Способ получения оловоорганических сополимеров

Способ получения оловоорганических сополимеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

(1>).521285

ИЗОБРЕТЕМ ИЯ

Союз Советскик

Социалистиыесник

Респубяин (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 24.05.74 (21) 2026698/05 с присоединением заявки № (23) Приоритет (51) М. Кл,е С.08 Р 8/42

С 08 Р 222/08

1осударствеииый комитет

Совета Иииистров СССР по делам иэооретеиий и открытий (43) Опубликовано15.07.76.Бюллетень № 26 (53) УДК 678.86 (088. 8) {45) Дата опубликования описания25.l1.76

3. М. Рзаев, Ф. Э. Садыхова, В. Ю. Ахундов, Ш. К. Кязимов, А. А. Бабаев и Л. В. Брыксина (72) Авторы изобретения

Сумгаитский. филиал Ордена Трудового Красного Знамени института нефтехимических процессов им. академика Ю. Г. Мамедалиева и Научно-исследовательский институт вирусологии, микробиологии и гигиены им, Г М М б (71) Заявители (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН

СОПОЛ

Изобретение относится к области полу,чения биологически активных сополимеров малеинового ангидрида с оловосодержащи,ми мономерами, которые могут найти ши-! рокое применение в различных отраслях ме дицинской практики.

Известен способ получения оловоорганических сополимеров путем химической модификации сополимеров малеинового ангидрида со стиролом оловоорганическими гидроксилсодержащими соединениями L1).

Но получаемые сополимеры не обладают антивирусными свойствами и не явля":отся ! водорастворимыми.

С целью получения антивирусных водорастворимых сополимеров предлагают в ка-! честве полимерных производных малеиново,ãî ангидрида использовать полимеры, выб:ранные из группы, состоящей из фолимаиеинового ангидрида, сополимера малеинового ангидрида с винилацетатом или сополимера малеинового ангидрида с винилацета,том и стиролом.

Сущность данного изобретения заключа«ется в проведении реакции полимераналогич:ных превращений полималеинового ангидрида (ПМА), сополимера малеинового ангидида (МА) и винилацетата (BA) и терпо1 лимера МА, ВА и стирола (СТ) с триал5 кил-, триарилстаннанолами и гексаалкилди станноксанами, которая позволяет получать ! оловоорганические сополимеры, растворимые в воде и физиологических средах и рблада-! юшие антивирусной активностью.

10 Исходные водорастворимые полимеры и ,сополимеры получены радикальной гомопо; лимеризацией МА в присутствии динитрила ! азоизомаслянойкислоты (2%) в среде бензо-.. ла при 70 С„альтернативной сополимери

15 зацией МА с ВА и терполимеризацией МА, « ВА и СТ в присутствии О, 1/о перекиси бено

1зоила в среде толуола при 80 С.

Реакцию тр иалк ил /ар ил /стан нанолов и

1гексаалкилдистаннсксанов с указанными вы-

20:ше полимерами осуществляют в среде ди метилформамида или ацетона при 50-70оС

Для того, чтобы получить оловооргани ;ческие производные указанных ангидрчдных полимеров и сополимеров с достаточно хо25 рошей растворимостью в физиологических растворителях и воде, молярное соотношение полимеров во всех слу абаях должно быть

10: 1.

Содержание олова в полученных полимерах составляет 3-10%. С увеличением содержания олова растворимость полимеров ухудшается, а при содержании более 1ОУополимеры почти не растворяются или час,тично набухают.1

Некоторые характеристики полученных оловоорганических полузфиров представлены в табл. 1., Растворимость оловоорганических полуэфиров уменьшается в ряду: ПМА — сопо15 .лимер МА-BA — терполимер МА-BA-CT, при одинаковом содержании олова. По этой. причине и с целью сохранения растворимо-. сти указанных полимеров на приблизительно1 одинаковом уровне были подобраны соответ ствующие условия получения полимеров с е необходимым содержанием олова для каждо-, го ряда полимеров.

Методы экспериментального изучения вирусных инфекций имеют свои особенности, связанные с тем, что вирусы являются облигатными внутриклеточными паразитами определенных видов организмов и на искусственных питательных средах B отсутствие живых клеток не размножаются.

Наиболее шиооко используются в настоящее время однослойные культуры первичных почечных клеток обезьян или перевиваемые клеточные линии злокачественных опухолей человека.

Зб

Наши исследования были проведены на перевиваемой линии клеток Йep,И86о, 95. и первично-трипсинизированной культуре клеток эмбрионов человека с использованием общепринятых методов культиви Ч рования тканевых культур.

Некоторые характеристики оловоорганичэских полуэфиров полималеинового ангид,рида (Я ), сополимера малеинового ангид-

В рида и винилацетата (% ) и терполимера,@ малеинового ангидрида, винилацетата истирола (К ).

Ойытам по выявлению антивирусной активности препаратов предшествовало определение нетоксичной для культуры кле(Ък 59 дозы испытуемого соединения (табл. 2).

Заражение производили на 2-3-ий день после посева клеточной суспенэии при об« разовании монослоя во флаконах.

Смесь 0,5 мл вируса и 1,8 мл препарата (вирус в дозе 100, 1000, 10000 .

TUAI@0, препарат в нетоксичной дозе).

После 30 минутной экспозиции 1w ЙФ о наслаивался на монослой культуры тканей, выращенных в пенициллиновых флаконах. Ер

Параллельно были проведены контроль ные опыты с вирусами в разных разведе;ниях без препарата. Наблюдения продолжа- °

I ли до 10 дней под контролем незараженно@ культуры ткани.

Результаты учитывали по наличию или отсутствию в опытных культурах цитопато-, генного эффекта, который в контрольных

;культурах с разделениями вирусов наступал1

;обычно через 2-7 дней после заражения.

Для уточнения результатов опыта по вы

;явлению противовирусной активности пре паратов проводились. субпассажи культураль1ной жидкости на свежую культуру ткани.

В контрольных опытах по уточнению вре ..Ф мени контакта смеси вируспрепарат, достаточного для получения эффекта, т. е. инакти -, вации массивной дозы вируса (100, 1000, .1pp0Î TULlgp) нами был проведен диализ препаратсодержащей жидкости против цолиэтиленгликоля (ПЭГ) для исключения влияния препарата после вышеотмеченной экспозиции.

Исследования антивирусной активности полученных оловоорганических полузфиров показали, что их активность связана, прежде всего, с наличием в цепи макромолекул к St> 0OC - группировок. Исходные полимеры и сополимеры, ле содержащие олова, проявляют полную инертность по отношению х вирусам (табл. 2). Исследования проводились с разбавленными растворами оловоорганических полузфиров. Антивирус- °

:ная активность оловоорганических препаратов заметно уменьшается с увеличением

1 длины алкильного заместителя у атома оло

Ф ва.

Наиболее эффективными препаратами ока зались триметил- и тризтилстанниловые по луэфиры укаэанных гомо- и сополимеров малеинового ангидрида.

Преимущество оловоорганических полимерных вирулицидов перед известными ниэ-1 комолекулярными соединениями заключает ся в отсутствии запаха, низкой действующей концентрации, безвредности для окру.жающей среды и высокой остаточной анти, вирусной активности.

В результате проведенных исследований,. по выявлению антивирусной "активности оло-

-воорганических полузфиров выявлена инак-, тивация ими 100, 1000; 10000;Т1Щ60 .вируса полиомиэлита типа Ц вакционного ,варианта (штамм 466э) и ч1tt o

Оловоорганические полуэфиры сополиме-

:ра MA-BA обладают вирулицидной активно- стью уже при концентрации 0,6 ° 10"4 гlмл1 ,инактивирующие вирус полиомиэлита типа (11)в дозе 100, 1000, 10000 ТЩХ50 при ,тридцатиминутной экспозиции, в то время

521 285 как вирулицидная активность хлорамина про является только в дозе 0,03 г/мл, т. е. при концентрации в 500 раз большей.

Оловоорганические полуэфпры ПМА в до-

I зе 0,25-1,4 10 4 г/мл, сополимера МА-;

BA в дозе 0,5-1,6 ° 10" г/мл, терполиме

1 ра в дозе 0,8-2,2 10 г/мл обладают антивирусной активностью относительно 100, 1000, 10000 TllL150 вируса полиомиэлита типа II 1n ч ГО. 10

Пример 1. Получение оловоорга-:, нических полуэфиров полималеиновой кислоты.

В 10%-ный ацетоновый раствор 9,8 г порошкообразного полималеинового ангидрида (исходный полимер был получен ради-.

L кальной гомополимериэацией MA в,присут.— ствии 3%-ной перекиси бензоила в среде бензола при 70 С и имел следующие характеристики: т.разл. 295 С, Мол. вес Ne йо криоскопии 19,5 ° 10; jg) -0,08 100 мл/г) через капельную воронку добавляют . 1,8 г (0,01 r. моль) триметилстаннанола (СН ) пОН (т. пл. 110 С), расуэоренно25 го в 10 мл ацетона в течение Зс мин. Реак%

30 реакционной смеси, а затем образование. гомогенной прозрачной массы. Сополимер отделяют выпариванием ацетона с последу-. ющим промыванием порошкообразного продукта несколькими порциями бензола. его о 35 сушат. под вакуумом при 40 С до постоянного веса.

О

Выход 10,7 г (92,8%), т. разл. 278 С, (g )О, 06 100 мл/r

Найдено,%: С 44,21; Н 2,58; Ьт 10,36.

Пример 2. Вусловиях, аналогичныхпримеру 1, иэ смеси 1, 1 г (0,005 г моль) триэт.:лстаннанола (С Н ) Ь п О Н и 9, 8 r ,полималеинового ангидрида. (ПМА) получают . 9, 7 r (89 % ) триэтилстаннилового, полу- 4 эфира гомополимера малеиновой кислоты со

;следующими характеристиками: (Ч ) в аце-, тоне 0,081 ° 100 мл/г при 20 С; т. разм, .189 С; содержание $71 5,1%.

Пример 3. Из 19,6 г ПМА и 5,9 r 50 (0,01 г моль) гексабутилдистанноксана (и-С 4Н )» Ья 0 н- <48<)» получают

23,1 г (90,5%) трибутилстаннилового диэфира полималеиновой кислоты.

Г 30,11 100 мл/г; т. разм, 285 С; со,держание: 6> 9,8% .

1.

Пример 4. Иэсмеси 9,8гПМАи 1,8г (0,005r моль) трифенилстаннанола (C«H ) Ь пОН получают 9,6 г (93 %) трифенилстаннил6- - вого полуэфира полималеиновой кислоты. 6О

Пример 8. Из 19, 6 r полималеинового ангидрида — поли- МА (растворимость при 20 С: в воде 40-50 г/100 мл и физио,логической среде 50-55 г/100 мл) и 1,96 г (0,0074 г.моль)(H-С Н ) бпОН в среде диметилформамида (ДМФА) при 70 С и соотношении 10 .1 получено 18,3 g (85 %) три-н-пропилового полуэфира йоли -МА со следующими характеристиками:

$9)0,07 100 мл/г, т. разм, 167,5 С, :содержащие >10,11%, растворимость при 20 С: в воде 15,5 г/100 мл и физиоло, гической среде 16,5 г/100 мл.

Пример 9. Из 20 г поли-МА и 1,0 r

l(0,002 г моль) t алекса-н- пропилдист анно-, ксана в ацетоновом растворе при 50 С и

:соотношенич 20:1 получено 16,8 г (80 % три-н-пропилстаннилового диэфира поли-МА с (g j 0,09 100 мл/г, т. разм, 225 С и, содержанием бп 8,96 %. Растворимость при

20 С: в воде 11,6 г/100 мл и физиоло гической среде 14,7 г/100.мл.

Пример 10.Иэ 25 г поли-МА и 1,25г (О, 003 r моль) гексаэтилдистанноксана,,растворимых в,70 мл ацетона при проведе

,нииреакции при 50 Сисоотношении 20: 1 по, лучено 23,С г (90 о) триэтилстаннилового

ЙиониУю смесь нагРевают в масляной бао не при 50 С с перемешиванием в течение

1,5 ч. Реакция сопровождается выделением тепла; наблюдается сначала помутнение

6 о

i(i)0,21 100 мл/г; т. разл.. 310; содер жание 5 и 5,34%.

Пример 5; В условиях аналогичных при-! меру 1, иэ 9,2 r сополимера MA- BA и 2,2 r (О, 005 r моль ) гексаэтилдистанноксана ((C Н ) Sm) О получают 9,5 г (8,4%) три-

z этилстаннилового эфира сополимера МА-BA(g! о . 0,57 100 мл/г; т. разм, 156 С;содержание .6 и 8, 5%.

Пример 6. Иэсмесй 18,4гсополимера МА-ВА и 3,5 r (О,Oi г моль) трифенил(стайнанола получают 17,4 г (79О/о) три фени станнилового производного сополиме ра МА-ВА. (Ч)0,81 100 мл/г; т. разм. 178 С; со-! держание Б п5,9%

Пример 7. Смесь 15,4 r терполимера МА-ВА-Ст и 3,6 г (0,02 г моль) триметилстаннанола, растворенную в. 150 мл ! метилэтилкетона (МЭК), помещают в реак „

В о ционную колбу и нагревают при 70 С в те1 чение 2,5 ч до образоввния прозрачной вязкой массы. Продукт реакции выселяют высаживанием из раствора МЭК серным (эфиром. Промывают несколькими порциями бензола и высушивают под вакуумом. Получают 16,5 г (87,5%) белого порошкообразного триметилстаннилового полуэфира сополи Cql мера NA — BA — Ст. т. разм. 185 С

0,82- 100мл/г; содержание 5ъ 9,8%..

521285 у диэфира поли MА с1(1) 0,13 ° 100 мл/г, т. раэм, 195 С, содержап ем т 10,6%.

Растворимость при 20 С: в воде 20 г/100 мл и физиологической среде 24,5 г/100 мл.

Пример11. В условиях, аналогичных I 5 примеру 11, иэ 18,4 г сополимера МА-ВА (растворимость при 20 С: в воде 15-20 "/, /100 мл и физиологической среде 25 r/,100мл), и 2,23 г (0,01 r моль триэтилстаннанола о в ЛИМФА при 70 С и соотношении ХО:1 в !10

Ф ечение 2 ч получено триэтилстанниловое произ -, водное сополимера МА-ВА в количестве

19,8 г (96%)c(g)0,46 100 мл/г, содержанием Ьп6,03 %, Растворимость при 20С: в воде 8,5 г/100 мл и физиологической ©5 среде 10,8 г/100 мл.

Пример 12. Еэ 36,8 г сополимера

МА-ВА и 5,3 г (0,02 смоль)1 три-н-про. пилстаннанола в растворе цМФА при 70 С и молярном соотношении 10:1 получено

38,7 г (92 %) оловоорганического пстуэфи- ра с (110,38 100 мл/г, содержанием 6п

5,43 %. Растворимость при 20 С: в воде

5,6 г/100 мл и физиологической среде

7,0 г/100 мл.

Пример 13. Из 18,4 г сополимера

МА- ВА и 2,6 г (0,005 г моль) гекса-но

-поопилдистанноксана в ацетоне пои 50 С и молярном соотношении 20:1 получено

18,8 r (89,5 %) оловоорганического диэфира с (3)0,58 100 мл/г, содержанием о

Ь н 6,12. Растворимость при 20 С: в воде 3,5 г/100 мл и физиологической. среде 4,8. г/100 мл.

П р-и м,е р 14. Смесь 18,4 r сополимера

MA-BA и 3 г (0,005 г.моль) гексабутид дистанноксана (соотношение 20:1), растворенную в 7 0 мл ацетона нагревают при о

50 С в течение 1,5 ч. Получают 19,9 г (93 %) оловоорганического диэфира с ,40

$"I)0,72 100 мл/г, содержанием 5п5,23%.

Растворимость при 20 С: в воде 2,8 г/100мл и физиологической среде 3,2 г/100 мл.

Пример 15. Вусловиях1аналогичныхпри ,. 45 меру 3, из 38,6 r тройного сополимера

МА-BA-Ст составае2: 1: Х (растворимость о

:при 20 С: в воде 2,5 г/100 мл и физиологической среде 3,5 r/100 мл) и 2,1 г, (О, 005 г. моль) гексаэтилдистанноксарр

Ф 50 ,(MoJlgpHoB соотношение 20:1) в соеде 100 мл;

8 о ацетона при 50 С получено 36,5 г (88,6/о) дитриэтилстаннилового эфира сополимера МА-BA-Ст с (l) 0,96 100 мл/г, содержанием 5п 3,21 %, растворимостью о при 20 С: в воде 0,8 г/100 мл и физиоло-. гической среде 1,2 г/100 мл.

Пример 16. Из 7,7 г сополимера МА-ВА-Ст и 0,5 г (0,001 r-моль) гексапропилдистанноксана (соотношение 20:1)в среде

-о

30 мл ацетона при 50 С получено 7,8 г (94 %) оловоорганического диэфира с (Ч)0,87 100 мл/r, содержанием л2,76%. о

Растворимость при 20 С в воде 0,2 r/

100 мл и физиологической среде 0,25 r/

Р.ОО мл.

Пример 17. Иэ 15,4 г сополимера

MA-BA-Ст и 1,2 r (0,002 r моль) гексабутилдистанноксана (соотношение 20: 1) в о среде 60 мл ацетона при 50 С получено

14,5 г (87,5%) оловоорганического диэ- фира с 3 ))0,75 100 мл/г, содержанием о

Ьм 3,18%, растворимостью при 20 С в воде 0,05 г/100 мл и физиологической среде 0,1 r/100 мл.

Пример 18. Смесь 18,4 г сополимера

МА-BA (состав 1:1), полученного радиальной сополимериэацией МА и ВА в среде о бензола при 60 С, 1,8 г (0,01 г.моль) триметилстаннанола и 300 мл метилэтилкетона нагревают при перемешивании в тео чение 1,5 ч при 70 С. Сополимер выделяют переосаждением из раствора серным эфиром, промывают бензолом и сушат под вакуумом. Получают 19,2 r (95 %) белого порошкообразного полимеоа со следуюшио ми показателями: т. разм, 165 С, (Ч)0,36 100 мл/г.

Найдено,%: С 49,16; Н 4,28; 5 5,46.

Пример 19. Из 7,7 г порошкообр эного териолимера МА-ВА-Ст (состав 2: 1: 1 ), полученного тройной сополимеризацией исходных мономеров в среде толуола, и 0,4 г (0,02 г моль) триэтилотаннанола (т. пл.

43,5 С) получают 7,9 г (97,5%) оловооро ганического полуэфира с ч раэм+170 С, f gjO,71. 100 мл/г.

Найдено,%: С 59,88; Н 5,13> Ьг12,95.

Сравнительные данные по растворимости рловоорганических полимевов, содержащих

5-8 % St), приведены в табл. 3

5212S5

;10

Таблица1.

0,06. 0,09

0,11

Ot15

40,76

8,86

2,72

0,18

4,28 5,46

4,68 5,77

49, 16

50, 17

0,36

165

0,47

140

ЧЦ

0,52

136

ЧШ

185

0,68

3 -СОО Ьт (СтН5

Я С00$в(н-С Н ) 0,71

170

61,43 5,22 2,76

0,75

156

П р и м е ч а н и е: температура разложения.

К

35 Таблиц а2.

Антивирусная активность оловоорганических полуэфиров относительно вируса полиомиелита II вакционного варианта.

10,35

1,5

14 025

5,62

0,95

2,3

3,25

5,6 1,SO

П 981

lII 9,56

1,8

0,35

1э7

18 055

2,0

R - СОО Ьт (СН,), СОО Sn(С H ) Я -СОО S (н-C,H ) Я-C005v(н-С„Н ) Я-Сооб (Сбну)

М -С005тч (СНз)з

% СОО 5 (С2нт)3

Я - GOO STI (H- С Н )

К -С005п(СН ) 278

242

286

44ю 21 2э58 10е 35

46, 1 1 3,06 9,81

49ю 05 Зе 81 9,56

49> 86 3> 89 9е 22

51,64 5,01 5,49

60, 15 4,89 3,04

59,88 5, 13 2, 95

521285

Продолжение таблицы 2.

lV 9,22

МА-В А 0,00 .

Ч1 5,46

V l1 5,77

МА-3А С 0,00

1Х 3,04

0,86

2,0

2,2

1,6 0,50

18 075.

1,8

2,0

0,80

2,2

2,5

1,10

2>6

2,8 и е: + Наличие вируса

- Отсутствие репродукции вируса

Х 2,95

Примечан

Таблиц

ВХ-МА н. р н. р. н. р.

ВХ - МКК

Ф э!

BX- КК

Ст- МА

Поли-МКК н. р.

Не ре ре н. р.

Не p ° ps н. р. ре

Не ре н. р. н. р. ре ер. набухает н. р. ре Ппе р н. р. ре

Поли-МА ре

Поли-МА

3Е ф 1 ре

Не ре ре

%% Поли-МА

1"

|МА- BA

3., и д МА- BA н. р. ре ПЛ ° рецпе ре Пле

Не ре ре ре

p ° ре ПЛ ° н. р. ре пл ° ре

MA- ВА-C ре ре ре н. р.

П р и м е ч а н и е: МКК вЂ” метакриловая кислота, КК вЂ” коричная кислота;

% ФИЛА содержание 10,5 %, содержание 14,8%» полярные органические растворители: метанол, ацетон, ДМФ, циклогексанон; неполярные органические растворители, бенэол, толуол,гексан, циклогексан; физиологическая среда-водные растворы миниральных солей и питательных веществ. 521285

13

Формула изобретения в

Способ получения оловоорганических сопо лимеров путем обработки полимерных произ- 5 воджых малеинового, ангидрида гидроксил . (содержащими соединениями олова в среде ганических растворителей, о т л и ч ашийся тем, что, с целью получения нтивирусных водорастворимых сополимеров, )О к ачестве полимерных производных малеинового ангидрида используют полимеры, выбранные из группы, состоящей из полималеинового! ангидрида, сополимера малеинового ангидрида с винилацетатом и сопсчимера малейJ новогоангидридас винилацетатом и стиролом., Источники, принятые во внимание при экспертизе:, 11, Вестник АН Казахской ССР, 12,56, jl966 r.

Составитель Т. Самедова

Редактор Л.,НовоЖилова Техред)М; Левицкая Корректор А 1 риценко !

Заказ 4115/542 Тираж 63Q Подписное

UHHHllH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4