Способ получения производных морфолина
Иллюстрации
Показать всеРеферат
Союз Советских
Социалистических
Республик
Государстненный номнтет
Совета Мнннотроа СССР оо делам нзооретеннй н отнрытнй
Иностранец
Эрвин Гарри Петерсон Янг (Великобритания ) (72) Автор изобретения
Иностранная фирма
Империал Кемикал Индастриз Лимитед" (Великобритания) (71) Заявитель (S4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА
R R1
C„) "
Изобретение относится к способу получения новых производных морфолина обшей формулы I
10 где и — водород или С вЂ” С -арилоксикар4 и бонил;
% — BOAOpOA H С - Сб >КН> Я и и Я, которые могут быть одинаковыми или различными, означают водород, атом 15 галоида, С - Со -алкил или С< - Са -алкил тиорадикал, С вЂ” С -алкоксигруппу С
- Са -алкенилоксигруппу, С, - С„-.ароил, С - C -арил или-сэрилоксигруппу, или их солей, обладающих физиологической актив- 20 н остью
Использование известной в органической химии реакции щелочного или кислотного гидролиза эфиров аминокислот применительно к производным морфолина позволяет ло» 25 лучить новые соединения, обладающие ценными свойствами, и которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.
Описывают способ получения новых производных морфолина общей формулы I, заключающийся в том, что соединение обшей формулы П где, М и З имеют указанные выше значения. водород, или С вЂ” С 1 R7 -во дород С вЂ” С -алкил или С вЂ” С, -ацил, при условии, если Ка — водород, то Я -С,— — С „-ацил, подвергают гидролизу известным способом, Целевой продукт выделяют в виде основания или соли, в виде рацемата или (2
- или (Б ) -изомера. Следует отметить, 521844 что С < — С< -ацил может представлять собой арилоксикарбонилгруппу, например феноксикарбонил, или это может быть алканоил, например ацетил. Гидролиз осуществляют в присутствии кислоты, например соляной или серной кислот, или предпочтительно основания, например едкого натра или едкого калия, предпочтительно в разбавителе или растворителе, например воде, спирте или водно-спиртовом растворе, например метаноле ð или этаноле, или диметилсульфоксиде. Гидролиз можно ускорять или заканчивать при о помощи нагревания, например, при 100 С или при точке кипения растворителя.
В качестве предпочтителен водород или феноксикарбонилгруппа, Я - водород или метил, этил, н — пропил или изопропил.
Особенно предпочтительными значениями
R или >> являются атомы водорода, хлора или фтора, либо метил, этил, H -пропил, изопропил, трифторметил, метилтио, бензоил, фенил, метокси, этокси, H -пропокси-, изопропокси-, lt. бутокси, втор-бутокси-, Н.-пентилокси, н.- гексилокси, Н -октилокси, аллилокси, фенокси — или фенилтиогруппы.
Предпочтительная группа соединений формулы I в кKл ю ч а еeт T тTе e иHз нHиHх,, у кKо то рp ых R, В д и 5 водород
Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются те из них, у котор»x ><, З, R и R . - водород а К -эток1
05 си-, H,— ïðîïîêñè-, изопропокси-, втор-бутокси- или феноксигруппы.
Подходящей солью производного морфолина — аддукта с кислотой, которая может быть получена предлагаемьцн способом,, явля- ется, например, хлоргидрат, бромгидрат, фосфат, сульфат или цитрат, ацетат, оксалат, метансульфонат, толуол- ъ-сульфонат, тартрат, малеат, глюконат или резинат.
Следует отметить, что производное морфолина имеет асимметрический атом, углерода, отмеченный цифрой 2 s указанной выше формуле t и соответственно такое соединение можно выделять в виде рацемата или в виде двух оптически активных изомеров, Для получения (® )- или (Ь )- изомера соединение формулы I в виде рацемата может разделяться обычными методами, на« пример дробной кристаллизацией смеси диастереоизомерной соли — аддукта с кислотой, с оптически активной кислотой, В указанном. выше процессе также может использоваться оптически активное промежуточное соединение формулы П, которое само расщеплялось обычными методами.
Исходное соединение формулы. П может быть получено, например, взаимодействием
2-толуол- tt- сульфонилоксиметилморфолина или его соответствующего 4-ацил- или 4--защищенного производного, с замешенным анилином или К -ациланилином., с последующим удалением защитной группы, если это необходимо.
П р и м. е р 1. 3,2. г фенилхлорформиата добавляют к раствору 3 г 4-бензил-2-(2-аллилоксианилин)-метилморфолина в
70 мл толуола, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Толуол отгоняют при пониженном, давлении„а оставшийся маслянистый продукт — 2-(2-аллилокси» 1Ч -феноксикарбониланилин) -метил-4-феноксикарбонилморфолин затем. кипятят с обратным, холодильником в течение 18 ч с 6 г едкого калия, 10 мл воды и 40 мл этанола.
Смесь выливают в 400 мл воды и экстрагируют серным эфиром (3 w 200 мм). Эфирный экстракт высушивают над Ng 50, фильтруют и фильтрат обрабатывают эфирным рас« твором щавелевой кислоты. Сырой продукт перекристаллизовывают из этанола/эфира, получая в результате оксалат 2-(2-аллилоксианилин)-метилморфолина с т. пл. 146-150Ъ (с разложением).
Используя эквивалентное количество соответствующего 4-бензиланилинометилморфоли« на вместо 4-бензил-2-(2-аллилоксианилин)-метилморфолина повторяют указанный выше способ. Гидролиз производного феноксикарбонила можно осуществлять нагреванием с едким натром. в диметилсульфоксиде (ДМСО) (NaOH) Д МСО, приготовленным, добавлением. расчетного количества воды к раствору натрийметилсульфинилметида в диметилсульфоксиде,или с 50% серной кислотой. Таким образом, получают следующие соединенця ириведенные в табл. 1.
521 844
Та бли ца 1
4 БензиЛ-2-(2-аллилоксианилин) -метилморфолин, используемый в качестве исходного реагента в указанном выше способе, можно получить следующим способом.
Раствор 1,54 г 2-аллилоксианилина и Зг
4-бензилин-2-толуол- Я . сульфонилоксиме- gp тилморфолина в 20 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 4 дней, а затем испаряют этанол. Смолистый остаток сначала растирают в порошок вместе с серным эфиром, а затем. растворяют в воде и последующей обработкой раствором едкого нач ра выделяют свободное основание. Основание экстрагируют простым эфиром и экстрактпромывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют, а затем обра- о батывают эфирным. раствором щавелевой кислоты, получая в результате оксалат -4-бензил-2-(2-аллилоксианилин )-метилморфолина о с т. пл. 166-170 С (с разложением.) при перекристаллизации из этанола, из которого 45 обычным способом получают свободное основание.
4-Бензил -2-(2-метилтиоанилин)-метилмор фолин, используемый в качестве исходного реагента,можно получить следующим спосо 5О бом
Смесь 14,0 г анилина и 18,6 г 4- бен зк -2-толуол- и с:ульфонилоксиметилмор юлина перемешивают и нагревают в паровой бане (95 С) в атмосфере азота в тече-55 о ние 24 ч. Смесь охлаждают и добавляют серный эфир. Полученное твердое вещество собирают и кристаллизуют из этилацетата, получая толуол«тв оульфонат-4-бензил-2-анилинметилмор юлина. Толуол - 1ъ -суль- 6О фонат переводят в соответствующий дихлоргидрат, для чего сначала превращают в основание серным эфиром (Зх 200мл), промывают эфирный экстракт водой, а затем сушат его над безводным сульфатом магния, фильтруют и обрабатывают эфирный раствор основания эфирным раствором соляной кислоты.
Иихлоргидрат 4-бензил-2-(2-метилтиоанилин )-метилморфолина плави тся и осле кристаллизации из метанола, из которого стандартным методом. получают свободное основание.
4-Бензил -2-толуол- rc -сульфонилоксиметилморфолин, используемый в качестве исходного реагента, можно получить следующим образом..
К раствору 118,8 г 4-бензил-2-оксиметилформолина в 250 мл сухого пиридина добавляют постепенно 120,2 г хлористого то« луол- и -сульфонила при 18-25 С. Смесь перемешивают в течение 20 ч при окружаюо щей температуре (около 20 С) и пиридин удаляют при пониженном. давлении, Остаток разбавляют водой, смесь подшелачивают раствором едкого натра, и продукт затем экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор высушивают H8p Mg 60 H фильтруют. Эфир испаряют, а остаточное твердое вещество кристаллизуют из циклогексана или петроо лейного эфира (с т.кип. 60-80 С), получая
4-бензил-2-толуол- m -сульфонилоксиметилморфолин с т. пл. 78-79 С.
Используя вместо, 2-метилтиоанилина 2-фенилтиоанилин и анилин и в остальном. следуя описанному вьпие способу были получены толуол- 7L -сульфонат 4-бензил-2-(2фенилтиоанилин)- метилморфолина с т. пл.
521 844
7 о
175-178 С при перекристаллизации в метаноле/эфире и толуол- и -сульфонат 4-бензил-2-анилинометилморфолина с т. пл. о
1 02-106 С при перекристаллизации в метаноле/эфире, из которых стандартными мето- 5 дами получают свободные основания.
Исходный реагент для этой реакции может быть приготовлен следующим способом
К раствору 5 r 4-бензил-2-толуол- т сульфонилоксиметилморфолина в 50 мл ди- 10 хлорметана добавляют 2 мл фенилхлорформиата и смесь перемешивают при окружаюо щей температуре (около 20 С) в течение
24 ч. Растворитель выпаривают, а оставшийся маслянистый продукт перекристаллизуют в этаноле, получая в результате 4-феноксикарбонил-2-толуол- и -сульфонилоксио метилморфолин с т. пл.101-103 С.
Раствор 1,97 r 2-аминобензофенона в
30 мл сухого диметилформамида обрабаты20 вают при окружающей темлературе с помо— щью 0,3 r 80% дисперсии гидрида натрия в минеральном, масле. Смесь перемешивают цо тех пор, пока не прекратится бурное выделение газа и не получится прозрачный раствор. Затем. добавляют 3,8 r 4-феноксикарбонил-2-толуол- т . -сульфонилоксиметилморфолпна и смесь перемешивают и нагревают о при 120 С в течение 18 ч. Смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Смешанные экстракты этилацетата промывают водой (5х50мл), высушивают над безводным. сульфатом магния и растворитель вьшаривают при понижен- З5 ном давлении. Таким образом, получают 2-(2-бензоиланилин)-метил-4-феноксикарбонилморфолин в виде смолы, которая в последующем не очищается.
Пример 2. Повторяют гидролиз, 4О описанный в первой части примера 1, используя в качестве исходного реагента вместо
2-(2-аллилоксианилин ) -метил 4-феноксикарбонилморфолина 2-(N -феноксикарбониланилин)-метилморфолин. Гидролиз ведут в ЙИОИ/ 45
/ДМСО. Получают оксалат 2-анилинометило морфолина с т.пл. 103-107 С после перекристаллизации из метанола/эфира.
2-(М -феноксикарбониланилин)-метилморфолин, используемый в качестве исходно- 50 го продукта, можно получать следующим образом.
К раствору 8,1 r 4-бензил-2-анилинометилморфолина в 50 мл толуола и 2 мл гексаметиленфосфорамида добавляют 8 мл фе- 55 нилхлорформиата.Образуется белый осадок, который не растворяется при кипячении смеси в течение 4 ч. 10,15 r твердого вещества кристаллизуют из этанола, в результате чего получают хлоргидрат 4-45ензил-2-(М 60
-феноксикарбониланилин )-метилморфолина с т. пл. 248 — 250 С.
Раствор 9 г хлоргидрата 4-бензил-2-(N -феноксикарбониланилин)-метилморфолина в 75 мл воды и 200 мл этанола встряхивают в атмосфере водорода с катализатором палладия на древесном угле (0,5 r, 5%) до тех пор, пока не прекратится абсорбция водорода. Каталлизатор отфильтровывают а фильтрат упаривают, давая белый осадок.
Осадок перекристаллизовывают из метанола/ эфира, и в результате получают хлоргидрат
2-(Я -феноксикарбониланилин)-метилморфоо лина с т.пл. 179 — 181 С.
Пример 3. Смесь 2 r хлоргидрата
2-(К -ацетил-2-этоксианилин)-метилморфолина и концентрированной соляной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 24- ч. Раствор охлаждают, разбавляют
25 г льда и превращают в основание с по« мощью раствора едкого натра и экстрагируют серным эфиром (2х100 мл). Эфирный экстракт обезвоживают с помощью Qz 0+ и обрабатывают эфирным раствором. НСЕ, получая хлоргидрат 2-(2-етоксианилин)-метило морфолина с т.пл. 180«181 С, после перекристаллизации из этанола.
Хлоргидрат 2-(И -ацетил -2-этоксианилин)-метилморфолина, используемый в качестве исходного реагента можно получать следующим образом.
Смесь 1 4,0 г 2-этоксианилина и 18,6 г
4 -бензил- 2-толуол- -сульфонилоксиметилморфолина перемешивают и нагревают в о паровой бане (95 С) в атмосфере азота в течение 24 ч. Смесь охлаждают и добавляют серный эфир. Полученное твердое вещество собирают и кристаллизуют из этилацетата, получая толуол- tL -сульфонат 4-бензил-2-(2-этоксианилин)-метилформолина с о т.пл. 127 С.
Толуолсульфонат переводят в соответствующий дихлоргидрат, для чего сначала превращают в основание разбавленным. раствором, едкого натра, затем экстрагируюг основание серным эфиром (Зх200 мл), промывают эфирный экстракт водой, а затем сушат его над безводным сульфатом. магния, фильтруют и обрабатывают эфирный раствор основания эфирным. раствором соляной кислоты. Дихлоргидрат 4-бензил-2-(2-метилтиоэтоксианилин)-метилморфолина плавится о при 226 С после кристаллизации из метанола/этилацетата, из которого стандартным. методом, получают свободное основание.
4-Бензил 2-толуол- ъ -сульфонилоксиметилморфолин, используемый в качестве исходного реагента, можно получить следующим, образом.
521 844
9
Раствор 14,0 r 4-бензил»2-(2-этоксианилин)-метилморфолина (полученного из дихлоргидрата) в Уксусном ангидриде нагревают при 95-100 С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают, вливают в лед и воду 5 (SO0 г), затем превращают в основание с помощью едкого натра и экстрагируют серным эфиром (2x250 мл). Эфирный раствор высушивают над М SQg и обрабатывают с помощью эфирного раствора HCg, получая 10 хлоргидрат 4-бензил-2-(М -ацетил-2-этоксианилин)-метилморфолина с т.пл.1 74-1 7 6Â после рекристаллизации из ацетона/этилацетата.
Раствор 2,0 r хлоргидрата 4-бензил- l5
-2-(H -ацетил-2-этоксианилин)-метилморфолина в SO мл метанола встряхивают в атмосфере водорода в присутствии катали затора палладин на угле до тех пор, пока не абсорбируется молярный эквивалент водо- >О рода. Раствор фильтруют, метанол испаряют, Таблица 2
"E3 растворитель кристаллизации точка плаво ления, С продукт продолжительность используемая кислоиспользуе мая соль нагревания, ч та
Метанол/эфир
102-1 06
172-173
Оксалат
НС конц.
Оксалат и
НС f конц.
Кислый оксалат
° «Ф
Н 3О
50%-ная
2-Метил
4-Метил-2- Н,-пропил
Н
Н и
159-162
Полугидрат оксалата
Кислый оксалат
86-88
Этанол/эфир
Метанол
2-С Н СН
6 5
164-1 67 (с разлож
Оксалат
НСЕ
Основание
2-Этокси-м
Ацетонитрил
1 30-1 32
Кислый оксалат
Ди-кислый ои салат
Толуол-N 1 69-172 сульфонат
Кислый оксалат
Метанол/эфир
2-Этоксив н -пропил
48 щий 2-(й -ацетиланилин) -метил-4-бензилморфолин вместо хлоргидрата 4-бензил-2-(N -ацетил-2-этоксанилин) -метилморфолина. Таким образом получают следующие соединения, приведенные бО табл. 3.
Яежотсбые 2()(-ацетиланилинометил)-морфолины, используемые в качесте исходных продуктов, м ожно и случать и овторением способа, описанного в четвертой части примера 3, используя в качестве исходного продукта соответствуюосадок растворяют в воде, а полученный таким образом раствор превращают в основание с помощью разбавленного раствора едкого натра. Полученную смесь экстрагируют с помощью серного эфира (Зх100 мл), а эфирный раствор высушивают над Ng 80, фильтруют и обрабатывают эфирным. раствором хлористого водорода. После перекристаллизации из ацетона/эфира получают хлоргидрат 2 (Й -ацетил-2-этоксианилиномео тил)-морфолина с т. пл. 159 - 162 С.
Пример 4. Повторяют способ, описанный в первой части примера 3, используя соответствующий 2-(N -ацетиланилин)-метилморфолин вместо хлоргидрата 2-(й— ацетил-2-этоксианилин )-метилморфолина.
Ждролизующей кислотой может быть 50 /ная серная кислота, а продолжительность реакции может изменяться. Таким образом получают следующие соединения, приведенные и табл. 2.
52 1844
Таблица 3 растворитель рекристаллизации точка плавлео ния, С продукт
Кислый оксалат
Метанол/эфир
176-178
Кислый оксалат
Этан ол
Кислый оксалат
2-Хлор
Не очищенныи
Этанол
Кислый оксалат
Кислый оксалат
2-Метил
Метанол/эфир
1 54-1 57
Этанол
Метанол/эфир
181-1 83
Кислый оксалат
Вода/этанол
Оксалат
2- иПропил—
4- метил используемая растворитель соль реакции
2- (й -Ацетил-2-бензиланилин )-метил- Зр морфолин, используемый в качестве исходного продукта, можно получать следующим образом.
К 0,6 г перемешанной суспензии гидрида натрия (80%-ная дисперсия в масле) З5 в 70 мл сухого диметилформамида добавляют 2,25 г 2-бензилацетанилида в атмосфере азота. Когда бурное выделение газа прекратится, добавляют 3,3 г ацетата 2-толуол- -сульфонилоксиметилморфолина, ре- 4О акционную смесь перемешиваюг в течение
2 ч, а затем выливают в воду. Получаемую смесь экстрагируют этилацетатом, этот экстрактэкстрагируют водной соляной кислотой, кислый экстракт нейтрализуют и экстрагирую 45 этилацетатом. Этилацетат промывают водой, высушивают над Mg50< и перегоняют, получая 2-(Х -ацетил-2-бензиланилин)-метилморфолин, в виде сгущенного маслянистого вещества, которое используют без дополни- 50 тельной очистки.
2 (Й-Ацетил- 2-этоксианилин)-4-метилморфолин, используемый в качестве исходного продукта, можно получать следующим образом. 56
Смесь 10 r хлоргидрата 2-(N -ацетил-2-этоксианилин)-метилморфолина, 25 мл муравьиной кислоты и 25 мл формальдегида (40 /-ный раствор) нагревают при 95о
100 С в течение 8 ч, вливают лед (около ®
500 г), превращают в основание (рН 11) с помощью 40 /-ного раствора едкого патра и экстрагируют серным эфиром. (2х200 мл; 1х100 мл). Эфирные экстракты объединяют, высушивают над Ма 60< фильтруют и фильтрат обрабатывают избьггком. эфирного раствора щавелевой кислоты, получая кислый оксалат 2-(Й -ацетил-2-этоксианилин)-4-метилморфолина с т.пл. 186-1 87 : при перекристаллизации из этанола, Кислый оксалат 2-(N -ацетил-2-этоксианилин)-метил-4- Н -пропилморфолина, используемый в качестве исходного продукта можно получать, повторяя способ, описанный во второй части примера 3 и используя толуол- г -сульфонат 2-(2-этоксианилин)-метил-4- H пропилморфолина вместо
4-бензил-2-(2-этоксианилин)-метилморфолина, Таким образом., получают кислый оксалат 2-(N -ацетил-2-этоксианилин)-метил-4- и -пропилморфолина с т.пл.161« о
163 С при перекристаллизации из метано ла/эфира.
Некоторые 4-бензил» Й -ацетиланилинметилморфолины, используемые в качестве исходных продуктов, можно получить, повторяя способ, описанный во второй части примера 3 и используя соответствующий
4-бензиланилинметилморфолин вместо 4-бензил-2-(2-этоксианилин)-метилморфолина. Таким. образом. получают следующие соединения, приведенные в табл. 4
52 1844
14
Таблица 4
13 (ОСн, Х „)
СН Ph том. Этот экстракт этилацетата промывают водой, высушивают над Мц О+ и перегоняют, получая густой маслянистый продукт, который образует оксалат. После перекристаллизации из этилацетата получают оксалат 2-(Й -ацетил-4-метил-2- H. -пропиланилин)о
-метил-4-бензилморфолина с т.пл.147-148 С.
Получение некоторых 4-бензил-2-анилинметилморфолинов, используемых в качестве исходных продуктов, описано в примере 3.
Два 4-бензиланилинметилморфолина, используемые в качестве исходных продуктов, можно получить, повторяя способ, описанный во второй части примера 1 и используя соответствующийзамещенный анилин вместо 2-аллилоксианилина. Таким образом, получают следующие соединения, приведенные в табл. 5.
Таблица 5
Оксалат 2-(Й -ацетил-4-метил-2- H,-пропиланилин) -метил-4-6ензилморфолина, используемый в качестве исходно о продукта можно получать следующим образом.
К перемешной суспензии 0,8 г гидри 25 да натрия (60%-ная дисперсия) в 30 мл сухого диметилформамнда добавлякт 3,8 г 4-метил-2- Н-пропилацетанилида в атмосфере азота. Когда бурное выделение газа прекращается, добавляют 7,0 r 4-бензил»2-толу30 ол- -еульфонилоксиметилморфолина и полученный раствор перемешивают и нагревают при 100-120 С в атмосфере азота в течение 18 ч. Смесь охлаждают, выливают в воду и полученную смесь экстрагируют эти35 лацетатом. Органический экстракт экстрагируют водной соляной кислотой, кислый экстРакт нейтрализуют и экстрагируют этилацета521844
Толуол- г -сульфонат 2«(2-этоксианилин)-метил-4- М. пропилморфолина, используемый в качестве исходного продукта, можно получить следующим. образом.
94,7 г аллилглицидилового эфира добав- 5 ляют при перемешивании к раствору 98 г (137 мл) н -пропиламина в 200 мл этанола. Смесь нагревают при кипячении в течение 18 ч, а растворитель и избыток H.-пропиламина отгоняют, Остаточное масло пере- (О о гоняют и собирают фракцию с т.кип.79-85 С нри 1 мм рт. ст., получая 1-аллилокси-3- H -пропиламин-2-пропанол.
Раствор 95 2 г 1-аллилокси-3- Н. -про15 пиламин-2-пропанола охлаждают в смеси
272 мл сухого:хлористого метилена и 80мл триэтиламина при темлературе от минус 5 о до О С и по каплям добавляют раствор 42мл хлорацетилхлорида в 60 мл хлористого мети«
20 лена при перемешивании в течение 2 ч, Смесь нагревают до окружающей температуры (18-20 С) и перемешивают при этой температуре в течение 18 ч. Раствор промывают с помощью 2н. соляной кислоты (2х100мл), а затем 100 мл воды и высушивают над
МЯ 04. Удаление растворителя при пониженном. давлении дает N -(3-аллилокси-2-оксипропил)- N - -Н -пропил- с(-хлорацетамид (119,7 r) в виде масла, которое используют без дополнительной очистки.
Раствор 11 9,7 r М -(3-аллилокси-2-оксипропил)- Я -, -пропил- * -хаорацетамида в метаноле добавляют к раствору метилата натрия, полУчаемого пУтем Раство- З5 рения 13 г натрия в 900 мл метанола.
Смесь перемешивакя и нагревают при кипячении в течение 18 ч, а растворитель затем отгоняют. К остаткулобавляют 400 мл воды, а полученную в результате смесь экстраги« руют с помощью этилацетата (1х400 мл;
2х200 мл). Объединенные экстракты промыВают водои, ВысушиВают над М Гß04, фильт руют и фильтрат упаривают. Остаточное масло перегоняют и собирают фракцию с т. кип. 45
123-125 С при 0,7 мм рт. ст, Таким абра; зом. получают 2-аллилоксиметил-4- н. -про пилморфолин-5-он (65,2 г).
Раствор 65,2 г 2-аллилоксиметил-4-,-пропилморфолин-5-она в 100 мл сухого сер- 5О ного эфира медленно добавляют при перемешивании к суспензии 17,5 r литийалюминийгидрида в 700 мл сухого простого эфира. Скорость добавления регулируется таким. о6разом., чтобы реакционная смесь умеренно ки- пела с обратным холодильником. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при окружающей температуре (1 8-20 С) в течение 18 ч, а затем осторожно, по каплям, в нее добавляют 90 мл воды g) для разложения комплекса и избытка литийалюминийгидрида. Эфирный раствор отфильтровываюг, а твердый остаток промывают серным эфиром, Фильтрат и эфир от промывки смешивают, высушивают над Na 04, фильтруют и испаряют серный эфир. При этом получают маслянистый продукт - 2-аллилоксиметил-4- @ -пропилморфолин с т.кип..80о
90 С при 1 мм рт. ст. который образует о кислый оксалат с т.пл. 125-127 С.
59,7 r 2-аллилоксиметил- 4- н -пропилморфолина кипятят с обратным холодильником в 240 мл соляной кислоты (20%) в течение
18 ч. Раствор охлаждают, разбавляют льдом и водой, превращают в основание с помощью едкого натра и экстрагируют серным эфиром (Зх200 мл). Эфирный раствор высушивают над Мц 504, фильтруют и эфир испаряют, получая регенерированный исходный продукт.
Водный слой концентрируют до небольшого объема, и осажденную соль отфильтровывают и промывают серным эфиром. Фильтрат экстрагируюг серным эфиром (Зх100 мл), а объединенные экстракты после эфирной промывки высушивают над @ 604, фильтру и эфир испаряют, 2-Оксиметил-4- к -пропилморфолин (16,7 г) получают в виде вязкого масла которое образует кислый окса1 о лат, с т.пл. 133-135 С, после кристаллизации из смеси метанола/эфира.
16,2 г 2-оксиметил-4- а -пропилморфолина растворяют в 50 мл сухого пиридина и при перемешивании по каплям. добавляют раствор 21,4 г толуол- и.-сульфонилхлорида в 50 мл сухого пиридина. Смесь о перемешивают при 20-25 С в течение 3 ч.
Пиридин удаляют при пониженном давлении, к остатку добавляют 100 мл воды, а про« дукт экстрагируют простым эфиром (Зх150мл) .
Эфирный раствор промывают водой, высушивают над %/ 04, фильтруют и серный эфир выпаривают получая 4- tL -пропил-2-толуол- г .с:ульфонилоксиметилморфолин (30,6 r) в вице масла, которое дает хлор а гидрат с т.пл. 172-173 С после перекристаллизации из метанола/эфира.
Раствор 4,8 г 2-этоксианилина и 10 r
4«М -пропил-2-толуол- ò =ульфонилок симетилморфолина в 50 мл ксилола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 60 ч. Смолистое твердое вещество отделяют от растворителя, который перегоняют при уменьшенном давлении. Остаточное клейкое твердое вещест во промывают простым. эфиром,, получая в результате желтое твердое вещества, которое кристаллизуют из метанола/эфира, в результате чего получают толуол- р -суль521844 фонат 2- (2-этоксианилин ) -метил-4»пропилморфолина с т. кип. 169-172 С.
Пример 5. 3,2 r неочищенного
2- (И -ацетил-2- Н -пропиланилин) -метил-4-фенокснкарбонилморфолина кипятят с 5 обратным холодильником в 50%-ной серной кислоте в течение 18 ".. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 200 мл воды, превращают в основание раствором едкого натра и экстрагируют простым эфиром (2х х100 мл). Экстракт высушивают надбо SOg
2 фильтруют и фильтрат обрабатывают эфирным раствором шавелевой кислоты, получая оксалат 2-(2- * пропиланилина -метило морфолина с т.пл. 121-124- С (с разложением) после перекристаплизации из этанола/этилацетата.
2-(И -ацетил-2- t -пропиланилин)-метил-4 феноксика"бонилморфолин, используемый в качестве походного продукта можно 20 получать следуюшим образом.
1,1 г гидрида натрия (60%ная суспензия в масле) суспендируе . в 25 мл сухого диметилформамида и добав.ьчют раствор 4,4г
2- Н -пропилацетанилина в сухом диметил- 25 о формамиде при перемешивании при 20 С в течение 15 мин. Смесь перемешивакп еще в течение 30 мин„добавляют 9 г 4-бензил-2-толуол- т -сульфонилоксиметилморфолина и затем температуру повышают до 95— о
100 С и выдерживают смесь при этой тем— пературе в теченче 20 ч, Реакционну-ю смесь охлаждают, разбавляют 300 мл воды и экстрагируют серным эфиром (2xlGG мл).
Эфирный экстракт высушивают над Мр 50<, фильтруют и фильтрат обрабать|вают эфирным раствором соляной кислоты. Серный эфир декантирукт из камеденосного продукта, который кристаллизуется из смеси этанола и серного эфира, давая хлоргидрат 2-(N щетил-2- Ъ -пропиланилин)-метил-4-бензилморфолина с т.пл. 198-200 С.
2 г 2-(й -ацетил-2-Н.-пропиланилин)метил-4-бензилморфолина, полученного прев ращением в основание указанного выше хлор-45 гидрата, подвергают азеотропному превращению в 30 мл толуола до тех пор, пока не получится прозрачный безводный раствор.
Раствор охлаждают и добавляют 1,21 г фенилхлорформиата. Смесь кипятят с обратным. холодильником в течение 18 ч, а затем удаляют толуол при пониженном давлении. Получают сырой 2-(N -ацетил-2- H. -пропиланилин) -метил-4-феноксикарб онилморфолина и виде оранжевого масла.
П р и м. е р 6. Раствор 6 r 4-бензил-2-(5-хлор-2-феноксианилин ) -метилморфопина в толуоле нагревают до тех пор„пока не прекратится кодистилляция воды.. Добав- 50
18 ляют 3, 5 мл фенилхлорформиатя и раствор нагревают с обратным, холодильником в течение 18 ч. Выпаривают толуол, а остаток ..агревают при непрерывном перем .шивании в смеси с 20 мл диоксана, 15 мл раствора гидроокиси натрия (40 вес. %/об) и
30 мл воды в течение 4 ч. Смесь вли ают в воду, экстрагируют серным эфиром (Зх
100 мл). Объединенные экстракты обезвоживают над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат обрабатывают эфирным раствором малеиновой кислоты. Полученный оса« док перекристаллизовываютиз изопропанола/эфира, давая 2-(5-хлор-2-фенокси- Й—
-феноксикарбониланилин)-метилморфолиновый U эфир малеиновой кислоты с т.пл.144-146 С (при разложении).
Используемый в качестве исхоцного реагента 4-бензил-2-(5-хлор-2-феноксианилин)-метилморфолин может быть синтезирован способом, аналогичным. описанному во второй части примера 1, с той лишь разницей, что вместо 2-аллилоксианилина в качестве исходного реагента используют 5-хлор-2-фенокснанилин. В результате получают толуол- и. - =ульфонат 4-бензил-2-(5-хлор-2-феноксианилин)-метилморфолина с т. пл.
132-133 С при перекристаллизации из этилацетата. Свободное основание из указанного сульфоната может быть приготовлено обычным сгособом.
Пример 7. Смесь 8 г 4-бензил-2-(5-хлор-2-феноксианилин)-метилморфолина и 6 г фенилхлорформиата в 150 мл толуола нагревают с обратным холодильником 18 ч. Затем. отгонялся толуол при пониженном давлении. Остаточный маслянистый продукт растворяют B 25 мл,циметилсульфоксица и добавляют суспензию едкого натра в днметилсульфоксиде. Суспензию в свою очередь готовят нагреванием 5 г гидрида натрия (60 вес.% дисперсии в масле) о в 75 мл диметилсульфоксида при 65 С в течение 1 ч, а затем добавляют 2,5 мл о воды. При 65-70 С указанную выше смесь перемешивают в течение 6 ч. После охлаждения смесь разбавляют 400 мл воды и экстрагируют серным эфиром (3x100 мл).
Объединенные эфирные экстракты обезвоживают над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат обрабатывают эфирным. раствором шавелевой кислоты.. В осадок выпадает оксалат 2- (5-хлор-2-феноксианилин ) -метило морфолина с т,пл. 151-153 С (с разложением) после перекристаллизации из смеси этилового спирта и этилового эфира уксусной кислоты.
Пример 8. С обратным холодильником в течение 48 ч нагревают смесь
52 1844
"Таблица 6
Т„ ) Н точка плавления, С соль
Этан ол
Метанол/эфир
180 - 182
156 — 157
НСВ
Оксалат
2-Этокси4-Этокси
117 - 119
Диоксалат
4-Фтор
2, 4-Диметокси
160 - 161
205 (с разложением.)
125 - 127
70 - 71
4-М етокси
2- Н -Пропил
2-изопропил
Этанол/эфир
Вода
НСф
Толуол= И =
- сульфонат
Этанол/эфир
138 — 140
Толуол= и =
-сульфонат
2-Метокси
108 - 112
184 - 188
Оксалат
2- н -Бутокси
2 Фенокси
Этан ол/ацетат
2НСЕ
2-н—
6 13
2-ив
"С H О
Этилацетат
78- 82
Оксалат
Толуол= т = сульфонат
Вода
117 - 119
146 - 147
Этилацетаг/этанол
2 Фенил
3.9
1,9 r 4-бензил-2- (5-хлор-2-этоксианилин)-метилморфолина и 1,5 мл фенилхлорформиата в 100 мл толуола. Затем из смеси отгоняют при пониженном давлении толурл, и в результате получают 4-ч еноксикарбонил- 5
-2 (5-хлор-2-этокси- Й -феноксикарбониланилин)-метилморфолин. Остаток добавляют к суспензии едкого натра в диметилсульфоксиде (приготовленного из 2,9 г гидри« да натрия, 50 мл диметилсульфоксида и 1р
1,4 мл воды) и смесь охлаждают, разбавляют 200 мл воды и экстрагируют трих ды
100 мл порциями этилацетата. Объединенные экстракты обезвоживают над сульфатом магния, фильтруют, а затем растворитель 1 отгоняют, Остаток после обработки эфирным раствором. щавелевой кислоты дает оксалат 2-(5-хлор-2-этоксианилин)-метилморфолина, точка плавления которого после перекристаллизации из метанола/эфира равна gp
149»151 С.
Повторяя методику примера 1, второй его части, и используя в качестве исходного реагента вместо 2-аллилоксианилина 5-хлор-2-етоксианилин, может быть приготовлен 4-бензил-2-(5-хлор-2-етоксианилин) -метилморфолин, являющийся исходным. реагентом.
Таким образом получают толуол - фт. -cpm нат 4-бензил-2-(5-хлор-2-этоксианилин)-метилморфолина, точка плавления которого после перекристаллизации из этилацетата рав= о на 135-137 С. Свободное основание из сульфоната может быть получено обычным, способом, Пример 9. Следуя методике примера 1 и используя соответствующие замешенные производные 4-бензиланилинометилмор фолина в качестве исходного реагента приготовлены следующие соединения, прие денные в табл. 6. растворитель при перекристаллизации
52 1844
22
Продолжение таблицы 6.21 ни я х (2 Б 3 — изомер хх (2 ) — изом.ер
Повторяя процесс, описанный во второй части примера 1, и используя эквивалентное 80 количество соответствующим образом замещенного анилина вместо 2-аллилоксианилина, синтезированы исходные для описанного выше процесса реагенты.
1 к,д или C Ñ арилоксика бонил; водород или С С -алкил; И к 1 50
М, имеют одинаковые или различные начения и означают водород, атом галоида, С С алкил или С вЂ” С -алкилтиогрупцу, С С -галоидалкил3 <<- С алкоксигруппу С С «алкенилоксигРуппу > Ь5
Сароил, Сс С„-арил или — арилоксиЦНИИПИ Заказ 3893/520 Тираж 576 Подписное
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4
Формула изобретения
1. Способ получения производных морфолина общей формулы 2 группу, или их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что соединение общей формулы П з 6 - ) (и)
R, R» к, где 3, ß4 и имеют значения, указанные выше;
% -водород или С» -С+,-адил; — водород, С,-С6 -алкил или С -Сц«ацил при условии что если R6 — вод « род, то Я - С, — С„-ацил, в виде рацемата (Я 3 - или (5 ) - изомера подвергают гидролизу известным. способом. с последующим. выделением, целевого продукта в виде основания или соли, в виде рацемата или () ) — или (S ) — изомера обычными приемами.
2. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и йс я тем., что гидролиз проводят основанием например гидроокисью натрия или калия.
3. Способ получения по пп. 1-2, о т л и ч а— ю щ н и с я тем, что процесс ведут в среде разбавителя или растворителя, например воде, спирте или водно-спиртовом растворе.