Способ получения производных 3-алкил-4-сульфамоиланилина
Патент 520913
Авторы
Способ получения производных 3-алкил-4-сульфамоиланилина
Иллюстрации
Реферат
О П,И Е
ИЗОБРЕте н йя
Союз Советских
Социалистических
Республик (») 520913
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту г (51) М. Кл.
С 07 С 143/80
С 07 С 87/52 (22) Заявлено 10.11.74 (21) 1 935342/
/20731 86/04 (23) Приоритет 29.06,73 (32) 01.07.72
Гасудорстоенный комитет
Совета Икностроо СССР оо делам изооретеиой и открытий (31) Р 223245 7.8 (33) ФРГ (43) Опубликовано05.07.76.Бюллетень №25 (45) Дата опубликования описания 22.10.76 (53) УДК 547.541 .521..07:547.233.07 (088.8 ) (72) Авторы Иностранцы изобретения Ансгар Лерх, Альфред Попелак, Эгон Роеш, Клаус Хардебек (ФРГ) и Курт Штах (Австрия) Иностранная фирма
"Берингер Маннхайм ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-АЛКИЛ-4-СУЛЬФАМОИЛАНИЛИНА вестных наличием более тяжелого алкильного остатка, в литературе отсутствуют. Эти соединения проявляют более высокую физи« ологическую активность и могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.
Предлагается способ получения соединений обшей формулы T или их солей, заключающийся в zoM, что соединение общей формулы í-(н,)„-к, Не®80р R< где Вт — фенил, фурил или тиенил;
R - карбоксил или тетразолил-(5)-остаток;
R — линейный или разветвленный
Ъ алкил, содержащий ar 2 до 5 атомов углерода; И т -1 или2, или их солей, обладающих биологической активностью.
Известен способ получения производных
4-сульфамоил-м-голуидина, заключающийся 20 во взаимодействии соответствующего 3-метил-4-сульфамоильного производнэго с амином, обладающих биологической активностью.
Св едения о способе получения соединений общей формулы Х; отличающихся ог изR МН и ъ-ны80, к„
Ощ (сн2)л, R1 1Т! где R имеет вышеуказанные значения; ти = 0 или l, и полученное при этом со1
Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных
3-алкил-4-сульфамоиланилина общей формулы где R> имеет вышеуказанное значение;
R4 имеет значения, указанные выше д;тя
R, или представляет собой группу, которая может быть переведена в R; т.
У вЂ” водород или ацил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
520913 у фо
Взаимодействие первичных аминов общей формулы II с карбонильными соединениями обшей формулы П1 приводит к образованию соответствующих оснований Шиффа, которые при необходимости одновременно или непос- 55 редсгвенно после взаимодействия могутбыть восстановлены известными способами либо каталктически в среде инертного растворителя, либо под действием такого восстановителя, как боргидрид натрия, 60 ответствующее основание Шиффа при необходимости одновременно или непосредственно после взаимодействия гидрируют известными способами с последующим выделением целевого продукта в виде основания или в виде соли, причем в случае, когда R4 - группа, которая может быть переведена в карбоксильную или в тетразолиль -(5)-ную группу, ее превращают в остаток R, а когда У— Ф ацил, его огщепляют известными способами. 1р
В карбоксильную группу могут быть переведены преимущественно этерифицированная карбоксильная, карбоксиамидная или нитрильная группа, а также карбоксильная группа в форме ее соли с неорганическими и 15 органическими основаниями, а в тетразолил(5)-остаток — преимущественно нитрильная группа, имидоэфирная группа или амидиновая группировка.
Исходные соединения общей формулы П 20 могут быть получены, например, в резулт тате сульфоамидирования 4-алкил-4-нитробензойной кислоты или производных этой кислоты с носледующим восстановлением.
Соответствующие тетразолильные соединения получают взаимодействием нитрилов с азидами.
Предлагаемый способ осуществляют при о
60-1ЯО С, причем наиболее благоприятно проводить реакцию в присутствии избытка компонента реакции с основными свойствами. Избыток основного компонента одновременно служит для связывания кислоты, которая выделяется в свободном виде в ходе реакции. Йля этого могут быть использованы и другие неорганические или органические основания или соединения, реагирующие подобно основаниям, например углекислые соли щелочных металлов, окись кальции, триэтиламин, диметиланилин и пиридин. Взаимодействие компонентов реакции может быть осуществлено как в отсутствии, так и в присутствии инертных растворителей или разбавителей, причем наиболее целесообразно использовать для этого ароматические углеводороды, этиленгликоль, монометиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диметилформамид и диметилс ль ксид.
В случае, когда R - этерифицированная карбоксильная, карбоксиамидная или нитрилыная группа, то ее непосредственно после проведения реакции превращают в карбоксиш н. ю группу посредством гидролиза (предпочтительно в щелочной среде).
Когда желательно получить соединение общей формулы I, где К вЂ” тетразолил-(5)-остаток, соответствующие соединения, в которых К„обозначает нитрильную, имидоэфирную или амидиновую группу, можно обработать непосредственно после проведения реакции азотистоводородной кислотой (предпочтительно солями этой кислоты).
Взаимодействие проводят в среде инертного растворителя, предпочтительно в среде диметилформамида.
Ацильный остаток У отшепляют посредств вом щелочного омыления предпочтительно гидроокисями щелочных металлов.
Неочищенные продукты общей формулы I могут быть очищены растворением в гидроокисях щелочных металлов с последующим осаждением разбавленными минеральными кислотами.
Полученные по предлагаемому способу соединения могут быть переведены в соответствующие соли путем обработки неорганическими или органическими основаниями, Пример. 4-Иэопропил-2-бензиламино-5-сульфамоилбензойная кислота.
0,2 г окиси палладия предварительно гидрируют в 50 мл метанола. Затем приливают раствор, содержащий 1 r 4-изопропил-5-сульфамоилантраниловой кислоты и 1 мл бензальдегида в 20 мл метанола, и гидрируют дальше. Когда прекращается поглощение водорода, катализатор отфильтровывают и полученный раствор упаривают в вакууме до получения сухого остатка. Остаток растворяют в 2 н.растворе соды, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты и водную фазу подкисляют соляной кислотой. Неочищенный продукт игфильтровывают и затем перекристаллизовывают из смеси метанолвода. Выход 0,75 r (56% от теории); т. пл.
233-234 С.
Исходную 4-изопропил-5-сульфамоилантраниловую кислоту получают следующим образом.
5 г 4-изопропил-2-бром-5-сульфамоилбензойной кислоты вводят во взаимодействие в автоклаве с 60 мл жидкого аммиака, приием реакцию проводят в течение 12 час при 1006, Реакционную смесь растворяют в воде, обрабатывают активированным углем, затем фильтруют и фильтрат доводят до кислой реакции прибавлением 2 н.раствора соляной кислоты. Выделившийся в осадок неочищенный
520913
5 продукт растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, органическую фазу промывают водой, сушат и сильно упаривают. В результате прибавления хлороформа кристаллизуются 4-изопропил-5-сульфамоилантраниловая кислота. Температура плавления полученного продукта 235 — 238 С (с разл.) ° о
Аналогично получают следующие соединения:
4-этил-2-фурфур ила ми но-5-сульфамоило бензойная кислота, т. пл. 228 С;
4-этил-2 тениламинс 5-сульфамоилбено зойная кислота, т. пл. 227-228 С (из этанола );
3-этил-4-сульфамоит -6-тетразолил-(5 )о
- М -фурфуриланилин, т. пл. 179-180 С (из этилового спирта);
3-этил-4-сульфамоил-6-тетразолил-(5 )о — и -бензиланилин, т. пл. 237-239 С (из смеси ацетона и этилового спирта);
4-изопропил-2-фурфуриламинс -5-сульфамоилбензойная кислота, т. пл.-180-182 С (с разл.) (из смеси метанол-вода)
4-изопропил-2-тенила мино-5-сульфамоо илбензойыая кислота, т. пл. 194-197 С (с разл.) (из смеси метано ъ-вода):
4-бутил.-2-фурфури лам и но-5-сульйамоилd бензойная кислота; т. пл. 239-240 С (из смеси ацетон-этанол);
4-бутил-2- (2-фурилэтиламино )-5-сульо фамоилбензойная кислота, т. пл. 227-228 С (из смеси ацетон-этанол);
4-бутил-2 тениламино-5-сульфамоилбензойная кислота, т. пл. 229-230 С (из смеси ацетон-этанол);
3-этил-4-сульфамоил-6тетразолил- (5 )о — N -тениланилин, т. пл. 196-198 С (из смеси этанол-вода);
3-изопропил-4-сульфамоил-6-тетразолило
-(5)- N тениланилин, т. пл. 194-195 С (с разл.) (из этилового эфира уксусной кислоты).
Исходные соединения получают по следующей общей методике: а) 4-Алкил-2-бромбензонитрил.
1 глоль 4-aлкиa-2-броманилина диазотируют в сернокислотном растворе при темпео ратуре m О до 5 С. Затем прозрачный, охлажденный льдом раствор диазониевой соли прикапывают к нагретому до 60 С раствору цианида меди, который готовят из 1,5 моль кристаллического сульфата меди и 6 моль цианида натрия. Далее смесь дополнительно о перемешивают 2 час при 80 С и выдерживают в течение ночи. Окрашенный в коричневый цвет осадок отсасывают и сразу перегоняют с водяным паром. Дистиллат экотрагируют хлористым метиленом, Обьедине ные метиленхлоридные растворы промывают
1 н.раствором едкого натра и непосредствен но после этого водой и сушат. Остаток, образовавшийся после упаривания растворителя, подвергают фракционной перегонке в вакууо ме. Температура кипения (в С/мм рт.ст.)
4алкил-2-бромбензонитрила, где алкил—
С Н изо С Н 3 н-СаН9 ° составляет соответственно 106 — 110/I; 115-117/3;
95-100/0,2; 110-115/0,5; 110-112/0,05;
1 40-1 44/3, 5.
10 б) 4-Алкил-2-бромбензойная кислота, 50 г 4-алкил-2-бромбензонитрила нагревают 1 час при 130 С со смесью 130 мл концентрированной серной кислоты и 40 мл воды. Затем к реакционной массе приливают
15 еще 100 мл воды и в течение 2 час по о держивают температуру на у вне 160 С.
Далее реакционной смеси дают возможность охладиться, после чего выливают ее в ледяную воду и отфильтровывают образовавший20 ся при этом осадок. Eme влажный продукт растворяют в 300 мл 2 н.раствора едкого натра, экстрагируют хлористым метиленом, водную фазу обрабатывают углем и затем подкисляют соляной кислотой. Полученный
25 продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат. Температура плавления (в С) 4члкил-2-бромбензойной кислоты, где алкилС Н;изб-С Н ; н-С Н, составляет соответ етвснно 89-91 (из лигроина); 70-72; 73 (из лигроина). в ) 4-Алкил-2-бром-5-сульфамоилбензойная кислота.
50 г 4-алкил-2-бромбензойной кислоты нагревают 2 час при 100 С с 150 мл хлоу о
З5 сульфоновой кислоты. После охлаждения реакционную смесь выливают в лед и отфиль тровывают выпавший в осадок сульфохлорид.
Полученный продукт еще во влажном состоо янии вводят при 20 С в 500 мл концентрированного раствора аммиака и смесь выдерживают в течение ночи. Затем прозрачный раствор обрабатывают активированным yv лем и некоторое время упаривают в вакууме с целью удаления основного количества аммиака. Далее раствор подкисляют соляной кислотой и отфильтровывают выпавший в осадок неочищенный продукт, после чего п рекристаллизовывают его из разбавленного о этанола. Температура плавления (в С) 4Я -алкил-2-бром-5-сульфвмоилбензойной киолоты, где алкил — С Н; изо-С Н.; н-С Н, составляет соответственно 21 5-21 6; 21 6218; 210-211 С.
r) 3-Алкил-б-тетразолил-(5)-бромбензол.
О, 1 моль 4- алкил-2бромбензонитрила растворяют в 200 мл диметилформамида, к приготовленному раствору приливают 20 мл воды, 0,12 моль азида натрия и 0,12 моль хло60 ристого аммония и полученную смесь нагревают при перемешивании в течение 15 час
520&1 3.., 235-23 6
1 95-1 98
150
Этил
100
Изопропил
Зр где R» имеет вышеуказанное значение;
R имеет значения, указанные выше для Rz, или представляет собой группу, кс>торая может быть переведена в R;
У вЂ” водород или ацил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Формула изобретенич
Способ получения производных 3-алкил-4-сульфамоила нилина общей формулы
Н (6Н2)п
>РЗО2
2 И1 где R — фенил, фурил или тиенил;
К вЂ” карбоксил или -тетразолил-(5) ) где R имеет вышеуказанные значения
Э
--остаток; в = 0 или 1 э
R — линейный или разветвленный ал- и полученное при этом соответствующее ос» кил, содержащий от 2 до 5 ато- нование Шиффа при необходимости одновремов углерода. менно или непосредственно после взаимодейn=1 или 2, 45 ствия гидрируют известными способами с или их солей, о т л и ч а ю и и и с я последующим выделением целевого продукта тем, что соединение общ-.й формулы в виде основания или в виде соли, причем в случае, когда К, — группа, которая моЯ з m жет быть переведена в карбоксильную или
П 50 в тетразолиль(5)-ную группу, ее превраY HM30 E шают в остаток R>, а когда У вЂ” ацил, его
2 4 отщепляют известными способами.
Составитель Т. Титова
Редактор 3. Горбунова Техред М. Ликович Корректор M. Русна.
ОНС - (СН ) — R1
Заказ 3267/189 Тираж 576 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5
Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4
7 о при 100 С. Непосредственно после этого отгоняют растворитель в вакууме и остаток растворяют в 1 н, растворе едкого патра„
Полученный раствор экстрагиру от хлористым метиленом, об1.абатывают углем и и дкпсляют ледяной уксусной кислотой. Выделившийся в осадок неочищенный продукт отфильтровывают If сушат. Температура плавления (С) З-алкил-б-тетразолил-(5)-бромбензола, где алкил — С Н ; изс -С Н „ составляет 1О соответственно 142-144 (из этанола);
101-105. д) 3-Алкил-4-сульф моил-6-тетразолил- (5)-бромбензол.
3-Алкил-6тетра золил- (5 )-бромбензол сульфохлорпруют двукратным весовым количеством хлорсульфоновой кислоты, После полного завершения реакции реакционную смесь выливают в лед и отфильтровывают выделившийся в осадок сульфохлорид. Еще влажный продукт при 20 С вводят в коцо центрированный раствор аммиака и смесь выдерживают в течение ночи. Прозрачный раствор обрабатывают активированным углем, отфильтровывают и фильтрат несколько упаривают в вакууме. Затем раствор подкисляют соляной кислотой, отфильтровывают выпавший в осадок прод.:т и перекристаллизовывают его из смеси метанол-вода. Темо пература плавления (в С) 3 алкил-4-сульфамоил-6-тетразоли ь- (5 )-бромбензола, где алкил — С Н и изо-С Н., в зависимости m
z У продолжительности реакции и ее температуры приведены в таблице.