Способ получения гетероциклических спиросоединений или их солей

Способ получения гетероциклических спиросоединений или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И Е „,дв 1 4д

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Соаотсие

Соцналмстммеских

Рвсн ублик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту з (51) M. Кл.

С 07 Э 221/00 (22) ЗаЯвлеио12.07.74 (21) 1921901/

2043773/04 (23) Приоритет 03,05.7Э. (32) 04.05.72.

Гааударатвеииый камитет

Саввта Миииетраа СССР

N делам изебретеиий

N DTKPblTNN (31) 6613/72 (33) Швейцария (43) Опубликовано15.07.76.Бюллетень № 26 (53) УДК547.829.

° 07 (088. 8) (45) Дата опубликования описания 20.12.76

Иностранцы

Карл Шаффиер, Алекс Мейзельс (Швейцария)з

Хан Клод Роже (США) и Клаус Д.Вейс (Швейцария) (72) Авторы изобретении

Иностранная фирма

"Циба — Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ

СПИ РОСОЩИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относится к области получения новых гетероциклических спиросоединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Исттользование известной s органической химии реакции алкилирования аминов примеиителыео r спиросоединениям дало возможность получить новые гетеропиклические спиросощкинения обшей формулы (Х): в которой, МК означает иегеминально дву ваиентный, насышеныяй алифатический углевоезорсдзый остаток с 2-5 углеродными ато- 20 иааваи или 2 кжситрнметиленостаток, и %1 и а вдрод, л руп кум с 6 углеродными атомами, алкенилгруп йы с 3-6 углеущрйыи атомами, 2-пропинилГр3тшы, фвиизт(зяизпщй алкил) группы, заме- 5 шенные в соответствуюшем. случае от одного до трех раз галогеном., низшими алкил — или алкоксигруппами; 11 и 11 вместе могут оз»

4 начать также и замешенный в соответствуюшем. случае низшими алкилгруппами тетраметилен- до гексаметиленоостаток, этиленоксиэтиленостаток или замешенный в свою очередь в положении 2 тетраметилен-. пентаметилен-, 1,4-метанопентаметилен или 1,4-этанопентаметиленостаток тетра — или пен-. таметиленостаток m — 0 или 1, а и или 2.

В соединениях обшей формулы Т R и R в качестве алкилгрупп представляют собой, например этил-, пропил, изопропил-, бутил-, изобутил-, пентил, изопентил-, неопентил-, или гексилгруппы, и предпочтительно метилгруппы, в качестве алкенилгруппы, например аллил, 1»метилаллил-, 2 -метилаллил-, 2-бутенил-, 1,2-диметилаллил;, 3-метил-2бутенил-, 2-пентил-, 2,3-диметил-2-6yremn- или 2-гексенилгруппы;

Замешенные в соответствующем случае фенил- (низший алкил) группы содержат в их низшей алкилгруппе предпочтительно 1-4

3 углеродных атомов и представляют собой, на пример фенэтил- K -метилбензил-, 2-фенил» пропил-, oL -метилфенэтил«, 2 фенилбутилили 4-фенилбутилгруппу, и предпочтительно бензил-или З-фенилпропилгруппу, а также со- б ответствующие, замешенные в фениловом остатке согласно определению группы, например о м — или 11 — фторбензилгруппу, g, м — или и -хлорбензилгруппу, 2,4-

2,5-, 2,6- или 3,4-дихлорбензилгруппу, о — 10 м- или й, -бромбензилгруппу, о -, м—

-или п.-бромбензилгруппу,y â€,м-илии-метилбенэилгруппу,и,-этилбензилгруппуили а-изопропилбензилгруппу,о-,м-илии-метоксибензилгруппуд-этоксибензилгруппу,1!-пропок- )б сибензил-,и-изопропоксибенэил-,и-бутоксибензил, 2,4-циметоксибензил-, 3,4- диметоксибензил, или 3,4,5-триметоксибензилгруппу, причем, особенно важной является бензилгруппа. 20

Остаток a31(в качестве негеминально двухвалентного насыщенного алифатического углеводородного остатка представляет собой, например пропилеи-, тетраметилен-, 2-метилтриметилен«, 1- или З-метилтриметилен-, !б пентаметилен- или 2,2-диметилтриметиленгруппу и, предпочтительно триметилен-, в частности этиленгруппу. М и R2 образуют вместе с прилегающим атомом азота s качестве остатка NR Я например 1-пирроли- 30 динил-, пиперидино-, 2-метилпиперицино-, гексагидро-1 Н-азепин-1-ил, 2-азаспиро(4.4) нон — 2-ил —, 2-азаспиро (4,5) дец-2-ил-, 7-азаспиро (4,5) дец-7-ил, 2-азаспиро (5.5) ундец-2-ил-, спиро(норборнан-2,3 -пирро- ф

1 лидин)-1 -ил-, спиро(норборнан-2,3- пиперидин)-1 -ил,-спирс(бицикло(2.2.2) октан-2, 3 пирролидин) -1 -ил- или спиро- (бицик-!

1 1 ло(2,2.2)октан-2,3 пирролидин) -1 -ил-пруппу, причем., особенно важной является 40

2-аеас пиро (5 5) ундец-2»илгруппа.

По предлагаемому способу соединения общей формулы Х получают, если реакционноспособный сложный эфир соединения общей формулы I I ф2 45 с ;

Н Н2 СН, .С !

Н2С С С -М вЂ” ай — ОН1 ! (СЩ,! Н

Н2С. СН2

С 50

H в которой аИ, tn и и имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш н — и 2 в которой М.! и % имеют указанные в формуле Х значения, или с его соединением со щелочным, металлом, с последующим выде- 00 лением, целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль известными приемами.

В качестве реакционноспособных сложных эфиров соединений обшей формулы П пригодны, например сложные эфиры сульфоновой кислоты, например сложные эфиры -толуолсульфоновой кислоты и сложные эфиры метансульфоновой кислоты и, в частности, слож ные эфиры галогеноводородной кислоты, йапример бромиды и хлориды. В качестве реакционной среды и одновременно связывающего кислоту средства можно применять избыток подлежащего взаимодействию основного соединения общей формулы Щ. Если в основе подлежащих взаимодействию реакционноспособных сложных эфиров лежат соединения с первичной оксигруппой, то взаимодействие в большинстве случаев можно проводить уже о при температуре 50 - 120 С. В зависимости от температуры. кипения соединения общей формулы lllреакцию проводят,,если необходимо, в закрытом сосуде. Реакция может также происходить и в растворителе, например этаноле, бутаноле, диоксане или диметилформамиде, причем вместо избыточного соединения общей формулы Ill для соединения освобожденной кислоты можно применять также третичные органические основания, например этилгиизопропиламин, или неорганические основные вещества, например карбонаты натрия и калия. При взаимодействии реакционноспособных сложных эфиров соединений обшей формулы II оксигруппа которых не связана первично с аминами обшей формулы Щ, в большинстве случаев необходимо применять о более высокие температуры «100 — 180 С, а при применении аммиака или ниэкокипящих аминов и/или при применении низкокиняших растворителей необходимо применять закрытые сосуды. Соединения щелочньас металлов, которые в соответствующем случае можно применять вместо свободных вторичных аминов, получают, например, действием амида натрия, гидрида натрия или амида лития в инертном органическом растворителе, например бензоле или толуоле, и непосредственно после этого их подвергают взаимодействию.

Исходные вещества общей формулы ll мож но получить присоединением 2-метиленглутаримида или метилен сукцинимида к циклопентадиену или 1,3-циклогексадиену каталитическим гидрированием остающейся циклической двойной связи, частичным. гидролизом и циклизацией полученных насьпценных динит» рилов путем кипячения с концентрированной соляной кислотой, получая имиды соответствукяцих дикарбоновых кислот, и восстановлением этих амидов дикарбоновой кислоты литийалюминийгидридом или дибораном.

521841

Пример 1. 0,6 г (0,026 г-атома) натрия рстворяют в 150 мл этанола и к полученному раствору этоксида натрия прибавляют по очереди 5,2 г (0,02 моля) oL—

-(хлорметил)- (1 R5, 27,5, 45к)спиро/нор-5 борнан-2,3 -пиперидин-1 -этанола и 3,5 r

I I (1>S! 2 RS, 43t5)-спиро(норборнан.2,3-пиперидина). После этого кипятят реакцион» ную смесь в течение 16 ч в атмосфере азота с обратным. холодильником и после охлам 1О дения упаривают примерно при 12 мм, рт.ст.

Остаток взмучивают в 150 мл воды и экстрагируют трижды, применяя по 50 мл хлороформа. Экстракты хлороформа промывают отдельно по два раза водой, их сушат над сульфатом натрия и упаривают примерно при

12 мм рт.ст., причем. получают 1,3 5ис((2ЯS, 2RS 45> )-спиро(норботэнан 2,3 -пиперидин)-1 -ил) -2-пропанол. его переводят в дигидрохлорид при помощи избыточного количества эфирного растворахлористого водорода; после перекристаллизации о из метанола-эфира он плавится при 160 С с разложением.

Применяемый как исходный материал*-хлорметил-(195, 2 R5, 4 SR )-спиро(норборнан-2,3 -пиперидин)-1 -этанол получают

1 следующим образом. а) 426 г (4 моля) 2-метиленглутаронитрила, 264 г (4- моля) циклопентадиена, 30

4 r гидрохинона и 500 мл бензола нагревают в автоклаве при перемешивании при о

160 С и максимальном. давлении в 3 бар в течение 10 ч, Полученную после охлажде35 ния смесь упаривают примерно при 12 торр мм. рт.ст., остаток экстрагируют дважды, применяя по 1,5 л петролейного эфира, и после этого дистиллируют в глубоком. вакууме. Получают сырой продукт в виде бесо цветного масла с т.кип. 115-128 /0,03мм рт.ст., который растворяют в 300 мл этанола. При хранении этого раствора в холодильнике в течение ночи кристаллизуется

2-эксоциано-5-норборнен-2- -!вндопропиони рил с т.пл. 40 - 42 С. б) 200 г (1 16 моля) 2-эксоциано-5-норборнен-2-эндопропионитрила гидрируют аналогично примеру 2б), причем. получают

2-эксоцианонорборнан -2-эндопропионитрил с т. кип. 120 - 128 С/0,1 мм рт.ст. в) 52,2 r (0,30 моля) 2-эксо-дианонорборнан-2-эндопропионитрила кипятят аналогично примеру 2 б) с концентрированной соляной кислотой с обратным холодильником, у причем получают (1R5, 2 R6, 45Я )-спиро»(иорборнан-2 3 -пиперидин)-2, 6 -дион с о т. пл. 154 — 156 С. г) 63,6 г (0,32 моля) (1Я5, 2R5, 4 S % ) -спиро (норборнан-2,3 -пиперидин) -2, g) 6!-диона восстанавливают при помощи литий алюминийгидрида в простом эфире, причем получают (1Я5, 2 R5, 45к ) -спиро(норборнан 2,3 -nnnepvpHH) с т.кип. 50-54 /0,01 мм рт,ст. При помощи эфирного раствора хлористого водорода это основание переводят в (1Ю, 2Я, 4ЬВ )-спиро(норборнан-2,3(-пиперидин)-гидрохлорид с т. пл. 157-160 С (из метанола - эфира). д) 24,9 г (0,15 моля) (1Я5, 235

4 SR )-спиро (норборнан-2,3 -пиперидина и 25 г карбоната калия взмучивают в 100 мл этанола и прибавляют 15,0 r (0,11 моля) эпихлоргидрина (1-хлор- 2,3 -эпоксипропана), 1 причем смесь нагревается до 40 С. В течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре и упариваиг в вакууме, примерно при 12 мм, рт,ст. Остаток азмучивают в

150 мл воды и экстрагируют трижды, используя по 50 мл хлороформа. Экстракт хлороформа промывают отдельно трижды, используя при этом по 50 мл воды, их сушат над сульфатом. натрия и упаривают. Остаток растворяют в 200 мл 2 н, соляной кислоты., экстрагируют этот раствор один раз 50 мл хлороформа и упариваиг его в вакууме (примерно 12 мм. рт, ст.). Полученные красноватые кристаллы перекристаллизовывают из ацетона-эфира, причем получают с(. -хлорметил-(1R5, 2В5, 45R )-спиро(норборнан-2,3 -пиперидин)-1 -этанолгидрохлорид с ! т. пл. 199 — 201 С.

Пример 2. К 17,9 г (0,1 моля)

1 -(2-хлорэтил)-спиро (бицикло(2.2.2) октан-2,3 -пипернпин и 8,2 г (0,1 моля)гидрохлорида диметиламина в 150 мл этанола прибавляют 20,7 г (0,15 моля) безводного карбоната калич и кипятят 16 ч с обратным холодильником,. Смесь упаривают при 12 мм. рт, ст. растворяют в смеси 200 мл метиленхлорида и 200 мл воды. Водную фазу отде» ляют и экстрагируют еп;е дважды, применяя по 100 мл метиленхлорида. Растворы метиленхлорида промывают каждый отдельно дважды, применяя каждый раз по 100 мл 10 /ного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают при 12 мм. рт. ст. При этом, получают 1 -(2-(димети-! ламино)-этил) -спиро (норборнан (2. 2. 2.) октан -2,3 -пиперидин) в виде прозрачного масла, который с эфирным раствором хлористого водорода образует дигидрохлорид с т. о пл. 295 (с разложением).

Применяемый в качестве исходного вещества 1! - (2-хлорэтил)-спиро (бицикло (2.

2.2) октан-2,3 -пиперидин ) получают следующим. образом: а) Смесь 150 г (1, 88 моля) 1,3-циклогексадиена, 203 r (1,88 моля) 2-метилен7 глутаронитрила и 1,9 г (0,02 моля) гидрохинона нагревают в автоклаве, перемешивая, при максимальном давлении 5 бар, в течео ние 20 ч до 150 С. Получаемую после охлаждения темно-коричневую смолу промывают 5 метиленхлоридом в перегонной колбе и упаривают растворитель. Остаток фракционируют в глубоком. вакууме, причем. получаю смесь стереоизомеров 2-цианобицикло (2.2.2) окт-5-ен«пропионитрил, т. кип. 124-127 /0,5 1О мм рт. ст, б) 128,7 r (0,69 моля) 2-цианобицикло (2.2.2) окт-5-ен-2-пропионитрила растBopHooT в 1,3 л очень чистого метанола, прибавляют 3 г палладинированного угля (5% о

Pd ) и гидрируют при 15-25 С под нормальным давлением. до поглощения водорода 90% от теоретического. После фильтрации катализатора упаривают растворитель и остаток фракционируют, причем получают 2-цианоби- (О цикло (2.2.2) октан-2-пропионитрил с т. кип. 114 -116 С/ 0,01 мм. рт. ст. в) 105,2 r (О,56 моля) 2-цианобицикло (2.2.2) октан-2-пропионитрила перемешивают в 1600 мл концентрированной соляной 25 кислоты и смесь кипятят в течение 10 мин с обратным холодильником на предварительно нагретой масляной бане при перемешивании, Белый осадок, который осаждается еще до окончания> кипячения, отфильтровывают после ЗО охлаждения смеси и остаток на фильтре промывают водой до нейтральной реакции. После суш ки в экссикаторе над полупятиокисью фосфора о сублимируют белые кристаллы при 170 /

/О,1 мм. рт. ст., причем. получают спиро З5

I (бицикло (2.2.2) октан-2,3 -пиперидин) ™

2,() -дион с т. пл. 183-184 С.

o o о

r) 50 г (0,24 моля)спиро(бицикло(2.2.

I о .2) октан-2,3 -пиперидин1 -2, 6 -диона при-4О бавляют порциями, перемешивая посредством. соединительного шланга, в течение 15-20 мин, к смеси из 14. г (0,37 моля) литийалю минийгидрида в 3 л абсолютного простого эфира, Температура во время прибавления 45 не должна превышать 25 С. Смесь кипятят о в течение 32 ч в атмосфере азота и с обратным холодильником. После охлаждения по очереди прибавляют по каплям 14 мл вооооо, 28 мл 2 н. раствора едкого натра и 50 опять 28 мл воды. После перемешивания в течение одного часа смесь фильтруют под уменьшенным давлением. и остаток хорошо промываюг эфиром. Фильтрат сушат над сульфатом натрия и упариванаг, Остаток фракцио- 55 нируют в глубоком вакууме и получают спиpo (бицикло(2.2.2) октан-2,3 -nHooepgnooHj, T oooo. 95-130 С, /0,2 мм рт. ст.). Из этого основания получают при помощи избыточного эфирного раствора хлорводорода- 6О

8 спиро(бицикло (2.2.2) октан-2, 3 -oomooepasommj гидрохлорид с т. пл. 207-108,5 (из ацетона эфира). д) 17,9 г (0,10 моля) спиро(бицикло (2.2.2) октан-2,3(-пиперидина) растворяют

s 50 мл этанола и прибавляют по каплям в течение 1 ч при кипячении с обратным хоас« дильником, к смеси 10 г (0,10 моля) карбоната калия и 7,2 r (0,05 моля)2 5ром

-1-хлорэтана в 100 мл этанола. Затем кипятят еше 1 ч с обратным холодильником и после охлаждения выпаривают досуха при 12 о мм рт. ст. при 50 С. Остаток растворяют в смеси 100 мл воды и 100 мл метиленхлорида. Водную фазу отделяют и экстрагируют еще дважды, применяя по 100 мл метиленхлорида. Растворы метиленхлорида промывают отдельно 100 мл насьпценного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при 12 мм рт.ст., при ( этом получают 1 -(2-хлорэтил)-cmrpo(6HooHKло-(2.2.2)октан=2,3 =пиперидин» в виде npof зрачного масла.

Пример 3. Далее, аналогично oopmvrepv 2, получают, исходя из 24,2 r (0,1 моля)

1 -(2-хлорэтил)-спиро(бицикло (2.2.2)октан-2,3 -пиперидина) (см, пример 2) следу( ющие конечные продукты; с 12,1 r (0,1 моля) М -метилбензиламина 1 — (2-(бензилметиламино)этил1 -спиI ро бицикло (2.2.2) октан-2,3 -пиперидин», с т. пл. дигидрохлорида 275-280 (из метанола-эфира). ( с 7,1 г (0,1 моля) пирролидина 1 -(2-(1-пирролидинил) этил) -coompo бицикло (2.

t .2.2) октан-2,3 -oonooepoooIHHJ, дигидрохлорид плавится при 300-305 (из метанола-эфира): с 8,5 г (0,1 моля)пиперидина 1 — (2-пиперидиноэтил)-спиро (бицикло (2.2.2) окI тан-2,3 -пиперидин», дигидрохлорид плавится при 280 (из метанола-эфира), и с 15,3 г (0,1 моля) 2-азаспиро f 5 5) ундекана 1 - (2-(2-азаспиро (5 Gj ундец-2-ил) этил» спиро бицикло (2.2.2) октад-2,3 -пиперидин), т.ил. дигидрохлорида260270 (из метанола-эфира).

Формула изобретения

1. Способ получения гетероциклических спиросоединений обшей формулы, Т. (и

Н 1, СН2

С 3

Н,с (С CiiCr -ап -М Х

2 С:-- 2

Н которой gQ — негеминально двухвадеит521 841

9 ныи, насыщенный алифатнческий угиевоаородный остаток с 2 5 углеродными атомами или 2-окситриметиленостаток;

Я и Р— водород, алкнлгрупны маиси1 пы или фенин-(мэший анкил) группы, замещенные в соответствукицем случае от одного до трех раз галогеном, низшими алкилмогут означать также замещенный в соответствующем случае иизщими апкилгруппами тетраметилен- до гексаметиленостаток, этнленоисиэтилвностаток ини замещенный в свою ожредь в положении 2 тетраметклен, пентаметинен 1,4метанепентаметн» лен- ипи 1,4-этанопентаметиленостатком тетра- или пеиггаметиленостаток; п О или 1 ° а -1 нг, илн ик солей, отличающийся

10 тем, что реакцнонноспособжлй сложный эфир соединения общей формулы П с„, 5

Н Н 1 СНа

С.

Н С 1 С САà — alk — ОН, (СК), На Сyl С(4

С

10 в которой РИ, гп. u tt имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением. общей формулы gl

, 4

1Ь Н, в которой 0< и R> имеют указанные в формуле I значения, или с его соединением со щелочным металлом, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль известньаи приемамм.

Составитель С. Дашкевич

ТехредМ. Левицкая Корректор М. Руснак

Заказ 3881/520 Тираж 576 Подписное

Ц ЙЙПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

113035, Noczsa, Ж-35, Раущская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4