Способ получения пенициллинов или их солей

Способ получения пенициллинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Г СЕМЭЗИЛЖ )

"",, а с . Ь к

О П И С А-- - -Н"И" Е4 б2ово

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Н ааАТЕНТУ (G1) Дополнительный к патенту(22) Заявлено17.04.74 (21) 2017599/04 (51) М. Кл.

С 07 !3 4-99/16

С 07 Р 499/12

С 07 Ц 499/70

{32) 1 -3,04.73 (23) Приоритет—

Гоаударотоенный комитет

Соната Министров СССР аа делам изобретений и открытий (3!) P 2320039.7 (33) ФРГ (43) Опубликовано05,07,76.Бюллетень %25 (45) Дата опубликования описания 27.10.76 (53) УДК5 47.789.07

{088„8 ) Иностранцы

Вильфрид Шрек, Карл-Георг Метцгер и Гачс-Бодо Кениг (4 РГ> (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Байер АГ" (ФРГ) (7!) Заявитель

{54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИ1!ИЛЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

fii- ° О

10 ито которой g — R — водород и и в î из них оксигруппа; g — кислород плп сера, 15 или их солей, заключается в го.. ., чгз пенициллин общей формулы S i{:II

В (Р CQ-Ì вЂ” CH-СН б с.

Аг щ

И в о сщк,. где A — двухваленгная группа общей формулы

-СКа.К вЂ” CRIER> -СО-, -CRe Кт -СКа К - 20

С е-Кз О СКа СРе С-О е

= N-CO —, -СК К -СК вЂ” N -CG-, Ж Re СКз Р N R -СО-, CRg — CR M е — CO-, -СΠ— М R -СО- или

-СО-CR g -СО-, где  — как указано выше К вЂ” Ь- 1 ii водород или R< ---h — радикал общей фон* г.

25 мулы -С {R ig ) + —, B когорой К g — алкил, Изобретение относится к способу получения пенициллинов или их солей, обладающих аптибактериальной активностью, которые могут найги применение в фармацевтической промышленности, Известны способы получения различных производных ампициллина с замесгителями в боковой цепи.

Предлагаемый способ получения пеницичлинов общей формулы

К1 -К

A. а (ЕХŠ— СЕ- L 0- МН 1 сн

Я (О

СН, C0(Ы в которой К1 — К > — одинакaьь;е или различные, водород, неразвегвленный или развегвленный алкил, содержащий до 5 аг-..— мов углерода, аралкил, содержащий D 8 атомов углерода, арил, замещенный арил или гиенил;

Э вЂ” группа общей формулы 8

520920 -:одержащий rlo 6 атомов углерода. я водород, обрабатывают соединением общей ф зрмулы

К1 г

А ! » Ц

gK 1л где А, Е, и R имеют вышеуказанные значения, ф(— галоген ипи остаток обшей формулы

3,g » (1 A. Я

10 где А и Я.1 — как указано выше, с после- 15 ду шим выделением продуктов в свободном

ы"д. ;ли в виде соли, в виде R или S конфигурации ипи в виде смеси полученных из них диастереоизомеров.

Процесс обычно ведут в среде безводного или водосодержащего растворителя в присутствии основания при (-20) -50 С. о

Примером солей целевых соединений мо=;,т служить соли натрия, калия, магния, кальция, алюминия, аммония и аминов, таких, как ди- и триалкиламин, прокаин, ди-! беизиламин, 14, Ч -дибензилэгилендиамин, Й вЂ” бензип- )Ъ -фенипэтиламин, N —,;етил-, К вЂ” этилморфоппн, 1-эфенамин, дегидроаби- >

I ет«ламин, N, т1 -бпсдегидроабиетилэтлпендиа ми „й -апкп ли ипериди н, причем в у казанных аминах апкипьпый остаток обычно содержит до 6 атомов углерода.

Исходные пенициллины в которых R — Зд

s Л вЂ” - " 3 — водород, м ажно полу ч ить и 3 6"-ах1ино дениц«плановой кислоты, а пенициллины, в которых R<< ---R — радикал общей форму11k .ия -C(R <+) — " 1с — водород, конденсацией пенициллинов, в которых R — R — ио-40

8 43 дород, с карбонппьными соединениями общей формулы (К ) СО, где К1,1 — как указано выше, с отщеппением воды.

Исходные соединения формулы Х с зычно получают из пиразолидона и соединений об- @ ,ией формулы Ф вЂ” С2 — %, где 3 и 9I имеют вышеуказанные значения, в инертных органических растворителях, например тетрагидрофуране (ТГФ), или в смесях воды и инертных органических растворителей, на- 50 пример хлороформа, в присутствии основа, .«я, например триэтиламина.

Если % — це галоген, то вещества фор .улы I синтезируют из соединения формулы

Х ; в которой R -галоген, и соединения 55. обшей формулы Н вЂ” Q, где ф имеет все вышеуказанные значения, кроме гапогена, в присутствии основания, например триэтнламина, в инертном органическом растворителе, например ТГФ, ипи в смеси воды и 60 инертных органических растворителей, таких, как хлороформ.

Реакцию можно проводить в смесях воды со смешивающимися с водой органическими растворителями, такими, как ацетон, ТГФ, диоксан, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсупьфоксид или изопропанол, при рН

6,5 — 8,0 (за счет добавления оснований или буферных растворов). Кроме того, реакцию можно проводить при рН 4,5 — 9,0 или 2,0—

-4,5. Можно использовать также несмешивающиеся с водой растворители, например хлороформ или хлористый метилен, с добавлением предпочтительно триэтипамина, диэтипамина ипи М -этилпиперидина или смеси воды с несмешивающимися с водой растворителями, например эфиром, хлороформом„хл<>ристым метиленом, сероуглеродом, изобутипметилкетоном, этилацетатом, бензолом. Возможно также проведение реакции только в воде без органических растворителей в присутствии органического или неорганического основания или с добавлением буферных веществ.

Температура реакции (-20) -50 С, предо почтительно Π— 20 С.

Реакцию можно проводить при нормаль ном, уменьшенном или повышенном давлении.

Исходные пенициллины обычно берут в

0,1 — 0,3 -молярном избытке, а соединения формулы I в 0,1 — 1,0-малярном избытке по отношению взятому пенициллину.

Применяемый о(. -аминсбензилпеницилпин (ампициллин) содержит 14% воды, а А -амино-ноксибензилпенициллин (амоксиллин)—

13% воды. Однако возможно примечение этих соединений, которые не содержат воды.

Используемый эпициллин представляет собой о . -амино- 6. — (1,4-циклогександиен-1-ил)-метилпениц ... пин, который в боковой цепи имеет конфигурацию D Я.

ИК-спектры пенициллинов, кроме некоторых случаев, специально оговоренных, определяют в суспензии медицчнскогс белого парафинового масла, а ЯМР-спектрь:, кроме специально оговоренных случаев ..; СВ 0D.

Пример i. К раствору,8 вес.ч.

4-метил-5-оксопиразолина-2 в 100 об.ч. безводного ТГФ при размешиван««охлаждении льдом прибавляют 11 вес,-.. фосгена, размешивают 30 мин при О С и 1 час прн кэмнатнойтемпературе, охпаждаетдо 0 C,«течение

20 мин прикапывают 10,1 вес,ч.."ризтиламина и размешивают 30 мин при С С и

2 час при комнатной температуре, Отсасывают гидрохлорид триэтиламина, про:..ывают

его сухим ТГФ, обьединенные фильтрать. упаривают досуха в вакууме и получают

15 вес.ч. сырого 2-хлоркарбонил-4-метин-5-оксопиразолина-3. После перекристалли 520920

0 С, кипятят 2 час с обратным холодильником, упаривают досуха, перекрисгалпиэовываюг из этанола и получают 4-фенил-5-оксопиразолин-2, выход 91%; т. пл, 231оС, ИК-спектр, см : 3200, 3105, 3450-2400, 1612, 1585, 1515, 1304, 1277, 11 69 и 707.

Вычислено,%; С 67,4; Н 5,0; g 17,5, Найдено,%: С.66,6; Н 4,8; ф 17,9.

Иэ 9,6 вес.ч. 4-фенил-5-оксопиразолина-2 и 6,6 вес.ч. фосгена в присутствии трюэтиламина, как в примере l, после перекристаллизации из смеси ацетон-пенган без оггонки получают 2-хлоркарбонип-4-фенил 5-оксопираз Глйн- 3 с выходом 82 +

Вычислено % С 54 О" Н 3 15 С 19,О

N 12,6.

Найдено,%: С 54,2; Н 3,2; Gf 14,2

8 12,3, ИК-спектр, см . 1745, 1715, 1205,.

881 и 7.66.

Аналогично примеру 1 из 6,5 вес.ч, 2«

-хлоркарбонил-4-фенил-5-оксопиразолина-3 и 12,9 вес.ч, ампициллина получают g -оЬ вЂ” ((4-фенил-5-оксо-3-пираэолин-2-ил )-карбониламино,) -бензилпенициллиннатрий с выходом 84%. Содержание пенициллина 93% по данным ЯМР-спектра и 84% по данным аналитического распределения методом противотока.

По данным ЯМР-спектра продукт содержит 3,9% воды, 1,1% эфира, 0,4% уксусного эфира и 1,25% 2-жипгексаноата натрия.

Вычислено,%: С 53,8; Н 4,7; N11,8;

5 5,4.

Найдено,%: С 53,3; Н 4,9; g 11,6;

5 6,0.

ИК-спектр, см . 3300, 1772, 1682, 1615, 1512, 1320 и

1 260-1 220.

ЯМР-спектр, pylon; 1,7 (синглет, 1Н);

2,1-2,8 (мультиплег, 10Н); 4,25 (синглет, 1Н); 4,45 (АБ, 1 - g гц, 2Н); 5,75

"Ф. в !

I(cLнгпет, 1H) и 8,45 (дублет, У0. -2гц, 6П).

* 1

Пример 3. Иэ 3-метил-5-оксопиразолина-2, фосгена и триэтиламина в ТГФ, как в примере 1, при 40-50 С в течение

1 час получают твердое вещество, разлагао ющееся при 250 С, которое не растворяется в ацетоне,!растворяется в хлороформе и по дачным анализа представляет собой смесь

98% 2-хлоркарбонил-3-метил-5-оксопиразолина-3 и 62% карбонилди-(3-метил-5-оксо-2,5-дигидропиразол-2-ида ).

ИК-спектр, cM: 1780. (Вычислено,%: С 44,02; Н 4,0; С(8,4;

И 22,0, зации из ацетона выход 5,5 вес.ч. (34%); о

, т. пп, 169 С, Из маточного раствора выдеj ляют еше 1,8 вес.ч. (1 1,2%) продукта; т.пп, 155оС Вычислено,%: С 37,4; Н 3,1; С 22,1; б

Ь 17,4.

Найдено,%: С 37,4; Н 3,4; С 22,1; ) 17,4.

ИК-спектр, см: 3120, 1750, 1628, .1535; 875 и 790. О

ЯМР-спектр (Cp 61 ),Р " л: 0,05 сингпет (дуплет, 1Н); 2,2 (квартет, ) 1 гц, 1Н) и 7,9(дуплет,, . 1 гц, ЗН).

К раствору 9,3 вес.ч. ампициллина в ,80 об. ч. 80%-ного водного ТГФ (рН 8,2 !5 за счет добавления триэтиламина) .при охлаждении льдом и размешивании в течение .

15 мин порциями добавляют 3,5 час.ч. 2I

;-хлоркарбонил-4-метил-5-оксопиразолина-3;, ! поддерживая рН 7-8 добавлением триэтила- 20

; мина, размешивают при комнаткой температуре до тех пор, пока не потребуется доI бавпения триэтиламина для поддержания рН

6-7 (15 мин), добавляют 50 об.ч. воды, удаляют ТГФ в вакууме в роторном испари- _#_ теле, экотрагируюг водный раствор уксус ным эфиром, удаляют последний, приливают порцию свежего уксусного эфира, охлаждао

: ют до 0 С и при интенсивном размешива нии подкисляют до рН 1,5 разбавленной, соляной кислотой, отделяют уксусный эфир, : дважды экстрагируют уксусным эфиром, промывают объединенные экстракты водой и высушивают над сульфатом магния. После фильтрования добавляют 23 об.ч. 1М раствора Ч

2 этилгексаноата натрия в эфире, содержащем метанол,сгущают в вакууме при комнатной тем пературе, очвщ быстро растворяют в необходи-; мом количестве метанола при размешиваt

: 40. нии вливают в 500 об,ч. ледяного эфира, содержащего 10% метанола, выдерживают

30 мин, отсасывают, вновь суспендируюг в эфире и отсасывают. B течение двух дней в вакуум-эксика торе высушиваю продукт над пятиокисью фосфора и пауафиновыми стружками. Выход Э вЂ” d, — (4-метил-4-оксо-3-пиразоли н-2-ил )-карбон ила ми но)—

-бензилпенициллиннатрия 1 00%; содержанке;

Р -лактама 96%.

ИК-спектр, см: 3300, 1755, 1665, 1598 и 1370, ЯМР-спектр, рр а: 2,25 (сингпет, 1Н);

2,4- 2,8 (мультиппет, 5Н); 4,3 (синглет, 1Н); 4,5 (АБ, 3 - 4 гц, 2Н); 5 8 (синг- Ьб лет, 1Н); 8,0 (сингпет, ЗН); 8,45 (сингпет, 3Н) и 8,5 (синглег, ЗН).

Пример 2. Прикалывают 3,75 вес,ч, гидразингидрага к раствору 13,4 вес,ч.Ф.—

; -формилуксусного эфира в 25 об.ч, ТГФ при 60

520 20

;!айдено,%: С 44,0; Н 3,2; Cl 8,1;

Ц 19,2.

При взаимодейс гвин смеси с а(ипицилл ином а налог ич но г: » н (, -:ру 1 получаю г Д вЂ” (3-метил- - «с . -3-пиразолин-2-ил )-карбонила.;.(:íîj -бензилпеници fëffííàòрий, который по данн-.. f ЯМР-спектра содержит 1,2% метанол:., .(,((3% эфира, 5,9% воды и 4,4;:. 2-эт;.. ...сансата натрия, В лчислено, .: . !8,.3; Н 5,2; Й 12,4;

> (°

На!, ено, ".: С i8:3; Н 5,4; 812,3; (, К-спектр, с:;,: 3300, 1772, 1710, 1680, 1608, 1500 ..332.

Я(МР-спек, рр-.,»: 2,3 — 2,8 (му.льтиплет, 5 3), 4,3 (сингл.:;-l, 4,36 (синглег), 4,5 (АБ, g - 4 гц) (!»:fåñ»å 4Н); 5,8 (синглег, 1Н); 7,5 (сип -ле«, 3H); 8,4 (синглет) и

Н, 48 (сингле-., вмесге 6Н), Получен -fff продукт по данным иодомегpf и содержит 94% ).« -лактама, а по да1:— ным ЯМР-спектра 88% Р -лактама.

П р v...»(.е р 4. Как в примере 2, получают 3-фепил-5-оксопиразолич-2 из гидразингидрата и бензоилуксусного эфир . После перекрпсгаллизации из эганола выход 56%; о г. пл. 238 С;

Вычислено (о. С 67 5 Н 5 О Я 1 (, -3, Найдено,%: С 67,2; Н 5,0; g 17,5.

ИК-спекгр, см: 3400-2000, 1627, 1598, 1082, 943 и

750.

Полученное вешесгво сит илиру;;.т, o6pR.— багывают фосгеном, выпаривают с ацетоно и получаюг карбонил-бис- (3-фени .— »-оксо-3-пиразолинид- (2 ) 1

ИК-спектр, см 1: 1790 (карбо .), Вычислено,%: С 5,9; Н 4,0; 0,2.

Найдено,%: С 05,9; Н З,B; ig 14,9.

При взаимодействии с ампициллином, как в примере 1, получаюг 3 — с(.- P3-фенил-5-оксопиразолин- (3 )-2-ил)-карбониламино)- 45

-бензилпенициллиннатрий с выходом 100%.

Продукт содержит 85-90% пе:п.циллина по данным ИК- и ЯМР-спекгра. По данным

ЯМР-спектра продукт содержит также 4,4% эгилгексаноата нагрия и 4,2% воды, 9)

Вычислено,%: С 53,3; Н 4,8; N11,4;

6 5,2, Найдено»%: С 53,2; Н 4,7, ")Ч 11,6;

S 5,3.

ИК-спекгр, см: 1770, 1 680, 1 605, 55

-4.

1550 и 1335.

ЯМР-спектр, ppm: 2, 1 - 2, 9 (мульгиплет, 11Н); 4,3 (синглет, 5Н); 4,54 (АБ, g- 4 гц, вмесге 3H); 5„8 (синглет, 1Н);

8,43 + 8,51 (дублет, GH) ° GO

П » . .. 1 . (..) « .» (ф Нитрофенип )-5-оке(. ира;-;с;н,- по; учаюг из гидразингидгчга .. и-нит;обензо; луксуснот о эфира, как в примере 2. После перекрисгаллизации из (анод(а выход 61%, г. ял, 241 С.

ычислено,%: С 52,7; Н 3,4-; N 20,5. (йдено,%: С 52,1; Н 3,5; М 20,5, -спектр, см; 3370, 3280, 3110, 3080, 1603, 1576, 1512, 1340, 1120, 1020, 865, 795 и 762.

Для ivory»!ca:fff карбопи(;бис- (З-Ъ-нигрофенил-5-оксо-3-пиразолинида-(2) полученное вешество си(".(,пируют, абрабаты»вают фосгеном и выпер :.!l.аюг с ацетоном.

ИК-спектр, см: 1800 (карбонил). ,,-1, Вычислено,"/: С 52,2; Н 2,8; С(0,0;

Я 19,3.

Найдено,%, С 53,1; Е 3,0; С(0,7;

Й 17,2.

При взаимодействии с ампициллином, как в примере 1, получают j) — Ы вЂ” P(3-Ъ-нитрофепил-5-оксопиразолин- (3 )-2-ил)-карбониламино)-бензилпенициллиннатрий с выходом 100%, По данным ИК- и ЯМР-спектров продукт содержит 80-90% пенициллина. По данным

ЯМР-спектра он также содержит 8,2% воды, 2,0 уксусного эфира, 2,0 этилгексаноата нагрия и 0,8% эфира.

Вычислено,%: С 7,9; Н 4,7; Й 12,1;

5 4,6.

Найдено,%: С 47,3; Н - «,7; Я 12,2;

Ь 4,6.

ИК-спекгр, см: 1762, 678, 1600, 1520 и 1345.

ЯМР-спектр, рргп: 1,8 + -"-,05 (АБ, )—

-9 гц, 2Н + 2Н); 2,3 — 2,8 !«мультиплег, 6Н); 4,25 (синглет), 4,5 (АБ, g — 4 гц, вместе 3H); 5,75 (синглет, - Н), 8,4 + 8,5 (дублет, 6Н ) ..

Пример 6. Аналогична примеру 2 получают 3- (м нитрофенил)-5-оксопиразолин-2 из гидразингидрата и нитробензоилуксусного эфира. После перекрисгаллизации из этанола выход 53%; т. пл. 270 С.

Вычислено,%: С 52,7; Н 3,4; й) 20,5.

Найдено,%: С 51,4; Н 3,4; Я 20,1.

ИК-спектр, см : 3385, 1585, 1532, 1022, 796 и 752.

2-Хлоркарбонил-3-м-ни грофенил-5-оксопиразолин-(3) получают, как в примере 5, в виде некристаллического твердого вещества, которое содержит 47% целевого соединения.

ИК-спектр, см: 1 81 0 - 1 730, При взаимодействии с ампициллином получают 1) — d- — (3-м-нитрофенил-5-оксо520920

9 10 пиразолин- (3 )-2-ил)-карбониламино) -бен- ЯМР-спектр, pp : 2 3 (си л 1 Н зилпенициллиннатрий с выходом 14%. 2,7+ 3,2 (АБ, ® -83 гц 2Н+ 2Н). де жанне п д P ние пенициллина по данным ИК- 4,49 (синглет), 4,52 (ЛБ, — 4 г вмеси ЯМР-спект в со ров составляет 90%. те 3H); 5,8 (синглет, 1Н); 8,05 (синглет, ИК-спехтр, см : 3280, 1772, 1717, ÇH) и 8,43 + 8,48 (дублет, 6Н).

1 643, 1525, 1 347 и 1 210. к-с -3 пиразолин 2 ил) карбониламин (1 д )

);, (синглет„; 4,5 (АБ, Я -4 гц ЗН)

); нициллиннатрий пол -чают, как в примере 1, 5,7 (синглет, 1Н); 8,4 + 8,5 (дУблет,6Н) ° из 1 2"

° О из, о вес.ч. 3 — a. чмино- Ы- -(циклоПример 7. 2-Метил-4-фениг 5- гекса-1,4-диен-1-ил)-метилпенициллина эпициллина и, вес. ч. полученного, -оксопиразолин-3 получают из 14,8 вес.ч. (эпиц ) 0,6 с .-формилфенилуксусного эфира и 3,9 вес.ч. как в примере 1, продукта с выходом 71%. метилгидразина, как в примере 2. После перекристаллизации из смеси ацетон-этанол > Содержание пенициллина по данны ИКвыход 81%; т. пл. 201 С.

ИК сае„см-Хи ЯМР-спектров составляет 90%.

ИК-саектр, см: 3300 -1800, 1607, ИК-спектр, см: 1967, 1665, 160

553, 1320, 1260, 1180, 948, 803, 1515, 1320, 1217 и 976.

778, 750 и 715. ЯМР-спектр, рря: 2,33 (синглет, 1Н);

Вычислено,%: С 69,0; Н 5,8; f16,1, 20 4,1 (синглет, 1Н); 4,3 (синглет, 2Н); 4,5

Найдено,%: С 68,3; H 5,8; È16,3. (синглет, 2H); 5,0 (синглет, 1H); 5,8

ЯМ -спектр, ррзЪ: 0,35 (квартет, j {синглет, 1Н); 7,27 (синглет, 4Н); 8,05

1.3 гц, 1H); 2,1 — 2,4 (мультиплет) и (синглет, ÇH) и 8,35 + 8,43 (дублет, 6Н). э

Пример 10 И ф м е р . з акрилового эфира (мультиплет, ÇH) и 6 45 (с (инглет, ÇH). 2 и гидразингидрата получают пиразолидин-31-Хлоркарбонил-2-метил-4-фенид-5-ок- -он в виде масла. сопиразолин-3 получают, как в примере 1, Вычислено,%: С 41,9; Н 7,0; Й 32, из 2-метил-4-фенил-5-оксопиразолина. Пооле церекрисчаллизации из смеси бензол-печ ИК-спектР роле, „.,й эф„в од 76%- 111 С З0 3- ..ОО, 2950, 1725-1640, 1400, 1304

Вычислено,%: С 55,9; H 3,8; С 15,0;

ЯМР-спектр (CBCi. ), ррах>: 2,1 (сингНайденэ %. C 56 3. Н 4 О. Ср 13 . лет, 2Н); 6,45 (триплет, 2Н) и 7,45 (триl 2,3. плет, 2Н). о

ИК-спектр, см : 3080, 1779 1750 З Охлажденную до О С смесь 10 вес.ч.

1680 1226, 1206, -809, 781 6 7 пиразолидин-З-она, 30 об.ч. воды, 17 вес.ч.

ЯМР-спектр, ppm: 1,8 (синглет 1Н) бикарбончта натрия и 20 вес.ч. фосгена в

2 лег, Э ,Π— 2,3 (мультиплет, 2Н); 2,4 — 2,8

200 об.ч, хлороформа размешивают 15 мин, (мультиплет, ÇH) и 6,33 (синг 1 ÇH) mpem r р ф р * у ф у перемеши

9 Р2 Мет 40 ваюг с 200 о6.ч. хлоРофоРма, объединенные

3-пиразолин-1-ил)-карбон а ино) -бензил- хлороформные фазы высушивают над сульфаа том магния, удаляют в вакууме растворитель с выходом 61%. какв примере и перекриоталлизовывают остаток из смеси

ИК-спектр см 1 776 1 762 1 605 бонил-3-оксопиразолидина 0,5 вес.ч. (2,9%);

ЯМР-спектр рртл 2 3 (синглет 1 Н)

2,4 — 2,75 (мультиплет, 10H); 4,4 — 4,65

Вычислено,%: С 32,3; Н 3,4; С 23,9; (мулнгиплет, ÇH); 5,7 (синглет, 1Н) и

И 18,8, 8,44 (синглет, 6Н). Найденo,%. С 32,7; H 3,4; Cf 21,9;

Пример 8. 3 - — p(4-Метил.=53 ) . -, аектр, см 1: 3180, 1754, 1700, - а-оксибензилпенициллиннатрий получают

7 лина и О 74 вес.ч. полученного как в при,р р сыллизации остатка и смеси ацетонПо данным петролейный эфир получают дополнительное о данным ИК- а ЯМР-спектров продукт количество пРодУкта, выход 15%; т. пл. содержит 90% печи аллина. 172 С.

ИК-спектр, см . ЗЗОО, 1765, 1720,,1  — а{. — (3у у у ),3 Оксопиразолидин 1 ол)

1 и 1282. 61 — - б

-кар ониламино1 -бензилпенициллиннатрий

520920 получают, как в примере 1, из ампициллина и полученного выше продукта. Выход 35%.

Содержание пенициллина по данным ИКи ЯМР-спектров составляет 90%.

ИК-спектр, см": 3300, 1770, 1665, 1 605, 153 0 и 1 240.

ЯМР-спектр, ррйп: 2»4 - 2,8 (мультиIIJIBT» 5Н)э 4»5 (синглет)э 4»53 (AE»» g

-4 гц, вместе 3H); 5,83 (синглет), 6,0 (триплет, J — 8 гц, вместе ЗН); 6»4 (три- 10 плет, 1 — 8 гцэ 2Н); 8,4 + 8,5 (дублетэ

6Н).

Пример 11. 4-Метилпиразолидин-3-он получают из метилового эфира метакриловой кислоты и гидразингидрата в виде масла, т. кип. 109-110 С.

Вычислено,%: С 44,5; Н 7,4; М25»9.

Найдено,%: С 45,7; Н 7,8; I/27,1.

ИК-спектр, см : 3200, 2950, 2880, 1720-1648, 1460, 1382, 1305 и 935. 2)

ЯМР-спектр, ррах: 3,1 (очень широкий сигнал, 2Н); 6,4 (квартет, 1Н); 6,8 — 7,7 (мультиплет, 2Н) и 8,9 (дублет, g — 6 гц, 3H).

K 10,8 вес.ч. 4-метилпиразолидин-3- 25

-она в 100 об.ч. ТГФ при О С по каплям добавляют 10,9 вес.ч. фосгена в 20 об.ч.

ТГФ, перемешивают 30 мин при ОоС, прикапывают 10,1 вес.ч. триэтиламина, перемешивают 30 мин при О С и 1 час нри З0 о комнатной температуре, отсасывают, упаривают досуха, перекристаллизовывают остаток из ацетона, отсасывают и промывают эфиром. Выход 1-хлоркарбонил-3 эксо-4.—

-метилпиразолидина, 34%; т. пл. 145 С, Вычислено,%: С 37,0; Н 4,3; Cf 21,8;

М 17,2.

Найдено,%: С 37,4; Н 4,4; Cg 21,3;

М 16,6.

ИК-спектр, см : 3270-2400, 1735, @

1318, 990 и 788. — в(— )„(3-Оксо-4-метилпиразолидин-1-ил)-карбониламино (-бензилпенициллиннатрий получают, как в примере 1, из

52 ,2 вес.ч. 1-хлоркарбонид-3-оксо-4-метилпиразолидина и 14,1 вес.ч. ампициллина.

Часть продукта получается в виде труднорастворимой в уксусном эфире и воде свободной пенициллиновой кислоты, которую расч» воряют в диметилацетамиде, обрабатывают этилгексаноатом натрия, добавляют эфир и выделяют в виде натриевой соли. Выход 42%.

Дополнительное количество натриевой с< ли (38%) получают из уксусноэфирного экс- 55 тракта. Продукт содержит по данным ЯМР-спектра 3,6% воды, 2,2% эфира и 0,7% Р

-этилгексаноата натрия.

Вычислено,%: С 49,1; Н 5,3; Ì13,2;

5 6,0 ° %

Найдено,%: С- 48,4; Н 5,4-", Й13,6; « » 6,1.

ИК-спектр, см : 1765, 168С -1600, 1520, 1320 и 1230.

ЯМР-спектр, рр1п: 2,4-2,8 (мультиплет, 5H); 4,44 (синглет, 1Н); 4,5 (АБ, Д

-4 гц, 2Н); 5,4- 5,8 (мультиплет), 5,8 (синглет, вместе 2Н); 6,2- 6,7 (мультиплет, 1Н); 6,9 — 7,5 (мультиплет, 1Н);

8,5 (дублет, 6Н) и 8,85 (дублет, g 6,5гц, ЗН).

Пример 12. 5-Метилпиразолидин-3-он получают из этилового эфира кротон вой кислоты и гидразингидрата, т. кип.

112 С/0,1 мм.

Вычислено,%: С 44,5; Н 7,4; Й 25,9.

Найдено,%: С 46,5; Н 7,8; N 23,3.

ИК-спектр, см: 3180, 2970, 2905, 2830, 1710-1650, 1346, 1003 и 844, ЯМР-спектр, ррах: 3,2 (очень широкий сигнал, 2Н); 6,2 (мулжиплет, 1Н); 7,4 (квартет, 13 — 16 гц, j — 7 гц); 7,8 (квартет j< — 16 гц, g — 8 гц, вместе 2Н) и

8,7 (дублет, j - 6 гц, ЗН).

1-Хпоркар бои ил-3-оксс5-метилпиразолидин получают, как в примере 1 1, из

10,8 вес.ч. 5-метилпиразолидин-3-она. После перекристаллизации из ацетона выход

39%; т. пл. 143 С.

Вычислено,%: C 36,9; Н 4„3; Cf 21,9;

Ц 17,2.

Найдено,%: С 37,5; Н 4,4; С(21,6;

Ц 17,2.

ИК-спектр, см : 3300-2200 и 17601 640.

j) — J. — (З-Оксо-5-мети.чпиразолидин-1-ил)-карбониламино -бензилленициллиннатрий получают аналогично примеру 1 из

6,1 вес.ч. 1-хлоркарбонил-3-оксо-5-метилпиразолидина и 16,5 вес.ч. ампициллина с выходом 94%, Содержание пенициллина по данным ИКи ЯМР-спектров составляет 90%.

По данным ЯМР-спектра продукт содержит 3,3% воды, 2,5% этилгексаноата нач» рия, 2,3% эфира и 1,3% метанола.

Вычислено,%: С 49,3; Н 5,4; Ц12,8;

Б 5,8.

Найдено,%: С 47,7; Н 5,4; Й12,8;

5 6,0.

ИК-спектр, см : 1770, 1700-1600, 1522, 1335 и 1255.

ЯМР-спектр, ppm 2,4-2,8 (мультиплет, 5H); 4,47 (синглет); 4,5 (АБ, Д

-4гц,вместе 3H); 4,9 — 5,6 (мультиплет, 1Н); 5,8 (синглет, 1Н); 6,8 - 7,4 (мультиплет, 1Н); 7,9 (дублет, 1Н); 8,4 (синглет, ЗН); 8,5 (синглет, ЗН) и 8,7 (ду&лет, ) — 6 гц, ЗН).

14

Пример 13. 5,5-Димегилпиразолидин-3-он получают из этилового эфира

-диметилакриловой кислоты, r. кип. 103— о

105 C/0,1 мм. Ве|цество выкристаллизовывается через несколько часов, т. пл. 61—

64 С; выход 82%.

Вычислено,%: С 52,7; H 8,8; К24,6.

Найдено,%>. С 52,9; Н 8,9; 24,7.

ИК-спектр, см: 3180, 1675, 1289, 1275, 1145, 103, 1010, 983, 899 и !О

801, ЯМ!- -спектр, рр 3,5 (широкий сигнал, 2H); 7,6 (синглет, 2Н) и 8,65 (синглет, 6Н).

1-Хлоркарбонил-3-оксо-5,5-диметилпи- 15 раз.,лидин получают, как в примере 11, из

5„5-диметилпиразолидин-3-она. Пос ле перекристаллизации из смеси бензол-петролейный эфир выход 74%, т. пл. 160 С, Вычислено,%: С 40,8; Н 5,1; С(20,1; 20

Я 159

Найдено,%. С 41,5; Н 5,3; C(20,1;

К 15,7.

ИК-спектр, см": 3250-2250, 1750, 1690, 1332, 1290, 1180 и 800. 25

3 — о!. — ((З-Оксо-5,5-диметилпиразолидин-1-ил)-карбониламино -бензилпенициллиннатрий получают, как в примере 1„ из

8,8 вес.ч, l-хлоркарбонил-3-5,5-димегилпиразолидина и 21,4 вес,ч, амнициллина с 50 выходом 86%.

412,8;

ЯМР-спектр,: 2„3 — 2,8 (мультинлет, 5Н); 4,5 AL3, g — 4 гц) и 4,55 45 (синглет, вместе 3Н); 5,8 (синглет, 1H);

7,3 (синглет, 2Н); 8,4 (синглет) 8,5 (синглет) и 8,52 (синглег„вместе 12 Н)

Пример 14, 5-<, енилпиразолидин-3-он иолучают из этилового эфира коричной 50 кислоты. После перекрисгаллизации из бензола и из ижпропанола >зыход 51%; т. пл.

g U4оС

Вычислено,%: С 66,7; Н 6,2; М 17,3, Найдено,%: С 66,1; Н 6,4; М17,3. 55

ИК-спектр, см: 3600-2500, 3160, 1710, 1080, 966„943 и 707.

ЯМР-спектр, .рр и: 2,66 (синглет, 5H);

5,3 (триплет, j — 8,5 гц, 1H); 7,3 (2 дублета, j — 7 8 гц j — 9 2 гц 2Н). 60

Содержание пенициллина по данны л ИКи ЯМР-спектров 95%, Продукт ".îäåpæèã по данным ЯМР-спектра 2,5% воды и 2,3% З5 эфира.

Вычислено,%: С 50.,6; Н 5,"; М13,0;

Ь

Найдено,%: С 50,0; ! 6, 1;

6,0, ИК-спектр, см: 3300, 1770, 1700, 1 615, 1520, 1305 и 1180, 1-Хлоркарбонил-3-оксо-5 -фенилпиразо .идин получают, как в примере 11„из 5-фенилпиразолидин-3-она с выходом 74%; т. пл, 146 С, Вычислено, !o. С 53,5; Н 4.,4; Сс 15.8;

Й 12,5.

Найдено,%: С 54,1; Н 5,0; С(15,3;

Й 12,5.

ИК-спектр, см: 3200-2300, 17401688, 1332, 1244, 1182, 990, 824 и

707.

Р— d — !.(3-Оксо-5-фенилпиразолидин-1-ил)-карбониламино -бензилпенициллиннатрий получают, как в примере 1, из

11,2 вес.ч„ l-хлоркарбонил-3-оксо-5-фенилпиразолидина и 21 вес.ч. ампициллина с выходом 82%. По данным ЯМР-спектра продукт содержит 3,5% воды, 1,3% эфира и 0,9% метанола, Вычислено,%: С 53,9; Ч 5,1; И 11,8;

Найдено,%: С 53,0; Н 5,6; Я 11,8;

5 .4

ИК-спектр, см, 3275, 1765, 1660 и

1 607.

ЯМР-спектр, рр».ч: 2, ": — 2, 9 (мультпплет, 1 ОН ); 4, l — ",6 (мультиплет, 4Н);

5,8 (синглет, 1Н); 6,4 — 7,0 (мультиплет, 1H); 7,3 — 7,8 (мультипле-., 1H)„8,4 (дублет, 6Н).

Пример 15. 1,4- и 2,4-Диметил-5-оксопиразолидин получают, как в примере 10„из 10,0 вес.ч. эфира метакриловой кислоты и 5,5 pBc,÷„ûãòèëãèäðàçèíà. Выход 84%; г. кнп. 11"-114 C/0,4 мм.

Вычисле 1о,%.. С 52,7; }i 8,8, gl 24,6.

Найдено,%: С 49,5; Н 9,0; g 24,7, ИК-спектр (-п1с-,ое вешество), см

3 700-2500, 3200, 2970, 2940, 2870 и 1684.

По данным ЯМР-спектра (Г 6,9 и

7,35 для группы 8. -С!, ) процент,:o= соотношение между 1,4- и 2,4-производнымн

12: 88.

ЯМР-спектр, рр у: 1,5 (очень широкий сигнал, интегрирование не имеет смысла);

6,2 — 6,7 (мультиплет, .1Н); 6,7 — 7,6 (мультиплег); 6,9 (синглет) и 7,35 (синглет, вместе 5Н) и 8,8 (дублет, g — 6 гц,.

ЗН).

Смесь 1, 4-диметил-2-хлоркарбонил-5-оксопиразолидина и 2,4 — диметил-1-хлэркарбонил-5-оксопиразолидина получают, как в примере 11, из смеси 1,4- и 2,4-димстил-5-оксопиразолидинов. После дополнительного перемешивання ь течение 3 час црн комнатной температуре выход маслянистого

npogyK1a 87%. После взаимодействия с а;,:— пициллином получают пенициллин.

520920

ИК-спектр, см : 2970, 2880, 1808, 1735, 1460, 1408, 1272, 1254, 1211;

1112, 848 и 788.

Смесь ц — К вЂ” (1,4-диметил- и Q— — К вЂ” f(2,4-диметип-5-оксопиразопидин-l- 5

«ип)-карбониламино -бензилпенициплинна трия получают из 9 вес.ч, полученной, как в примере 15, смеси веществ и 20,2 вес.ч. ампициллина. Выход 44%.

Содержание пенициллина по данным ИКи ЯМР-спектров 80-90%. По данным ЯМР-спектра продукт содержит 2,8%воды. 0,75% эфира и 2,9% этилгексаноата натрия.

Вычислено,%: С 50,6; Н 5,5; Я 12,8;

S 5,9. 15

Найдено, /ас С 50,4; Н 6,2; Я12,9;

6,3.

ИК-спектр, см : 3255, 1770, 1755, 1718, 1654, 1610, 1510 и 1240.

ЯМР-спектр, ppm: 2,4 — 2,8 (мультиплет, 5Н); 4,3 — 4,6 (мультиплет, ЗН);

5,8 (сингпег, 1Н); 6,2 — 7,0 (мупьтиплет);

6,85 (синглег); 7,25 (синглет); 7 — 7, 6 (мультиппег, вместе 6Н); 8,4 (синглет) и

8,5 (синглет, вместе 6Н); 8,7 — 9,0 (мупь- 5 типлет, ЗН).

Из интегрирования сигналов группы Я—

-CH> при ; 6,85 и 7,25 соотношение между 1,4- и 2,4-производными l: 3.

Пример 16. Смесь 1,3-димегил-5-оксопиразолидина и 2,3-диметил-5-оксопиразолидина получают, как в примере 10, из 11,4 вес.ч. этилового эфира крогоновой кислоты и 5,5 вес.ч, метилгидразина. Т. кип. 87оС/0,1 мм; выход 91%.

Вычислено,%: С 52,7; Н 8, 8; N 24, 6.

Найдено,%: С 52,2; Н 8,7; Я 24,5.

ИК-спектр, см ": 3150, 2970, 2870, 1680 и 1460-1340.

ЯМР-спектр, pptn 15 (очень широкий сигнал, 1Н); 6,0 — 8,1 (мультиплет); 6,95 (синглет); 7,4 (сингпет, вместе 6Н) и

8,75 (дублет, g — 6 гц, 3Н).

По данным ЯМР-спектра (сигналы группы N -СН при C 6,95 и 7,4) смесь содержит 20 и 80% 1,3- и 2,3-диметиппроизводных соответственно.

Смесь 1,3-диметил-2-хлоркарбонил-5-оксопиразолидина и 2,3-диметил-l-хпоркар-5О бонил-5-оксопиразолидина получают, как в примере 11, из получаемой, как в примере

16, смеси в виде маслянистого продукта после перемешивания в течение 3 час при комнатной температуре. Выход 84%„

ИК-спектр, см : 2990, 2955, 2900, 1804, 1732 и 1265, Смесь Э вЂ” о — I (1,3-димегип- и D -cL— ((2,3-диметил-5-оксопиразолидин-1-ил)-карбониламино -бензилпенициллиннатрия по-6О пучают, как в примере l,из 12 вес.ч. получаемого, как в примере 16, продукта и

28,2 вес,ч. ампициллина. Выход 49%.

По данным ЯМР- и ИК-спектров продукт содержит 90% пенициллина. По данным ЯМР-спектра продукт содержит 1,9% водыэ 1,4% эфира и 3„3% этилгексаноата натрия.

Вычислено,%: С 49,9; Н 5,5; N12,8;

Ь 5,9.

Найдено,%: С 49,0; Н 5,5; N 12,4;

6,0.

ИК-спектр, см": 3270, 1758, 1715, 1667, 1660 и 1318.

ЯМР-спектр, рртл: 2,3 — 2,9 (мульгиплет, 10Н); 4,2 — 4.,6 (мультиппет, ЗН);

5,4 — 5,7 (мультиплет, 0,4 Н); 5,8 (синглет, 1H); 6.2 — 7,5 (мультиплет); 6,8 (синглетj; 7,2 (синглет, вместе 5,6 Н) и

8,45 (синглет 6Н).

По данным ЯМР-спектра соотношение между 1,3- и 2,3-производными равно 1 5:

: 2,0.

Пример 17. Смесь 1-метил- и

2-метил-3-фенил-5-оксопиразолидина получают, как в примере 10, из 17,6 вес.ч. этилового эфира коричной кислоты и 5,5 вес.ч. мегилгидразина. Выход 76%; т. кип. 139 С/

/0,1 мм.

Вычислено,%: С 68,7; Н 6,3; N 16,0.

Найдено,%: С 67,8; Н 6,7; 815,9. — (ИК-спектр (чистое вещество), см

3550-2500, 3150, 2970, 2860, 1675, 1450, 1340, 1130, 762 и 705.

ЯМР-спектр, рр п : 2,4 — 2, 9 (мулыгиплет, 5H); 6,1 (квартет, 1H) 6,8 — 7,7 (мультиппег, 2Н); 6,9 (сингл т, 0,6Н,СН> для 1-метилпроизводного) и 7,,45 (синглет

2,4Н,СН для 2-метилпроизводного), Соотношение между 1- и 2-метилпроизводными равно 1: 4 (по данным ЯМР-спектра).

Смесь l-метил-2-хлоркарбснил- и 1-хлоркарбонил-2-метил-3-фенип-5-оксопиразолидина попуча oт, как в примере 11, из полученной выше смеси веществ в виде маслянистого продукта. Выход 84;, ИК-спектр (чистое вещество), см :

2995, 2955, 2900, 1804, 1740 и 1260.

Смесь D — д — (1-метил-3-фенил-5-оксопиразолидин-2-ил)-Kap6omaaMaHoj—

-бензилпеницилпиннатрия и Э вЂ” о(- — E(2-метил-3-фенил-5 оксопиразолидин-1-ил)-карбониламино -бензилпенициллиннатрия получают, как в примере 1, из ампициллина и полученного продукта. Выход 69%.

Содержание пенициллина по данным ИКи ЯМР- спектров равно -90%. По данным

ЯМР-спектра продукт содержит 2,8% 217

520920

-этилгексаноата натрия, 2,0% воды и 1,2% эфира.

Вычислено,%: Н 5,3; Я 11,4; 5,3.

Найдено,%: Н 5,2; 10,9; S 5,5, ИК-спектр, см : 3280, 3060, 3040, 1760, 1600, 1320 и 1230.

ЯМР-спектр, рртп: 2,3 — 2,9 (мультиплет, 10H); 4,2 — 4,6 (мультиплет, 3H);

5,4 — 5,7 (мулвтиплет, 0,4 Н); 5,8 (синглет, 1Н); 6,2 — 7,5 (мультиплет); 6,8 10 (синглет для 1-метилцроизводного); 7,2 (синглет для 2-метилпроизводного, вместе

5, 6 Н) и 8,45 (синглет, 6H ).

Соотношение между 1- и 2-метилпроизводными 1,5: 2,0 (по данным ЯМР-спект- l5 ра).

Пример 18. 1-Метил-3-оксопиразолидин получают в виде масла из акрилового эфира и метилгидридазина после кипячения с обратным холодильником в течение 24 час. 20

Выход 66%; т. кип. 115-120 С.

Вычислено,%: С 48,0; Н 8,0; N 28,0.

Найдено,%: С 47,3; Н 8,1; й27,7.

ЯМР-спектр, PPm: 3,9 (синглет, 1Н);

6,75 (триплет, 2H); 7,4- (синглет) и 7,4(триплет, вместе 5Н).

1-Метил-2-хлоркарбонил-3-оксопиразолидин получают, как в примере 11, из полученного продукта.

«(ИК-спектр (чистое вещество), см

1798, 1708, 1180, 1117, 1063, 1007, 800 и 685.

D — < — Г(1-Метил-3-оксопиразолидин-2-ил)-карбониламино| -бензилпенициллиннатрий получают, как в примере 1, из полученного продукта и амнициллина с выходом

52%.

Содержание пенициллина по данным ЯМРи ИК-спектров 90%, по данным аналитического распределения методом противотока

85%. По данным ЯМР-спектра продукт содержит 4,5% воды, 2,7% этилгексаноата натрия и 1,1% эфира.

Вычислено,%: С 48,5; Н 5,1; Й 12,8;

6 5,9.

Найдено,%: С 49,3; Н 5,6; М 12,2;

6,2.

ИК-спектр, см: 3300, 1764, 1725, 1675, 1610, 1520, 1340, 1305 и 1248. щ

ЯМР-спектр, ppm: 2,4 — 2,8 (мультиплет, 5H); 4,4 (синглет); 4,55 (АБ, .1

-4гц, вместе 3H); 5,85 (синглет, 1Н);

6,2 — 6,8 (мультиплет, 2Н); 6,8 — 7,5 (мультиплет); 7,3 (синглет, вместе 5H) и 55

8,43 + 8,5 (дублет, 6Н).

Пример 19. К 10 вес,ч. 3-оксо-1,2-диазациклогексана (т. кип. 80-84оС/

/0,04л м, ЯМР-спектр (D О), ppm. 6,5 (триплет) и 7,4 — 8,3 (мультиплет, 4НЦ, 60 полученного при нагревании 1 моль этилового эфира ф -хлорпропионовой кислоты с

1 моль гидразингидрата в течение 3 час с выходом 75%, в смеси хлористый метилен— о

ТГФ при О С прибавляют 10 вес.ч, фосгена и 10 вес.ч. триэтиламина, перемешивают о

30 мин при О С и в течение ночи при комнатной температуре, упаривают в вакууме досуха, суспендируют в ТГФ, отсасывают, упаривают растворитель до трети его объема, вновь отсасывают гидрохлорид триэтиламина, полностью упаривают и выдерживают маслянистый остаток несколько часов в вакууме. Выход l-хлоркарбонил-Ç-оксо-1,2-диазациклогексана 1 00%.

Вычислено,%: С 37,0; Н 4,3; Сl 21,9;

N 17,2.

Найдено,%: С 38,3; Н 5,4; Сl 21,6;

Й 15,6.

ИК-спектр, см: 3160, 2950, 18201680, 1462, 1410, 1295, 1260 и 1162.

ЯМР-спектр, (С Э C1), ppm: 0,05 (синглет, 1Н); 6,0 — 6,5 (мультиплет, 2Н) и

7,3 — 8,3 (мультиплет, 4Н).

D — d. — ((З-оксо-1,2-диазациклогексан-1-ил)-карбониламино| -бензилпенициллиннатрий получают, как в примере 1, из ампициллина и полученного продукта с выходом

3 0%.

Содержание пенициллина по данным ИКи ЯМР спектров равно 70%.

ИК-спектр, см: 3300, 1765, 1665, -3.

1605, 1540, 1325 и 1250.

ЯМР-спектр, pPm.: 2,3 — 2,8 (мультиплет, 5Н); 4,52 (синглет); 4,53 (АБ,1

-4гц, вместе ЗН); 5,8 (синглет, 1Н); 6,4 (триплет, 2Н); 7,2 — 8,2 (мультиплет, 4Н);

8,4 + 8,5 (дублет, 6Н).

Пример 20, К 25 вес.ч. гидразида уксусной кислоты в 125 об.ч. воды при охлаждении добавляют 32 об.ч. концентрированной соляной кислоты и 27,5 вес.ч. цианата калия в 50 об.ч. воды, перемешивают 15 мин, кипятят с 20 вес.ч. ецкого кали в 50 об.ч. воды в течение 1 час, нейтрализуют концентрированной соляной кислотой, упаривают досуха, выпаривают с этанолом и перекристаллизовывают остаток из этанэла. Выход 3-метил-5-оксо-1,2,4-триазолина-З 45%; т. пл. 248 С.

Вычислено,%: С 36,4> Н 5,1; М 42,5.

Найдено,%: С 36,4-; Н 5,1, Й43,6.

ЯМР-спектр, ppm: 5,0 (широкий синглет, 2Н) и 7,8 (синглет, 3H).

8,9 вес.ч. метилтриазолона, 20 вес,ч. триметилхлорсилана, 15 вес.ч. триэтиламина и 5Овес.ч. диоксана кипятят 10 час с обратным холодильником при перемешивании.0920

=0 о(, i.а((, ; io o

=одер::aiil!a пенициллина по данным ИКЯМР-с;-,ек -ров 80-85 оо, iK-спектр, civ(: 1765, 1680, 1605, -1.1530 и 1330.

ЯМР-спектр, зртл: 2,4. — 2,85 (мультипле-г, 5Н), 4,33 (синглет); 4,5 (АБ, — 4гц, в;(ссге ЗН); 5,8 (с((игл(ет, 1Н); 7,8 (сицглет, 3 I); 8,4 и 8,5 (дублет, 6Н). отса; ..—:-; гo» чу; массу, про ..ыва . т . 0 O,:i,; .(и ;=.. 0 До ОКС=Н- К ОбЬЕДИНЕННЫМ раство1(а: o,: ..аьля:от 10 вес,ч. фосгена, пере:.!=i(;((в.;от 5 час цри комнатной темпераг„ ;., отсасывают, угарива(от в вакуум высу ива(, T -... ва(суу.(е и перекристаллизсвт-(-о Г и v (i; Ос((ормa

II=-;.ь .".; с,"(а :(ч;я (2,.3 вес.ч.; -.. разл.

0 ь5 о С) ооо Ã.)i! из 45 ь исходного вешес ва ((5 5 ъ x.(o(".-"ia áo((((. I .. ar(i. lrp((aзо (она.

В(..ч(!с. ено,%. С 32,5; Н 3,7; Cl 1 2,1;

N 32,0, С 32,7;, ll 3,7; Cl 11,2;

Й 33Ä3.

i,K-с((е(сгр, см: 31 40, 1 83 0, 1 77 8, 1730, 1 :;18 13-=0, 1 21 2, 1040 и 805.

Ьr=;а, фракция (2,5 вес.ч.) состоит на

l o

2/3 „:.:.".хсдного .,(=-(териа((а (на 1/3 из с-холо1. сарбонил-Ç-метил-5-оксо-l,2,4-триазол((((с(-Ç. 20

Вы-:ислено,%: С 34,0;, Н 4,8: Cl 7,5;

М 37,1.

Найдено,%: С 34,1; Н 4,2; Cl 7,6;

37,4.

2 вес.ч. полученнот о продукта (55% хлор- 2 ангидрида к((слоты) порциями добавляют K раство(-у 5,7 вес.ч. ампициллина в 50 об.ч.

Q Ac

8v --но г- водного ТГФ (триэтиламином поддерх;иьа >r р(. 7-8), перемешивают до усганов; .(.-i постоянного значения рН (-15 ((ин)т( удаля(.т ТГ, в вакууме, эксграгиру(от водный оаствор 30 об.ч. уксусного э(1хлра, пасла(;;.а(с т свежий уксусный эфир, при охлаждении ладо:(годкисляют до рН 2, отделяют органическую фазу, экстрагируют уксусным З5 эфиро.;:, промывают объединечные уксусноэфирнь.0 растворы водой, высушивают пад су. и-фатом магния, добавляют 7 об.ч. 1 М

;..a0т-;:: а 2 — =-гилгексаноата натрия в эфире, сс,-.: (.".".аше:s, метанол, упариваюг B вакууме rg а:.:. гогой консистенции, растворяют в оличестве (era:(oæ и добавля or

1 -- с..::.:=е количество очень холодного эфира. После короткого отстаивания отсасыва.ет, про:«»(ma(or эфиром и высушивают пяти- 45 окисью фосфора в эксикаторе над парафиновь(м(. ст-,:у;:. .хами. Выход ь(— с(. — ((3-метил-5-оксо-1,2 „4-триазол-3-ин-2-ил)-карбонила..(((по -бeiiз.. .тпенициллиннатрия 1,7 вес,ч. о

Сэбо() з пеР счете на хлоРангидРид кисло- 59 т ео!

I (р и м е р 21. 3-Эт((. --, ".: --1,.,4-трпа золи((-,3 т(оо(уча(ю (а (та l; и -(": (о;(9pv (20 из гидразина пропио((о,зо,, .;от(.,(, После двукратной перекрисгалли :;((и= изопропанола выход 27%, г. и:i. - 14 С.

-л

ИК-спектр, см 1738, 1 96, 1288, 1060, 1020, 975, 825, 785 и 728, ЯМР-спектр, ррти: 7,45 (квартет, 2Н);

8,7 (триплет, ЗН).

2-Хлоркар бони т-Ç-эгил-5-оксо-l, 2,4-триазолин-3 получают, как в примере 20, из полученного выше продукта.

После перекрисгалли(ации из бензола выход 35%; т. пл. 169 С, Вычислено,%: С 34,2; Н 3,4; Cl 20,2;

Н "-1,0.

Найдено„%: С 35,2; II 3,7; Cl 19,4;

М 244

ИК-спектр, civ.; 3180, 1821, 1765, 1682, 1610, 1320, 1298, 1179, 1150, 1070, 1035, 958, 910 и 792. ((— d- — 1(З-Эт((л-5-оксо-1,2,4-триазол-3-ин-2-ит()-Kа рбоFпл JIа ом (л но1 -бе нз илпенициллиннатрий получа.от, как в примере 20, из ампициллина и полученного соединения с выходом 92%.

Содержание пенициллина iio данным IiKи ЯМР- спектров 90%. Продукт содержит по данным ЯМР-спектра 4, (."о воды, 2,2% эфира, 1,8% метанола и 1,с(% этилгексаноага натрия, Вычислено,%: С 47 6 Н 5 2; г115 0;

5,7.

Найдено,%: С 46,1; H 5,3; 415,1;

Б 5,6.

ИК спектр, см: 3220, 1775, 1760, 1736, 1680, 160 1, 1510 и 1322.

ЯМР-спектр, рр.(т(. 2,35 — 2,8 (мультиплег, 5Н); 4,25 (сипглет); 4,5 сАЬ, J

-4гц, вместе 311); 5,8 (синглет, 1Н); 7,4 (квартет, 2H); 8,4 + 8,45 (дублет, 6Н) и

8,75 (триплет, 3Н).

Пример 22 ° 3-Фе((г(;(-5-оксс-1,2, 4-триазол-3-ин пэчуча.or, ка(. в примере

20, из гидразида оензойной .,c,:ioãû. 11осле подкисления отсасыва:ог осадок и перекристаллизовывают его из водного спирта. Выо! . о, ход 41,o„ т. пл. 248 С. Данные элементарного анализа даны для продукта, содержащего 1 моль воды, Вычислено,%: С 53,7; Н 5,0; М 23,5.

Найдено,%: С 53,8; Н 5,1; hi 23,5„

ИК-спектр, см: 3415, 3350-2370, 1645, 1605 1536, 1325, 1228, 903 и

700.

2-Хлоркарбонил-З-фенил-5--оксо-1,2,4-триазол-3-ин получают, как в примере 20, из по. ченного продукта после переосажде520920

22 ния из смеси бензол-пентан. Выход 13,5%; т. разл. 100 С.

ИК-спектр, см: при 3500-2500, 1830-1770, 1750-1720, 1615 и 1305.

 — с — ((3-Ф енил-5-оксо-1,2,4-триа зол-3-ин-2-ил)- карбониламино1 -бензилпенициллиннатрий получают аналогично примеру 20 из ампициллина и полученного выше продукта с выходом 45%. Содержание пенициллина по данным ЯМР- и ИК спектров

80-85%.

ИК-спектр, см: ЗЗОО, 1765, 1670, 1615 и 1535.

ЯМР-спектр, рртд. 2,6 (мультиплет, 10H)Ä 4,4 — 4,7 (муштиплет, ЗН); 5,8 (синглет, 1Н) и 8,43 + 8,4.9 (дублет, 6Н).

Пример 23. 1-Хлоркарбонил-4-метил-3,5-диоксо-l, 2 „. 4-триазолидин получают, как в примере 20, из 4-метил-3,5-диоксс

-1,2,4гриазолидина, с выходом 82%.

-х

ИК-спектр, см: 1800-1720 (очень сильные ) ..

3 — с — (4-Метил-З, 5- диоксо - 1, 2, 4-триазолидин-1-ил)-карбониламино -бензилпенициллиннатрий получают, как в примере 20, из полученного продукга и ампициллина. Выход 75%. Содержание пенициллина по данным ИК- и ЯМР- спектров 80%, По данным ЯМР-спектра продукт содержит 40% уксусного эфира, 30% этилгексаноата натрия и 2,5% воды.

Вычислено,%: С 46,3; Н 4,6; N 14,8;

5,6.

Найдено,%: С 45,7; Н 4,6; й14,2;

6,0.

HK-спектр, см: 3280, 1770, 1727, 1632 и 1532.