Способ получения замещенных тиазолов

Способ получения замещенных тиазолов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистннжкик

Уес ублин

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (6I) Дополнительное к авт. свнд-ву (22) Заявлено 21.03.75 (21) 2116035/04

1, (51) M. Ka

С 07 9 277/06 с присоединением заявки №

ГвсудврственныЯ комитет

Cases Министров СССР нв делам изобретений и открытий (23) Приоритет (43) ОпУбликовано 30.06.76.Бюллетень № 24 (53) уды< 547.788. y . 07 (088.8) (4Ь) Дата опубликования описания 23.11.76 (72) Авторы изобретения С. H. Завьялов, Т. К.)Будкова н М. В. Ларионова

6 (71) Заявитель Институт органической химнн нм. H. Д. Зелинского

Ф (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕШЕННЫХ THABOËOB

1 Изобретение относится к улучшенному способу получения замешенных тназолов, ко- торые проявляют, антнбактернальнуто ;актив ность н поэтому могут найти применение в фармацевтической промышленности. б

В литературе известно несколько спосо бов получения замешенных тназолов, например взаимодействием P -.ацнл:- а - -аминокетона с пятнсерннстым . фосфором .при

170С. . тф

Однако получаемые по известному спосФ, бу соединения содержат значительные коли чества примесей по данным тонкослойной хроматограммы. Выход, например, 2-феннл и

-5-метнлтназола составляет около 40% .;

2,5.. днметнл-4-втор-бутнлтназола - 257, С целью повышения качества н выхода основных продуктов предложено использовать в качестве серусодержащего соедние ф ния тиоуксусную кислоту.

Предлагается согласно настоящему нео бретенню способ получения замешенных тн азолов общей формулы 35 где К - водород, метил, втор-бутнл;

К метил, феннл«

R метил. и .Способ заключается в том, что соответ ствующнй . в« -ацнл- . сС -аминокетон %щ - вергают взаимодействию с тноуксусной кно« . лотой и присутствии хлористого пннка прн температуре 651GG C. Процесс можно seq тн как без растворителя, так и в среде расч« . ворнтеля, такого как дноксан, этнлапетат, уксусная кислота.

Продукты получают хроматографическн чнстымн. Выход составляет 70-87%.

Используемые в качестве исходных ве»

i шеста If -апнл- о -аминокетоны снн ! тезнруют с высоким выходом в одну стадюа !

1 нз «й. -амннокснлот по реакцнп йзкнна . Веста.

519419

Пример.

Получение 1,4,5-триметилтиазола, Смесь

3 r З-ацетамидобуганона-2, 6,6 мл гиоуксусной кислоты и 9,5 г безводного хлористого цинка в 21 мл этилацетата перемешивают сначала 10 мин при 20оС затем 3,5час, при 90-100оС (температура бани). После охлаждения до 20оС реакционную смесь обрабатывают 40%»ным раствором едкого кали, 1 до рН 10оС и 5 раз экстрагируют этил-, fy

J ацетатом. Экстракт сушат над прокаленным поташом и упаривают при атмосферном дав ленни, Остаток смешивают с избытком разбавленной соляной кислоты (1:1) и 3 раза экстрагируют эфиром. Водный кислый pG 1б

hop обрабатывают прокаленным поташом до pff 10 и 3 Раза .экстРагиРУют эфиРом. Последйий эфирный экстаркт сушат над прокаленным поташом и затем упаривают при атмосферном давлении. Остаток перегоняют и получают 2,2 г (70%), 2,4,5-триметилтиазола; т.кип. 162-164оС; и 1,5123; л х 0,42 (здесь и далее тонкослойная хроматография на силуфоле УФ ., система растворителей бензол — ацетон, 4;1, обна25 ружение пятна в УФ-свете и парами иода), УФ-спектр; Лмюкс253 HM (

Пикрат, т.пл. 131-132оС (из спирта).

Для 2,4,8гриметилтиазола в литературе приведено т,кип, 164-166оС, пикрат; т.пл.

1 Ззос.

При проведении .реакцки 3ацетамидобу35 танона-2 с тиоуксуСной кислотой: и хлористым цинком без, раствори:Жля получают также хроматографйчески чистмй 2,4,5-триметилтиазол с выходом 67 %,4О

Выход и чи{{отй 2, 4,Ь-йрнметнлтиазола, полученного нз 3-галогенбутанойа2 н тиоацетамнда,.в литературе не указаны.

Получение 2,8«днметил-4-втор.-бутилтиазола. К смеси 2 г 3-ацетамидо-5-метилгексанона 2 и 3,3 мл тиоуксусной кислоты в 20 юл сухого диоксана прибавляют

4,8 г безводного хлористого цинка, перемешивают 10 мин при 20оС а затем кипятят 7 час. После охлаждения до 20оС реак-)щ ционную смесь обрабатывают 10%-ным расА вором едкого кали до рН 10оС и экстраги» руют эфиром. Экстракт упарнвают, остаток

"смешивают с избытком разбавленной соляной кислоты (1 1) и экстрагируют эфиром. 55

Кислый водный раствор подщелачивают поташом и экстрагируют эфиром. Последний эфирный экстракт упаривают и остаток пе регоняют в вакууме, Получают 1,5 r (70%)

2,5-диметил-4»втор,-бутилтиазола с т.кип. ®

9ф 100 С (9 мм рт, ст,); л 1,4933;

0,62 (бензол-этилацетат, 4:1), Спектр ПМР (8, м.д.) 0,84 (дублет, 2СНз изопропильной группы), 1,95 (муль типлет (СНз) CH), 2,22 (синглет, СН при C ), 2,25 (дублет, СН ), 2,48 (син глет, СНз при С ).

Для 2, 5-диметил-4-втор,-бутилтиазола в литературе приведена т.кип. 90-IOOOC (11 мм рт. ст.).

При действии пятисернистого фосфора на

3-ацетамидо-5-метилгексанон»2 получают

2,5-диметил-4-втор,-бутилтиазол с выходом

2 5%.

Получение 2-фенил-8-метилтиазола, К смеси 1,8 г бензамидоацетона и 2,9 мд тиоуксусной кислоты в 18 мл сухого qpоксана прибавляют 4,16 г безводного хло ристого цинка. Реакционную смесь перемешивают 5 мин. при 20оС, а затем кипятят

3 час. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 50 мл воды, подщелачивают по ташом до рН 9,и экстрагируют эфиром.

Эфирный экстракт сушат над прокаленным поташом и упаривают,, Остаток смешивают с разбавленной соляной:кислотой (1:Ц и экстрагируют эфиром . ЖйсльФ водйый раствор подщелачнвавт.поташом .до рН 9:и экстрагируют эфиром. ПосЖдний эфирный экстракт сушат, над; поташем,: .уцарнвают и остаток перегоняют в вакууме. Получают

0,95, r (72%) 2-фейил - 8-метилтиазола; т.кип. 100-110оС (температура бани) при

0„I мм рт.ст.; Х4 1,6301; R 0,88 (бензол-этилацетат, 1:1у.

УФ-спектр: Лмдк 296 нм (t.g Е 4,14), спектр ПМР (о м.д.) 2,42 (синглет, СНз при С ), 7,25 (мультиплет, Н при

С4 и ЗН ароматического кольца), 7,80 (м льтиплет, 2Н ароматического кольца), пикрат т.пл. 172-17 ЗоС. йля 2-фенил-5-метилтиазола в литературе приведен спектр ПМР (СВС1,д м.p.) :

2,32 (синглет, СНз при С ), 7,38 (муль типлет, Н,при С и 3Н ароматического кольца), 7,80 (мультиплет, 2Н ароматическогв кольца).

Э

Выход и чистота 2-фенип-5-метилтиазо ла, полученного действием пятисернистого фосфора на бензамндоацетон, в литературе не указаны. При воспроизведении этой методики получен загрязненный 2-фенил 8 метилтиазол (выход 40%, пикрат, т.пл.

172-173 C), дающий три пятна на тонкослойной хроматограмме. Оба образца пикрата в смешанной пробе плавятся без депрессии.

Получение 2 фенин-4,8-диме илтиазола.

519419

Составитель С. Полякова Техред О. Луговая Корректор

Редактор Зенкевич

Заказ 4895/549 Тираж 575 Подписное

0НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113085, Москва, Ж-35, Раушская наб,. д. 4/5

Филиал ППП;Патент, г. Ужгород, ул. Прсектная, 4

Смесь 1,17 r З-бензамидобутанона-2, 1,74 мл тиоуксусной кислоты и 2,5 г безводного хлористого пинка в 12 мл диокса на кипятят 7 час. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой, обрабатывают поташом до рН 9 и экстрагируют афиром. Эфирный экстракт упаривают, остаток смешивают с избытком разбавленной соляной кислоты (1:1) и экстрагируют афиром. Кислый слой подщелачивают пота- щ шом до рН 9 и акстрагируют афиром, Последний афирный экстракт сушат над поташом, упаривают и остаток перегоняют в вакууме.

Получают 0,9г (.87%) 2-фенил-4,5-диметил тиазола; т.кип. 185 187оС (температура р бани) при 6 мм рт.ст,; З 1,6180, М к

ФФ

0,46 (бензол - этнлацетат, 4:1). тр, 303 HM (Lg E. 4 16), спектр ПМР { о м.д.) 2,25 (синглет, 2

СНз при Сф и Cy), 7,20 (мультиплет, ЗН 29 в ароматическом кольце), 7,75 (мультиплет, 2Н B :.ароматичес ;ом,кольце), пикрат т.пл.

l86оС; йля пикрд щ 2 ф@нил-.4.,5-диметилтиазола в литературе юфйдйедене. г.лл. 185M.

По шМэра урнъи . даинь,:и из З»галогенбутанона.-2 н тиобензамида абра= ется зЬгрязненный 2-фенил-4,5-диметилтиазол.

При проведении реакции 3-бензамидо» бутанона-2 с ихоуксусной кислотой выход

2 фенил-4,5 диметил-гиазола составляет

75%.

Получение 2-фенил-5-метилтиазола, Смесь

0,.8 г бензамидоацетона, 1,52 мл тиоуксуо ной кислоты и 0,58 r безводного хлористо го цинка нагревают 7 ч -c при 1ООоС охлаждают до 20оС, обрабатывают избыком 2н раствора едкого кали, экстрагируют эфиром, ! экстракт сушат цад потайом и упаривают ,.при атмосферном давлении. Остаток перего няют в вакууме„Получают 0,66 г (О,88%) 2-фенил-5- метнлтиазола с т.кип. 140 148оС: ! (10 мм рт,ст.).

Формула изобретения

1. Способ получения замешенных тиазо . лов общей формулы

a"

R где g - водород, метил, втор,-.бутил, Р— метил, фенил;

R - метил,, взаимодействием соответствующего М -ацил-.

;- аС -аминокетона с серусодержащим соединением при повышенной температуре, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что, с целью

;повышения качества и выхода конечных про»

:дуктов, в качестве серусодержащего соеди нения используют тиоуксусную кислоту и

: процесс ведут в присутствии хлористого цин»

;ка при.В54ООоС

2.Способпоп. 1, отличающий с я тем, что, процесс ведут в среде раст ворителя, .такого как диоксан, атилацетат, - уксусная кислота.