Способ получения (гетероарилметил)- дезокси-норморфинов или их дигидросоединений или их солей

Способ получения (гетероарилметил)- дезокси-норморфинов или их дигидросоединений или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К IlAIEHIY

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 520049 с.(I i

1, (51) M. Кл-. -- ---

С 070 4-89/00 (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено30.09.74 (21) 1962620/

/2063984/-04 (23) Приоритет 12.09.73 (32) 14.09.72

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам иэооретений и открытий (31) Р 2245141.8 (33) ФРГ (43) Опубликовано 30.06.76.Бюллетень ¹ 24 (45) Дата опубликования описания 12.11.76 (53) УДК 547,,94.07 (088.8) Иностранцы

Герхард Вальтер, Герберт Мерц, Адольф Лангбейн и Клаус Штокхауз (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"К, Х, Берингар Зон" (ФРГ) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N -(ГЕТЕРОАРИЛМЕТИЛ)- Ь -LLEЗОКСИНОРМОРФИНОВ ИЛИ ИХ ДИГИДРОСОЕДИНЕНИЙ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

2 — СНе R

CHà ((Х

1

Данное изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно

N -(гетероарилметил)-Q, -дезоксинорморфинов или их дигидросоединений общей формулы 1 где R — - водород;

R - водород или метил и

Х вЂ” кислород или сера, 15 ипи их солей, обладающих ценными терапевтическими свойствами.

Предлагаемый способ основан на известных реакциях деацилирования и деалкилирования, позволяющих попучать окиси производ-20 ные из соответствующих простых или сложных эфиров.

Целевые соединения общей Формулы Т получают расщеплением простого эфира или сложного эфира общей формулы It

f где Ы и Х имеют вышеуказанные значения и

R — ацильная группа, например формильная, ацетильная, пропионильная, бензиоильная, фуроильная, теноильная и алкильная или аралкильная группа, например бензил или метоксиметил.

Расщепление сложного эфира можно осуществлять, например гидролизом в щелочной или кислой среде. Ацильную группу можно удалять и восстановлением, например комплексными гидридами металлов. Расщепление простого эфира осуществляют путем гидролиза минеральными кислотами, предпочтительно бромистоводородной или йодистс водородной, или кислотами Льюиса, например хлористым алюминием или брэмистым бором, Эффективным оказалось и рас цепле520049 ние простого эфира с применением гидрохлорида пиридина. Также возможно расщепление в щелочной среде, например, с помощью фаОН и КОН в диэтиленгликоле °

Продукты реакции выделяют известными методами, очищают, кристаллизуют и при желании переводят в соответствующие соли..

Производные формулы П получают путем взаимодействия соответствующего норсоеди нения с гетероарилметилгалогенидом или тоэилатом.

Соединения общей формулы Х, согласно изобретению, могут обычным способом переводиться в физиологически переносимые соли. Пригодными для солеобразования кис-. лотами являются минеральные, например соляная, азотная или органические, например уксусная, салициловая, аскорбиновая, 8-хлортеофиллин, метансульфоновая, бензол- З сульфоновая, этанфосфоновая кислоты и т.п, Пример 1. Гидрохлорид N -(3-тиенилметил)-нордезоморфина.

3,6 г гидрохлорида Ф -(3-тиенилметил)-

-дигидродезоксиноркодеина нагревают в

150 мл концентрированной бромистоводородной кислоты с обратным холодильником в течение 3 час, После удаления избыточной кислоты путем упаривания под вакуумом З0 подщелачивают натровым щелоком и экстрагируют хлористым метиленом, Органическую фазу перерабатывают обычным образом, причем получают 1,83 г основания, которое переводят в гидрохлорид, 35

Пример 2. N -фурфурилнордезоморфин.

4,5 г гидрохлорида Ю фурфурилдигидро-. дезокси-норкодеина и 25 г гидроокиси калия нагревают в 150 мл диэтиленгликоля 40 в масляной ванне в течение 5 час. Затем разбавляют, добавляя 860 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой и делают аммиачным, Экстрагируют хлороформом, промывают хлороформовые экстрак- 45 ты водой, сушат их над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. После перекристаллиэации из уксусного эфира получают 2,3 г продукта с точкой плавления 166-167оС.

fI р и м е р 3. N -(2-метилфурилметил- (3)1 -норде зоморфин.

3,2 г Я -(2-метилфурилметил (3)) -0-ацетилнордезоморфина растворяют в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана и к раствору, охлаждая, каплями добавляют суспенэию иэ

2 r алюмогидрида лития в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана. По истечении 2 час нагревают до кипения, охлаждают и осторожно смешивают с водой. Добавляют 200 Мл насыщенного раствора тетрата диаммония, размешивают в течение двух часов и отделяют тетрагидрофурановый слой. Растворитель отсасывают в вакууме и остаток пере-. кристаллизовывают из уксусного эфира. Вы ход 2,78 г; т, пл, 166-167 С. о

Пример 4, И -f2-метил-фурилметил-(3)1-нордеэоморфин.

3,5 r гидрохлорида N -12-метилфурилметил- (3)) -0-ацетилнордезоморфина нагревают в 100 мл концентрированной соляной кислоты с обратным холодильником s течение 2 час. Затем избыточную кислоту удаляют в вакууме и остаток подщелачивают аммиаком. Аммиачный раствор экстрагируют хлороформом, органическую фазу упаривают досуха над сульфатом натрия и остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира, -Вы..ход 2,06 г; т. пл. 165-166 С, Пример 5. Гидрохлорид Ф -(3-триенилметил) -нордезоморфина., 3,6 г (0,009 моль). гидрохлорида М-(3

-тиенилметил)-дигидродезоксиноркодеина нагревают 30 мин вместе с 17,5 г гидрохлорида пиридина на масляной ванне раэоо

r гретой до 190 С, После охлаждения расплав растворяют в воде, примешивают 20 г карбоната натрия, а пиридин удаляют перегонкой с водяным паром. Затем охлаждают, остаток поглощают в хлористом меа клене и раствор хлористого метилена после сушки. его над сульфатом натрия выпаривают. Выход 1,9 г (62% от теории), Получаемый обычным способом гидрохлорид перекристаллизовывают сначала из спирта-ацетона, а потом из воды. Получаемый моногидрат раз лагается при температуре выше 190 С. о

Описанным выше способом получают соединения, приведенные в таблице 20049

А, Дигидродезоксипроизводные

Б. Дезокси-производные сн,Я-в

Ф ор мула изобретения

Способ получения М - (гете роарилметил) ®

- Ь дезоксинорморфинов или их дигидросоединений общей формулы I где К - водород;

R — водород или метил и

Х вЂ” кислород или сера, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы П

520049

Составитель В. Пастухова

Редактор Л, Герасимова Техред О. Луговая Корректор Н. Бабурка

Заказ 4901/550 Тираж 575 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

7 где R и Х имеют вышеуказанные значения и R -,сильная, алкильная или аралкильная

5 группа, подвергают деацилированию или деалкилированию, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или в виде соли.