Способ получения пиридиновых производных тиомочевины

Патент 520043

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

О П И С А Н И Е „„QgQQ43

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

4 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено23.06,72 (21) 1802112/04 (23) Приоритет вЂ” (32) 01.07.71 (51) М. Кл.е

С 07 0 213/02

С 07 С 157/02

Государственный номитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (33) Яп н (31) 47700 (43) Опубликовано 30.06.76.Бюллетень № 24 (45) Дата опубликования описания 12.11.76 (53) УДК 547.822.7.07:

:547.496.3.0 7 (088, 8) Иностюанцы

Икуо Мацумото и Масао Оказава (Япония) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма (71) Заявители "Банью Фармасьютикал Ко, Лтд "и иностранец Хироеси Хидака (Япония) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ТИОМОЧЕВИНЫ

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридина, которые могут найти применение в фармавцетической промышленности.

Известен способ получения производных тиомочевины взаимодействием дитиокарбонатов или изоцианатов с аминами в среде инертного органического растворителя.

Использование известного способа применительно к производным 2,6-замешенного щ пиридина позволило получить не описанные ранее 2,6-ди-(дитиокарбамидные)-производные пиридина, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Согласно изобретению предлагается спо- 1б соб получения пиридиновых производных тио мочевины обшей формулы 1 . l

В К HCNH WHCNR R

20 где К и R одинаковые или различны и представляют собой атом водорода, низшую алкильную или оксиалкильную группу или R u R вместе с 25 атомом азота образуют пиперидильный цикл, заключающийся в том, что соединение общей формулы П

Х где Х выбирают из группы -ЯСЯ или

-МЯСОМ R, в которой R - метильный или

С этильный радикал подвергают взаимодей) ствию с аммиаком или амином общей формулы НЬИВЕ К, где R и Ы указаны выше, 2 с последующим выделением .целевого продукта известными приемами.

Вещества общей формулы 1 легко получаются реакцией 2,6-ди- (цититиокарбомато)»пиридина с двумя эквивалентами амина при кратковременном нагревании, а в случае высокоосновных аминов и при комнатной температуре.

При проведении процесса согласно предлагаемому способу не всегда необходимо использовать растворитель. Однако лучше проводить процесс в спиртовом или водном растворе.

520043

-2,6«ди-(дитиокарбаминовой кислоты) с т.пл, 93-84 С, Найдено,%: С 41,71; Н 4,74; М 13,40;

$ 40,23, N S

11 15 3 4

Вычислено, %: С 41,61; Н 4,76;

Я13,24) S 40,39.

К раствору 290 мг диметилового эфи» ра пиридин-2,6-ди-(дитиокарбаминовой) кислоты в 10 мл метанола прибавляют 2 мл

30 /-ного водного раствора метиламина и оставляют на ночь. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и после перекристаллизации из метанола получают 245 мг 2,6-дивЂ” (Я -метилтиокарбамидо)-пиридина (85,7%) о с т, пл. 225 С (с разложением).

Найдено,%: С 42,47; Н 4,99; Я 27,37;

Я 25,46. и

9 13 5 2

Вычислено,%: С 42,32; Н 5,13; 0 27,43; ,Я25, 1 1.

Пример 2, Из 200 мг диэтилового эфира пиридин-2,6-ди- (дитиокарбаминовой) кислоты, 1мл 30%-ного водного раствора метиламина в среде метанола получают вещество примера 1 с выходом 89%, Пример 3. Смесь 290 мг диметилового эфира пиридин-2,6-ди-(дитиокарбамиЗО новой) кислоты, 0,4 мл этанопамина и 10мп метанола кипятят 2 час. Получают 300 мл

1 (95%) 2,6-ди-(Я - (Я-оксиэтил)-тиокарбао мидо)-пиридина с т.пл. 149-150 С (с раэложением).

Реакцию аминолиза возможно проводить при комнатной температуре; однако обычно реакцию завершают нагреванием до температуоы, выбираемой в интервале от 40 до

120 С.

Исходные дитиокарбаматы можно получить взаимодействием 2,6-диаминопиридина с сероуглеродом в присутствии основания, например, триэтиламина, гидрата окиси аммония или едкого кали, с последующим алкилированием подходящим алкилирующим средством, например иодистым мети лом, бромистым этилом, диметилсульфатом, алкил-Ь-толуолсульфонатом.

Вещества общей формулы I можно получить реакцией 2,6-ди- (изотиоцианато)-пир дина, устойчивого в водной среде соединения, с аминами при комнатной температур обычно в водной среде.

Исходный 2,6-ди- (изоцианато)-пиридин легко получить из 2,6-диаминопиридина через дитиокарбамат с последующим фосгенир ованием.

Способ согласно изобретению прост в осуществлении, протекает с высоким выходом, обращающиеся производные общей фо мулы I керастворимы в воде и осаждают ся из водного раствора, в случае необход мости целевой продукт легко очистить пер кристаллизацией из метанола.

Пример 1. К раствору 5,5 г 2,6

-диаминопиридина в 125 мл ацетона прибавляют 20 r триэтиламина и 20 мл серс углерода. Реакционную смесь перемешиваю в течение 48 час при комнатной температу- Зо ре. Выпавший осадок отфильтровывают и получают 13,7 r (57%) ди-(триэтиламмониевой) соли пиридин-2,6-ди (дитиокарбаминовой кислоты) в виде желтых кристаллов с т,пл, 110 С (с разложением). о Ы

Суспендируют 18,5 г ди-(триэтиламмониевой) соли пиридин-2,6-ди- (дитиокарбаминовой кислоты) в 300 мл метанола и добавляют 12 г иодистого метила.. Перемешивают реакционную смесь 2 час при комнат@ ной температуре, при этом выпадает кристаллический осадок. Метанол отгоняют, продукт промывают водой и бензолом. Получают

10,1 r (87%) диметилового эфира пиридин-2,6-ди-(дитиокарбаминовой кислоты) с т.пл. о

130,5-131 С (из ацетона).

Найдено,%: С 37,37; Н 3,91; PJ14,51, 19 11 3 4

Вычислено,%: С 37,33; Н 3,83; И

М14,51.

При алкилировании триэтиламмониевой соли бромистым этилом при температуре о

4Ñ С получают диэтиловый эфир пиридинНайдено,%: С 41 97; H 5 66; Ф 22,43;

Я 20,26.

С Н N О S

11 17 5 2 2

Вычислено,%: С 41,88; Н 5,48 М22,20;

Я 20,33.

Пример 4, Смесь 290 г диметилового эфира пиридин-2,6-ди- (дитиокарбаминс вой) кислоты, 2 мл 40%ного водного рао твора диметиламина и 2 мл метанола выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, затем кипятят втечение 2 час.

Получают 280 мг (99%) 2,6-ди-(Мф -диметилтиокарбамидо).-пиридина т.пл. 171172 С.

Найдено,%: С 46,67; Н 6,08; ф 24,75;

Я22,74.

11 17 5 2

ы 5

Вычислено,%: С 46,60; Н 6,04;6 24,71;

Я22,62.

Пример 5, Аналогично примеру 4 из 290 мг диметилового эфира, 0,4млпиперидина и 10 мп метанола получают 360 мг

I (99%) 2,6-ди-(Я К -пентаметилентиокар520043

Получают 14,35 г ди-(триэтиламмониевой) соли пиридин-2, 6-ди-(дитиокарбаминовой) о кислоты с т. пл. 95 С (с разложением).

40 r полученного дитиокарбамата ñóñ5 пендируют в 300 мл сухого толуола и добавляют 172 мл 10%-ного раствора фосгена втолуоле притемпературеО С. Смесь оставляют 1 час при температуре 0 С и затем выдерживают 12 час, при комнатной

1О температуре. Продукт отфильтровывают, промывают бензолом и водой. Получают

2,6-ди- (изотиоцианато)-пиридин с т, пл.

159 С (с разложением).

Способ получения пиридиновых производных тиомочевины общей формулы 1

Вычислено,%: С 36,98; Н 3,99; 5 28,21.

Пример 7, Смесь 5,3 r 2,6-ди-(изотиоцианато)-пиридина и 200 мл 15/20 ного водного раствора диметиламина перемешивают 1 час. Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток промывают водой и экстрагируют этилацетатом. Растворитель упаривают, остаток кристаллизуют из метанола или этилацетата, Получают 6,3 г 2,6. 1 кг1

-ди- (Ь- _#_ -диметилтиокарбамидо)-пиридина с т..пл. 171-172 С. о

Найдено,%: С 46,68; Н 6,04; Я 24,71, 11 17 5 2 30

Вычислено,%: С 46,60; Н 6,04;

N24,7 1.

Исходный 2,6-ди-(изотиоцианато)-пиридин получают спедующим образом. Смесь

5,5 г 2,6-диаминопиридина, 6,1 г серо углерода, 11 г триэтиламина и 25 мл этанола перемешивают при комнатной температуре в течение 48 час.

Первоначально 2,6-диаминопиридин был нерастворенным, но затем постепенно переходил в раствор, который становился прозрачным, затем выпали желтые кристаллы.

По окончании реакции кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают.

R R NCNH

I(%HER В где R u R вЂ” - одинаковы или различны

9 и представляют собой атом водорода, низшую алкильную или оксиалкильную группу, ипи К и R вместе с атомом азота образуют пиперидильный цикл, о тл и ч а ю ш и и с я тем, что соединение общей формулы II где Х выбирают из группы вЂ” ФС $ или - 1ЧНС- 52, в которой К - метильный или этильный радикал, подвергают взаимодействию с аммиаком или амином общей формулы lfl R» R ÈÍ, где R1 и R указаны выше с последующим выделением целевого продукта известными приемами, о бамидо)-пиридина с т.пл. 175-176 С (из бензола), Найдено,%: С 56,32; Н 6,92;.М 19,43;

3 17,65.

17 25 5 2

Вычислено,%: С 56,18; Н 6,93;hf19,26 17,64.

Пример 6. Аналогично примеру 4 из 290 мг диметилового эфира, 2 мл 28%ного водного аммиака и 10 мл метанола получают 360 мг (99%) 2,6-ди-(тиокаро бамидо)-пиридина с т. пл. 255 256 С (с разложением).

Найдено,%:С36,43;Н4,25;328,48. Ф ор мул а из обре те ни я

С Н Я Д

7 9 5 2

Составитель В. Ковтун

РедактоР Л. ГеРасимова ТехРедО. Луговая КоРРектоР H. Бабурка

Заказ 4901/550 Тираж 575 Подписное

UHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4