Способ получения производных уреидофеноксиалканоламина

Способ получения производных уреидофеноксиалканоламина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДВТВЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (») 5g>>6

1

I . (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено12.11.71 (21) 2,714257/04 (51) М. Кл.

С 07 С 127/00

С 07 С 91/06 (23) Приоритет - (32) 13.11. 70 (31) % Р С 07с/151236(33) ГДР

Государственный комнтет

Сввата Инннотров СССР ао делам нзоорвтеннй н открытий (43) Опубликовано15.07.76 Бюллетень №26 (53) УДК 547.435..27 (088.8) (45) Дата опубликования описания,10 10.76:

Иностранцы

Рудольф Экардт, Эрнст Гарстенс и Клаус Феммер (ГДР) (72).Авторы изобретения

Иностранное предприятие

"ФЕБ Арциаймиттельверк, Дрезден (ГДР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

УРЕИДОФЕНОКСИАЛКАНОЛАМИНА

Изобретение относится к способу получения производных уреидофеноксиалканоламина, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Предлагают способ получения соединения 5 обшей формулы !.й-КН- СО-МН

И1.

0 СНв СНОН СНр КН R> 10 где К « неразветвленный С -С -анкил; т разветвленный Св — Св -алкил, С -С вЂ”

-алкенил или С — С -циклоалкил; Р водород, неразветвленный С вЂ” С -алкил, разветвленный Св - С -алкил, С. - С » »1к

-циклоалкил или С вЂ” С -алкенил, причем мочевинный и апканоламинный радикалы могут находится по отношению друг к другу, в орто-, мета- или пара- положении, и их солей с совместными в физиологическом ц) отношении неорганическими или органическими кислотами.

Г!о сравнению с известными производными алканоламинов, например 1-(4-ацетаминофенокси)-2-окси-3-изопропиламинопропаном,,й предлагаемые соединения обладают значи: тельно лучшими свойствами, Предлагаемый способ заключается в том, что соединения формулы»

z— - м- Сн — Сн- Сн,— о (»)

А1 О Ао ЯНо подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы П1

xg N С= О (!11!

В В в которых R и R имеют укаэанные выше значения;

Р— водород;

У4 — С1 — С -алкоксил, замещенный или незамещенный феноксил, С вЂ” С„, -алкилтиогруппа, замешенная или незамешенная фенилтиогруппа, незамешенная или замешенная радикалом 1 аминогруппа, гидразиногруппа, галоген; или R и Е4 совместно образуют дополнительную С вЂ”, И связь;

А и Ав -каждый атом водорода или ал t килацильная, арилацильная, алкоксикарбо521262 нилъная циклоалкоксикарбонильная, - -аралкилоксикарбонильная защитные группы, или

Л и А< совместно карбонильная, оксалиль-, 1 цая, алкилиденовая или циклоалкилиденовая защйтные группы, с последующим гидролизом или гидрогенолизом защитных групп и выделением целевого продукта в виде свободного основания или соли с соответствующими кислотами, в форме рацемата или оптически активной форме известными приемами.

В качестве соединений формулы И1 предложены сложные эфиры карбаминовой или тиокарбаминовой кислот, карбамид, моноили симметрично двузамещенный карбамид, семикарбазид, галоидопроизводные карбаминовой кислоты или же изоцианаты.

Процесс осуществляют обычным способом в среде индиферентного органического раст-: о ворителя при 0-200 С, предпочтительно при

20-150 С,,Ътя образования соли в процессе предпоч.

THTeJIbHo используют эквимолекулярное количество кислоты. Исходные соединения, которые содержат ассиметрический атом угле- рода, можно применять в процессе как в форме рацемата, так и в оптически активной форме.

Гидрогенолиз защитных групп осуществляют посредством каталитического гидрирования, например гидрирования, в присутствии катализатора на основе платины или пал. ладия или же в присутствии скелетного никелевого катализатора по Ренею в среде подходящего для данного катализатора инер- -; тного раэбавителя или растворителя, например ацкоголя, водного раствора алкоголя,,диоксана или ледяной уксусной кислоты.

Гидрогенолиэ ускоряется добавкой хлористоводородной или щавелевой кислот. Гидролиэ защитной группы обычно проводят в кислой или в щелочной среде.

Полученные соединения общей формулы 1 могут быть переведены в соли, являющиеся продуктами присоединения недеятельных в физиологическом отношении неорганических или органических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, азотная, фосфорная, уксусная, пропионовая, дихлоруксусная; бензиловая, бензойная; янтарная, муравьиная, салициловая, щавелевая, малоновая, адипиновая, малеиновая, фумаровая, винная, лимонная или аскорбиновая.

Полученные ооли возможно перевести с помощью неорганических оснований в свободные соединения.

В связи с тем, что соединения обшей формулы l получаются в форме рацемических соединений, их можно разложить Hà соответствующие оптически активные формы по известным методам, Кроме того, оптически активные соединения общей формулы можно получать посредством . использования для реакции оптически активных исходных веществ.

Пример 1, 0 5 r 1-(4-аминофенокси)-2-окси-3-изопропиламинопропаЪа растворяют в смеси 2,2 мл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты и 5 мл ацето1 на и добавляют 0,3 г циклогексилиэоцианата. Через 1 6 ч отгоняют ацетон, добавляют 5 мл воды, фильтруют и путем добавления рас твора гидрата окиси натрия осаждаg, ют 1- (4-(3-циклогексилуреидо)-феноксф

-2-окси-3-иэопропиламинопропан с т. пл. о

156-158,5 С. (из изопропанола).

Пример 2. Смесь 2,4 r 1-(4-аминофенокси)-2-окси-3-трет.-бутиламино р пропана, 24 мл ацетона и 1,25 r циклогексилизоцианата кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником. Затем отгоняют растворитель, остаток растворяют в воде при одновременном добавлении разбавленной хлора ристоводородной кислоты с таким расчетом, чтобы значение рН было равно 4, и фильтруют. Подщелачивают раствором гидрата окиси натрия до рН 12 и получают осадок

1-(4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси3-230 -окси-3-трет.-бутиламинопропана; после перекристаллиэации из изопропанола получают продукт с т. пл. 142-143,5 С. о

Такой же результат получают при проведении реакции в присутствии ледяной ук35 сусной кислоты — 1-2 моль на 1. моль 1-(4-аминофенокс и) «2-окси-3-трет.-бутиламинопропана.

Пример 3. 4,8 г 1-(4-аминофенокси)-2-окси-3-трет.-бутиламинопропана

40 растворяют при комнатной температуре и перемешивании в смеси 48 мл воды и 20мл

1 н. раствора хлористоводородной кислоты.

Затем добавляют 2,5 r циклогексилизоцианата и смесь перемешивают в течение 15 ч

45 при комнатной температуре, фильтруют, доводят рН среды, до 12 раствором гидрата окиси натрия и осаждают 1-f4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси -2-окси-3-тоет.-бутиламинопропаи . с т. пл. 142-144 С (из иэо50 пропанола) .

Пример 4, 5 г 1-(4-(3-циклогексилуреидо) -фенокси .-2-окси-3-(.Й -бенэил—,N -трет-бутиламино)-пропана, 100 мл ледяной уксусной кислоты и 0,5 r двуокиси йй платины перемешивают встряхиванием в атмосфере водорода в течение 6 ч при комнатной температуре. Затем отделяют катализатор, отгоняют в вакууме ледяную уксусную кислоту, остаток растворяют в 250 мп во60 ды и добавлением хлористоводородной кисло521 262 ты доводят до рН раствора до 2. Раствор фильтруют, добавляют раствор гидрата окиси натрия до рН 12 и выделяют в виде осадка 1-(4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси)-2-окси-З-трет.-бутиламинопропан, 142144,5 С.

Йебенэилирование 1- (4- (3-циклогексилуреидо)-фенокси - 2-окси-3-(Я -бензил-М

-трет -бутиламино)-пропана может быть также осуществлено одним иэ следующих спо- р собов..

5 r исходного соединении перемешивают встряхиванием со 100 мл ледяной УксУсной кислоты:и 1 г цалладия, нанесенного на о активированный уголь, при 50 С в течение И и

8 ч под давлением водорода 50 кг/см .

Дальнейшую обработку проводят, как указано выше.

5 г 1- 4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси - 2-окси-3-(й -бензял- 34 -трет-бутил- З) амино) « пропана, 100 мл этанола и 1 г скелетного никелевого катализатора по Ре- нею перемешивают встряхиванием в течео ние 8 ч пои 50 С под давлением водорода

50 кг/см . Катализатор отфильтровывают, 25 отгоняют этанол и смолообразный остаток расгворяют в 250 мл воды с .добавлением хлористоводородной кислоты. После фильтрования добавляют раствор гидрата окиси натрия и выделяют в виде осадка 1-f4-(3- 30

-циклогексилуреидо) -фенокси -2-окси- 3-трет.-бутиламинопропан, после перекристаплизации из иэопРопанола получают проо дукт с т. пл, 142-144 С.

Применяемый в качестве -исходного ма- ЗЬ, териала 1- (4-(3-циклогексилуреидо) -фенокси -2-окси-3-(,Й -бензил- g -трет.-бутиламино)-пропан получают приведенным ниже образом.

Раствор 3,65 г 1-(4-аминофенокси)-2-: 4

-окси-3-(Й»бензил- Й -трет-бутиламино) - ,-пропана в виде хлористоводородного производного в 90 мн воды смешивают с 1,25 г циклогексилизоцианата и полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при темпера- туре окружаюшей среды. Фильтруют раствор, добавляют к нему водный раствор гидрата окиси натрия и выделяют в виде светлой смолообразной массы 1- (4-(3-цикло50 гексилуреидо)-фенокси)-2-окси-3-(,.Й -бенэил-. Й -трет-бутиламино)-пропан, который применяют для дебензилирования без дополнительной очистки, Пример 5, Аналогично примерам

1-4 получены следующие соединения:

1- (4-уреидофенокси ) -2-акси- 3-изопроо пиламинопропан, т. пл. 141,5-142,5 С;

1-(4-уреидофенокси)-2-окси-3-трет-бутиламннопропан — хлористоводородная о 60 .соль, т. раэлож. 207 С;

1- (4-(3-метилуреидо)-фенокси)-2-окси-З-иэопропиламинопропан, т. пл, 154-156 С;

1- 4-(3-этилуреидо)-фенокси)- 2-окси-З-трет.-бутипаминопропан, т. пл. 122124 С

1- j4- (3-циклогексилуреидо) -фенокси)-2-оксиизопропиламинопропан, т. пл. 157-160 С;

1- (4-(3-метилуреидо) -фенокси) -2-окси-З-трет.-бутиламинопропан, т. пл, 140-143 С; о.

1- (4-(3-циклогексилуреидо)-фенохси)-2-окси-3-трет-бутиламинопропан, т. пл.

14 -145 С;

1- I4- (3-н-гексилуреидо) -фенокси)-2-окси-3-иэопропиламинопропан, т. пл. 146-149 С; .1- 4-(3-иэопропилуреидо)-фенокси -2-

-окси-3-изопропиламинопропан, т. пл, 154156 С;

1- 4-(3-аллилоуреидо)-фенокси - 2-окси-Э-иэопропиламинопропан, т. пл. 145147 С;

1-P- (3-втор -бутилуреидо) -фе кокс ив

-2-окси-Ç-иэопропиламинопропан, т. пл, 141,5-143 С;

1- Г4-(3-иэоамилуреидо)-фенокси -2окси-3-иэопропиламинопропан, т. пл. 1 24127 С;

1- 4-(3-:кротилуреидо) -фенокси -2-окси-3-изопропиламинопропан,, т. пл. 140,5143,5 С;

1-(4-(3-циклопентилуреидо)-фенокси)-2-окси-3-изопропиламинопропан, т. пл. 157,5160 С;

1- 4-(3-циклогептилуреидо )-фенокси1;, 2-.окси-Ç-изопропиламинопропан, т. пл..

145-148 С;

1- (4-(3-циклопропилуреидо)-фенокси -2-окси-З-изопропиламинопропан, т. пл.

141-143,5 С;

1- (4-(3-гексан-, (2) ил-уреидо)-фенокси)-2-окси-З-изопропиламинопропан, т, пл. 157,5-159,5 С;

1- (2-(3-циклогексилуреидо)-фенокси -2-окси-З-трет,-бутиламинопропан, т. пл.

188,5-191,5 С;

1- (3- (3-циклогексилуреидо) -фенокси»-2-окси-3-трет.-бутиламинопропан, т. пл.

151-154 С;.

1- f 4- (3-циклогексилуреидо )-фенок с и)—

-2- окси-3-н-гексиламинопропан; т. пл.

160-163 С;

1- I.4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси)-2-окси-3-метиламинопропан, т. пл, 170172 С;

1- 4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси -2-

-окси-Э-н-бутиламинопропан, т. пл. 160163 С;

521 262;

7 8

1- f4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси)- -I 4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси -2-окси-2-окси-Ç-циклогексиламинопропан, т. пл. -З-трет,-бутиламинопропансалицилат, кото156-158 С рый после перекристаллйэации иэ изипропаЭ о

1- (4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси)- иола имеет т. пл. 133-135 С.

-2-окси-Ç-втор,-бутиламинопропан, т. пл, 5 Подобным же образом получают, приме1.".7-130 С; няя муравьиную кислоту, соответствующее

1-(4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси)- произЬодное муравьиной кислоты с т, пл. о

-2-окси-З-изоамиламинопропан, т. пл. 157- 171-174 С.

159 С;- Пример 8. 7,2 r 1- 4-(3-циклогек1-(4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси - 10 силуреидо)-фенокси)-2-окси-З-трет.-бутил-2-вкси-З-кротиламинопропан, т. пл. 155- аминопропана, 36 мл,. воды и 10 мл 2 н, 157 С; раствора азотной кислоты нагревают до 80 С, 1- f4- (3-циклогексилуреидо)-фенокси1- фильтруют и охлаждают. Выделяют 1- j4-(3-2-окси-Ç-циклопентиламинопропан, т. пл. -циклогексилуреидо)-фенокси -2-окси-,З-трет.1 421 5-144у 5 Су )о, -бутиламинопропаннатрат; после перекристал1-(4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси - лизации из смеси изопропанола с водой (98: о

-2-окси-З-циклогептиламинопропан, т. пл..2) т. пл. 172-176 С.

131-1ЗЗ,5 С; Если применяют вместо аэотчой кислоты

2 мл концентрированной хлористоводородной

1-ф4-(Э-ликлогексилурендо)-фенокси)-2-окси- 3-(1, 1, 3, 3-тетраметилбутил) -ами131- ЗЗ 5 уреидо)-феноксир-2-окси-Ç-трет,-бутиламинопропан, т. пл. 131-.133,5 С; иопропан в виде хлористоводородного произ1-((4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси водного; после перекристаллизации иэ смеси

-2-окси-З-гексен(2)-иламинопропан, т. пл. о ро а с водой (98 2) про т имо изопропанола с водой

156-159 С;

1-f4-(9-диклогексилуреидо)-феноксид- П, е 9 19 1 (4 (9

-2-0КсН-З-циклопропиламинопропан, т. пл. силуреидо)-фенокси -2-окси-Ç-трет,-бутилФ I

154-156,5 С. аминопропана растворяют в 50 мл метано1-) 4-(3-этилуреидо)-феноксй -2-окси- К а д б l 55 17 8

20- 3 аллиламинопропан, т. пл. 1 -12 С. 30 раствора серной кислоты Выделяется ней»циклогексилуреидо)-фенокси)-2-окси-трет»

-бутиламинопроп н, 0,4 г бензойной кисло ф 245оС (. ) ) ы и 5 мл метанола "агРевают до кипениЯ Пример 10. раствор 10 г

У у Р Р З5 -(3- иклогексилУРеидо)-фенокси)-2-окси-З-трет.-бутиламинопропана в 50 мл метар ° ° ° форной кислоты. Через некоторое время выпадает вторичный фосфат указанного выше основания, после перекристаллиэации из сме-трет.-бутиламинопропан в виде проиэводно о . го янтарной кислоты, т. пл. 202-204 С, Прн применении 0,3 r винной кислоты аналогично получают нейтральный 1- 4-(3- д ф ормула изо ретения б

-циклогексилуреидо)-фенокси1-2-окси-3-трет-бутнламинопропан в виде производного

1, Способ получения производных уреидо-. винной кислоты. феноксиалканоламина общей формулы 1

Пример 7. Смесь 1 r 1-f4-(3-циклогекснлуреидо)-фенокси -2-окси-3- 5р

И)

-трет,-бутиламинопропана; 0,2 мл ледяной уксусной кислоты и 5 мл изопропанола крат- Н Н НЖ ковременно нагревают до кипения. При ох- где К вЂ” неразветвленный С ° — С6 -алкил

4 6 ° лаждении выделяется 1-j4-(3-циклогексил- разветвленный С® -С -алкил, С вЂ” C -алкеууеидо) - фенокси+2-окси-З-трет.-бутилами- бб нил или С -С -циклоалкил;

3 нопропанацетат,, который после перекристал- R — водород, неразветвленный С4 -С лиэацни из изопропанола — имеет т. пл. о

-алкнл, разветвленный С--С-- кил СВ-СФи: Ъ и

162-165,6 С. -цнклоалкил или С -С -алкейил, причем моВ случае применения 0,4 г салициловой чевинный и алканоламинный радикалы могут

1 кислоты получают аналогичным )образом 1- 60 находиться по отношению друг к другу в ор521262

10.,.э

Составитель Б. Скворцов

Редактор Л. Новожилова Техред,A. Богдан Корректор А, Лакида

Заказ 4900/545 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 то-,:мета- или пара-положении, и их солей с неорганическими или органическими кислотами, отличающийся тем, что производное феноксиалканоламина формулы Я 5 и 24- CHð Сн Сн О : (и) — Н о подвергают взаимодействию при 0-200 С с соединением формулы1П lO я (Ш)

R Hg, где R и Р имеют укаэанные выше

I значения; 15

К вЂ” водород;

R — С -С„ -алкоксил, замешенный или незамещенный феноксил, С -C -алкилтиогруппа, замешенная или незамешейная фенилтиогруппа, незамешенная или замешенная ради- З калом аминогруппа, гидразиногруппа, галоген, или К, и К совместно образуют дополнительную С- К связь;

А и A< -каждый атом водородакили ал4 килацильная, арилацильная, алкоксикарбонильная, циклоалкоксикарбонильная, с4 -аралкилоксикарбонильная защитные группы, или

: A l и Л совместно карбоннльная, оксалильная алкилиденовая или циклоалкилпденовая зашитные группы, с последуюшим гидролиэом йли гидрогенолизом эашнтных групп и вы делением целевого продукта в виде свободного основания или соли с соответствующи1 ми кислотами, в форме рацемата или оптически активной форме известными приемами.

2.Способпоп. 1, отличаюшийс я тем, что процесс проводят в инертном растворителе.

3. Способ по пп, 1, 2, о т л и ч а юш и и с я тем, что процесс проводят при

20-150 С, 4. Способ попп. 1-3, отлич аю— ш и и с я тем, что реакцию соединения общей формулы III и соединения общей формулы П проводят и присутствии эквимолекулярного количества кислоты.

5. Способ по пп. 1-3, о т л и ч а ю,ш и и с я тем, что исходные соединения, которые содержат асимметрический атом углерода, применяют в процессе в форме рацемата, 6. Способ по пп, 1-3, о т л и ч а юш и и сятем,,что исходные соединения, которые содержат асимметрический атом углерода, применяют в процессе в оптичес ки активной форме,