекристялпизовывяют из этанола.

Образуется 1,3-диметип-4-нитропирязол 5-карбоксимидоксим с т. пп. 186-187 С, Исходный продукт можно получить спедующим образом.

20 0 г 1 3-ди «етил-4 — читро-5-цияно ирязопя растворяют в 100 мл абсолютного метанола, затем добавляют 2 мп триэтид амина и 4 дня выдерживают при комнатной температуре. Рястворитепь отгоняют, nony+ ченный остаток хроматографпруют с помошы

30-I

1,3-диметил-4-цитропиразол-5-карбоксио мидной кислоты, т. пл, 92-93 С после перерастворения из этилацетата/петролейного эфира (низкокипящий).

I l р и м е р 3. О, 904 г гидроксилам1гн-гидрохлорида растворяют в 20 мл ябсол1отного метанола, затем добавляют

0,648 г метилятя натрия, четверть часа размешивают, выпавший хлористый натрий

olôèJIk,tðolIûktàþt, фильтрат по каплям доо бявляют прн 40 С в раствор 1,83 r 1,3-диметил — 4-нитроии рязол-5-кярбоксимидок-, симл, после чего смесь 20 час выдерживают при температуре дефлегмяции. Метяпол отгоцяют, полученный остаток хроматогряфируют с помощью 30-кратного количества силикагеля. Однородные соглесно тонкослойной хромятогрямме (силикагель; элюент: простой эфир; проявление Уф-светом) этнляцетятные элюяты соединяют, рястворитель отг оняют. I !oñJIe перерястворении из спирта получают желтоватые кристаллы j 3-диметил-4-нитрог1ирязол-5-каро боксямидоксимя с т. пл, 186-187 С.

Исходный продукт можно получить сле, ду1ошим образом.

К 2,5 r метилового сложного эфира

1, 3-диметил- 1-нитропирязол-5-карбоксимидной кислоты добавляют 20 мл нясы1ценного аммиачного раствора метанола, затем о в те «ение ночи выдерживают г1ри 110 С

B тугоплявкой трубке. Растворитель отгоняют, остаток р..створя1от в горячем этиляцетяте, обрабатывают активным углем, концентрируют до небольшого объема и от<-. òàèût1oò. Полученные кристаллы перерастворяют из этиляцетятя. Получают светложелтые кристаллы 1, 3-диметил-4-нитроциd <5 рязол-5-кярбоксамидина с т. пл, 148-150 С.

Пример 4. Враствор 3,3 г 1,3-1гиметил-4-нитрониразол-5-карбоксамидоксима к 150 мл абсолютного спирта добавляют раствор этилатя натрия, полученного из 0,383 г натрия в 20 мл абсолютного этяноля, 5 мин размешивают при комнатIt

«<<щ;111 с Il< мои<ью 10-кратного количес 1 н,t < илик«гели. Гн>ряз<1иовшийся 1,3,0-триметил-4-ни гр<111ирязол-5-кар iot

3JII0It P) Iот xIIoIIo< toPMo.".1 Цз эт и1111цеT

Рналоги1но можно получить следующие соединения:

Q - ýTèë-1,3-диметил-4-нитропирязол-5-кярбоксамидоксим; лимонного цвета крисо таллы из циклогексаня, т. пл. 93-94 С

0-пропил- 1,3-диметил-4-нитропиразол-5-карбоксямид<.ксим; желтое масло; массспектр: пики (М/е) при 241, 224, 222.

182, 181, 151, 136.

Пример 5. Смесь из 5 г 1,3-диметил-4-нитропиразол-5-карбоксамидокснма и 100 мл ацетондиметилацетяля 33 часа выдерживают при температуре дефлегмации. Избыточный рястворитель отгоняют, полученный остаток хроматографируют с помощью 350 r силикагеля. Хроматографически однородные элюаты (хлористый метилен/5%-ный метанол) соединяют, растворитель отгоняют, полученный кристаллический остаток перерястворяют из простого эфира-гексана. Образуются, белые кристаллы 0-(1-.метокси-1-метилэтил ) - ),, 3-ди метил- 4-и и троп ирязол-5-карбоксамидоксима с т. пл. 131 С.

Пример 6. B раствор 9 9 г 1,3-диметил-4-н итропиразол-5-карбоксамидоксима в 80 мл пиридина при размешивянии и комнатной температуре по каплям добавляют раствор 4,0 г хлористог о яцетила в

20 мл простого эфира, после чего размешивают еще 2 часе. Рястворитель отгоняют в вакууме водоструйного йасоса, образуется желтое масло, к которому добавляют воду, смесь взбалтывают с этилацетатом. Органическую фазу промывают ледяным раствором соды и зятем насьпценным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом магния, растворитель отгоняют, Полученный кристаллический остаток перекристаллизовывают из этилацетята/гексана. Образуются белые кристаллы 0-яцетил-1,3-диметил-4-нитропиразол-5-карбоксамидоко сима с т. Гл. 174 С.

Аналогично получают следу1ощие соединения:

Q-п роп ион ил- 1, 3-ди метил-4-н итропиразол-5-карбоксамидоксим; белые кристаллы из этиляцетята/гексана, т. пл. 183-184 С; о

0-бутирил-1, 3-диметил-4-нитропиразол-5-карбоксамидоксим; белые кристаллы из о этанола, т. пл. 155-157 С;

Q-бензоил-1 3-диметил-4-нитропиразол.-5-карбоксамидоксим; белые кристаллы из

O этанола, т. пл. 166-168 С;

5) 1 с1) 3 ) 14

0-н икотtttt<)H 7- 1, 3-IIH<

0-ииннал<оил-) . 3-димс тил-4-нитрониразол-5-карбоксямидоксим; белые кристаллы о иэ этянола, т. Лл. 17)-173 С;

О-фенипапетил-1,3-диметил-4-нитропиряэол-5-карбоксамидоксим; белые кристало лы из этанола, т. Пл. 138-139 С

0- -гидроциннямоил-1, 3-диметил-4-нитропиразол-5-кярбоксял<идоксил<; белые крис:—

TBJIJlbl иэ этси<Оля, т, пл. 1 4 8- 1 49 С,"

0-циклогексилкярбонил- 1, 3-диметил-4-нитропираэоп-5-карбоксямидоксим; белые .кристяпль1 иэ изопропилового э<1)ира, т. Пл. о.

173-174 С;

0- (3-хлор. ропионип) — 1, 3-диметил-4-нитрониразоп-5-карбоксямидоксим; белые кристаллы из этанола/гексана, т, пл.

110-112 С;

0-иэоникотиноил-1. 3-пиметил-4-нитропиряэол-5-карбоксамидоксим; белые крисО таллы из этянола, т, пл, ) 73-174 С:

0-(<,-хлорбензоип)-l, 3-диметил-4-нитропиразол-5-ка1 боксамидоксим; белые крисо таллы из этанола, т. Пл..181-182 С;

0- (3,4, 5-триметокси бензоил ) - 1, 3-диметил-4-и итропиразол-5-карбоксямидоксим; белые кристаллы из этанола, т. пл. 198.200ОС.

Исходя иэ 1-метил-4-нитропираэол-5-кярбоксамидоксима, получают 0-иэоникотиноил-1-метил-5-нитропиразол-5-карбоксамидоксим; белые кристаллы из ацетонит-! рипа, т. пл. 204-205ОС.

Г1 р и м е р 7. 9,9 г 1,3-диметил-4-нитропираэол-5-карбоксямидоксима растворяют в смеси из 150 мл абсолютного тетрагидрофурана и 4,4 мл п11ридина, затем о охлаждают до 0 C. При этой температуре, размешивая, по каплям добавляют раствор, 5,4 r этилового сложного эфира хлормуравьиной кислоты в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана, затем есце 2 часа размешивают. Смесь выливают на 500 мл леФ1ной воды и взбалтывают с хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой, высу)шивяют над сульфатом натрия, растворитель отгоняют. Полученные кристаллы перерастворяют из тетрягидрофурана. Получаютт 0- (этоксикарбонил) -1, 3-дил<етил-4-нитропиразол-5-карбоксамидоксим в виде о белых кристаллов, т. пл. 212 С, Аналогично получают:

0-(бутоксикарбонил)- 1, 3-диметип-4-нитропиразол-5-карбоксам1.доксим; белые кристаллы из тетрагидрофурана/гекс«на, о т. пл. 1 33- 1 34 С;

0-(и; опропоксикарбони.l)- 1, 3-диметип.-4-НИТрОПИраЗО7-5-КскрбОКСамидОКСИМ; бЕ— пь1е кристаллы из тет1 я1 идрофурян», т. нл. .199-2)0 С;

0-(изобутзкс11кс<рбонил)-1 3-димети - 1-HHTpollHp»;3oJI-5-к»1)боесамидоксим; Оелые

: кристаллы иэ тетрагидро<1)ур<1на, т. Пл. 139-141 С;

0-(2-бромэтокси)-карбонил-), Э-диметип-.4-нитропиразол-5-карбокс«л<идоксил<; бс. лые кристаллы иэ тетрягилрофурано гексана, т. Пл. 164-165 С;

@ 0- ((алпилс3кси)-кярбонип)-1,3-диметип-4-нитропираэол-5-карбоксямидоксим; бе лые кристаллы из тетрагидро<1)урс<н<1, т. пл. о

1 5 8- 1 6 0 C.

Исходя из ) -метил-4-нитропираэол-5-карбоксямидоксима яняло1 ичн1ям способом получают 0-(это ссикарбонил)-1-метил-4-нптропиряэол-5-кярбоксямидоксим; белые кристаллы из тетрчгидрофуряня, т, пп. о

154-155 С. 6 Г1 р и м е р 8. К выдержш3аемой при о

5 С взвеси 19,9 r .1,3-димстил-4-питропиразол-5-карбоесал<идоксима В 1000 мп этано1<я, размешивая, по кяппял1 дс)б:<вляю1

44 г ацетальдегидя; температура при том

<1

Я повышается до 20 С, амидоксим растворяется. Смесь еше

Я воряют из этилацетата/гPI

-1, 2, 4-оксадияэола, т. пл. 100 С.

Аналогично можно получить:

46 3-(1, 3-диметил-4-нитропиряэс<л-5-ил)-4,5-дигидро-5-пропил-1, 2.4-оксади»зоп; о

; желтые кристаллы, т. Пл. 8(- (.;

"-, 5-диг Iflpo-5 — метил-3 — (3-метил- 1-и И7 "

; ро- ) -!IpoIIHJ!ïèð»çoë-5-ип ) - 1, 2, 4-окс «дия ф <зол; желтые кристаллы, т. Пл. 67-68 С ,из гс.ксана;

3- (1-метил-4-н итроп ир яэоп- 5-ил ) -4, .5,:-дигидро-5-метил-1, 2, 4-оксадиазол; желтые кристаллы из хлористого метипена/геко

Э сана, т. Пл. 84 С.

Пример 9. Смесь иэ 2 г 1,З-цил<етип — 4-.1итропиразол-5 -к«рбоксамидокси ма и 1), г бенэал<,дегида 13 То лени< ночи выдерживают при температуре м:1<.ttÿíît1 о

g5 B»ííû 110 С. Г1О Охлаждении полученную сл<есь о ннпак)т при померши 500 г сипик<1гепя. Полученные <.. Пом<ин<,ю xll рс 1)с) 11< однородные эл<саты соедин.<л т, р«ствс1)и1 -...I

" отгоняют, получс)нный крис:т;<ппн lo< кий <)<—

40 таток перер< створ;,<от иэ .-:)тип, ис)7«тс«, к519132

КО

15. разуется 3-(1, 3-диметил-4-нитропиразол-5-ил ) 4, 5- H(.;npo-5-фенил-1 ° 2, 4-оксадиазол в виде желтых кристаллов, т. пл.

119-120 С.

Пример 10. Смесь из 16,0 г

1, 3-диметил-4-нитропиразол-5-карбоксами; доксима и 50 мл циклогексанона 12 час размешивают при температуре масляной о ванны 100 С, затем избыточный циклогек-: санон отгоняют в глубоком вакууме. Полученный желтый остаток хроматографируют с помощью 30-кратного количества силикагеля. Однородные согласно хроматограмме (хлористый метилен/2%-ный метанол) элюаты соединяют, полученный кристаллический остаток после от("онки растворителя ,перерастворяют>из хлористого метилена/гексана. Образуются желтые кристаллы 3-(1, 3-диметил-4-н итропиразоп-5-ил) -1-окса-2,4-диазаспиро Е4,5.(дец-2-ена> т. пл.

169-170 С.

l6 применяют толуол/этилацетвт (9:1). Полученные фракции соединяют и упарцвают.

Образовавшееся масло выкристаллизовывают иэ н-гексана, затем перекристаллиэовыя вают из этилацетата/петропейного эфира о (40-45 ). Образуются светло-желтые кристаллы 0-(меток"иметил)-1, 3-диметил-4-.нитропиразол-5-карбоксамидоксима с т. пл, 107-108 С.

Ю формула изобретения

1. Способ получения производных пираQ;gona общей формулы 1

Пример 11. К 5,0 г 1,3-диметил-4-н итропиразол-5-карбокс амидокси ма добавляют 50 мл ацетона, затем сутки выдепживают в тугоплавкой трубке при

100 С. Избыточный растворитель отгоняют, к полученному остатку добавляют 70 мл хлористого метилена; смесь коротков время кипятят и путем фильтрации освобождают от нерастворимых веществ. Растворитель отгоняют, полученный остаток хроматографируют с помощью 30-кратного . количества силикагеля, Элюированные при, помощи хлористого метилена/5%-ного метанола однородные согласно тонкослойной хроматограмме фракции соединяют, растворитель отгоняют, полученный остаток пере- кристаллизовывают из этилацетата/гексана.

Образуются бель.d кристаллы 3-(1,3-диме- тил-4-нитропиразол-5-ил)-4,5-дигидро-5.5-диметил- 1, 2, 4-оксадиазола с т. пл. 1 31- .

132 С.

Пример 12. 5 r 1,3-диметил-4-нитропираэол-5-карбоксамидоксима растворяют в 50 мл абсолютного диметилфоро мамида, смесь охлаждают до -40 С, при этой температуре добавляют 2,03 г метилата натрия, 3атем четверть часа размешивают при этой температуре, по каплям до- бавляют 3,0 мл хлордиметилового простого, эфира, через полчаса выливают на ледяную . воду и взбалтывают с хлороформом. Органическую фазу один раз промывают водой, высу(((ив((ют над сульфатом магния, растворит ль отгоняют. Полученное масло хроматографнруют с помошью 30-кратного количестгр:илнкагеля (величина зерен 0,050,02 мм); при этом в качестве элюента где Я - низший алкил, незамешепный или замещенный галоидом, окси- или низшей алкоксигруппой, низшим алкоксикарбонилом, карбоксигруппой или низшим алкенилом:

yy — атом водорода, низший алкил, га>

> лоид или низшая алкоксигруппа; — один нз остатков

И -О или -С и

М-С -Я

H р, где — окси-, низшая алканоилокси-, 3 низшая алкоксикарбонилокси- или низшая

Ф алкоксигруппа, " причем алкоксигруппа может быть замещена галоидом или низшей алкоксигрупйой; фенилкарбонидокси-, фенил-низшйй алкилкарбонилокси-, фенил-низший алкенилкарбонилокси-, пиридил-низший алкилкарбонилокси- или пиридилкарбонилоксигруппа, причем фенильные и пиридильные остатки могут быть; аме;((ены низшим алк((лом, низшей алкокспгруппой или галоидом;

- низший алкил или феиил; — атом водорода или низший алкил

У или ((и Р вместе с атомом углерода, с

4 которым они се(йэйны > о()разу(от 5-, 6- ш(и

46 7-членное аниц((кл(.ческое кольцо, 5l 9132.

17 где R и Я имеют укаэанные

t — один из остатков

NH

-С-=Й -С !

КН значения;

NH

l нии -С

ОР

-С

NM. iNOH

"ин, Составитель Р. Караханов

Редактор Н. Джарагеттн Техред д, Богдан Корректор A. Лакала

Заказ 1866/230 Тираж 576 Подписное

ЦНИИГ1}1 Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открьггий

1 13035. Москва, Ж-35, Раушская ыаб., д, 4/5

Филиал }11}П Пател r", г. Ужгород. ул. }}ро .к гпая, ипиихсолей, отличающийся тем, что производные пираэопа формулы I1 где P - низший апкип, 6 подвергают взаимодействию с гидрокснл. амином в среде инертного растворителя при о температуре от 0 С до температуры кипения растворителя, образующиеся производные пиразол-5-карбоксамидоксима формупы111

}где R и Р имеют указанные значения, 1 выделяют ипи подвергают вэаимодействию с ллкилирующим или аплллруюшим агенi том, низшим алкиполым эфиром хлормура- вьиной кислоты или с карбонильным сое}дичением общей формулы 1У

О=с 4

Р где и Р имеют указанные значения, Ф ипи его анетапем и выделяют нелевой продукт в свободном вице ипи в виде рацематов, или оптических аи.гилодов, ипи в виде соли.

2. Способ по п. ), о т и и ч а ю щ и й.с я тем, что производные пираэопа под, вергают взаимод.йствию с гипроксилами}ном пои температуре 40-60оС.

3. Способ по и, 1, о т и и ч а ю шийся тем, что при взаимодействии пираэол-5-карбоксамидина формулы Ill c

}апкипирующим агентом пиразоп-5 карбоксамидин используют в вице е} о соли со, щелочным ипи шепочноэемельным метал}лом.

4. Способ по пп. 1 и Э, о т л и ч аI

,ю шийся тем, что в случае, если в соединении формулы 1 R — низший ап3 ; кокон-низший апкоксип, соль пираэоп-5-карбоксамидина формулы И1 поцвер ают

}взаимодействию с низшим алкокси-низшим

:апкилгалогенидом при температуре ниже о.

1 0 С, например от -30 до -50 С.