Способ получения производных -1-фенокси-2-окси-3- аминопропана или их солей

Способ получения производных -1-фенокси-2-окси-3- аминопропана или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И C А Н И Е (11)д22794

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (6l) Дополнительный к патенту, (51) М. Кл 07 С 93/06 (22) Заявлено26.11.74 (21) 1985268/

/207841 5/04 (23) Прнорит,.т 14.01.74 (32) 17.01.73.

Государственный ноьетет

Совета Министров СССР оо данаи ивоорвтвний и открытий (3 I ) 62 1/7 3 (ЗЗ) Швейцария (43) Опубликовано25 07.76.Бюллетень №27 (45) Дата опубликования описания 08.06.77 (53) УДК 547.233.07 (088.8) Иностранцы

Кнут Альфред Егги, Франц Остермайер (Швейцария) и Херберт Шретер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

" гриба-Гейги АГ" (Швейцария ) (71) Заявитель

СИ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1«ФЕНОКСИ-2-ОКСИ-3-АМИНОПРОПАНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

a<41- -аЬ,. где А - остаток формулы по которому соединение формулы

У х

-CH СН

2 г.

О-CH -CH-CH

2 гле Х - гидроксил;

Изобретение относится к способу получения неизвестных производных аминоспиртов, которые обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известны различные производные аминоспиртов, обладающие Р -адренергнческой активностью, В частности известен способ получения аминоспиртов общей форлтулы

У вЂ” сложноэфирная группировка, или

X и У вместе - эпоксидная группа, подвергают взаимодействию с изопропиламином в среде инертного растворителя, > !например спирта.

Известен способ получения аминов обшей формулы

0Н

-СН-СН - gH - или остаток формулы

-CH Сн ! ,н — и .К

+ где йЬ, - низший алкил С1, 522794

gag< - этилен-1,2; 1-метил-этилен-1, 2 илй пропилеи-1,3;

М вЂ” изопропил, втор-или трет-бутил-!

1-метил-3-фенил-пропил или 1-метил-2-фен илэтил;

X - двухвалентный остаток альдегида или кетоиа или карбонил;

9 I низший алкил или низший алкоксил (;, аллил, аллилоксил, хлор, трифгорметил или водород; или их соли.

Предложен способ получения соединений формулы 1 или их солей, по которому соединение. формулы .

gg. i -0-СН,-A

-FAe А имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы где 3 означает реакционноспособную этерифицированную в сложньгй эфир гидроксильную группу;

a(h И О.Ьй имек г укаэанные значений, в присутствии средства конденсации основного характера или избытка амина. В качестве средства конденсации используют алкоголяты шелочных металлов или карбонаты шелочных металлов.

"1:>еакционнос.пособную, 9терифицированцую в сложный эфир гидроксильную группу представляет собой в первую очередь. оксигруппа, этерифицированная сильной органической или неорганической кислотой, прежде всего галоидводородной кислотой, например хлористоводородная, бромистоводородная.

Белевые продукты выделяют в виде свободного соединения или в виде солей, Можно получить основные, нейтральные или, .> смешанные соли геми-, моно-., сескви- или полигидраты. Для получения кислотноадди« тивных солей применяют галогенводородные кислоты, например серйые, фосфорные, азотную кислоту, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические кислоили сульфокислоты.

В зависимости от используемых исходных вешеств и способов новые соединения можно получить в виде оптических антиподов или рацематов, или же в виде иэомернойсмеси, если они содержат не меньше, чем два асимметричных атома углерода.

Пример 1. 4,7 г 3-иэопропил-5-(4--оксифеноксиметил) — оксазолидина, раствс— ренного в 70 мл ацетона, 3 г карбоната калия и 2,2 г 2-метиггтиоэтилхлорида нагревают при перемешивании в течение 20 час с обратным холодильником. После добавления еше 1,5 r карбоната калия 1,1 г 2-метилтио-этилхлорида продолжают нагревать реакционную смесь в течение 20-24 час. После этого фильтруют и выпаривают фильтрат при понижении давления. Полученное масло растворяют в 100 мл простого эфира и экстрагируют три раза при применении концентрированного раствора едкого натра по 10 мл. ЭфирЮ ную фазу сушат, фильтруют, выпаривают, а остаток от выпаривания перегоняют в трубке о с шаровым расширением при 140-150 С/

/0,03 торр. Получают 3-изопропил-5-(4-(2-.метилтиоэтокси)-фенокси-метил)-оксазоли-!

Ь дин в виде желтоватого масла.

Пример 2, 4,5 r 1-(4-оксифенокси )»

-2-окси-3-изопропиламинопропана подвергают реакцию аналогично примеру 1 с 3,3 г

2-метилтио-этилхлорида и реакционнуюсмесь зЬ перерабатывают. Получают 1-/4-(2-метилтиоэтокс и ) -фенокси/2-окси-3-изопропил-амино. пропан, гидрохлорид которого плавится при о

102-103 С, (из бутанона).

Пример 3. 22 г 1-(4-оксифенокси)у -2-окси-3-трет-бутиламинопропана, 13 r карбоната калия и 11 г 2-метилтиоэтилхлорида нагревают в 350 мл ацетона при перемешивании в течение 16 час с обратным холодильником. По истечении 24 или 48 час

ЭЬ прибавляют еше по 13 г карбоната калия и

11 r метилтио-этилхлорида и продолжают нагревать. После 60-70 час времени реакции суспензиюфильтруют, фильтрат выпаривают, а остаток растворяют в 300 мл простого

1Ь эфира. Зф..рный раствор промывают три раза, применяя по 10 мл концентрированногораствора едкого натра, и после этого экстраги- руют два раза с использованием пе 75 мл

2 н. соляной кислоты. Соединенные соляно.д кислые вытяжки доводят <о рН около 10 при применении концентрированного раство ра едкого натра и экстрагируют ггва раза, применяя по 200 мл простого эфира. После отгонки простого эфира получают сырой 1Q -/4-(2- метилтиоэтокси)-фенокси/-2-оксио

-3-трет бутиламинопропан, т.пл. 62-63 С

{из простого эфира-петролейного эфира), гидрохлорид которого плавится при 131о

133 С (из ацетона-простого эфира).

lO Пример 4. 22,5 г 1-(4-оксифенокси)-2-окси-З-иэопроп>глалгинс>пропана, 1 8,7 r 2- -+ -бути>гтно-этилхгк>рида

17 г карбоната калия перемешивают в

200 мл ацетона в течение 18 час с обратgj ным холодильником. После этого прибавля-. ют еше раэ то же самос количество карбоната калия и 2- т -бу1ч лти >-этилх>горида и продол>кают нагревать а т чешге 24час.

Аналог1гчно примеру 3 получ>IK>r 1-/ 1-(2OO — t -бутилтиоэтокг.и)-ф и лrи/-"-ок:и-3522794

@Ь - ь-йЬ

0-СН -А

t где A — остаток формулы

О-сй -А

Ц111 Ц1ПИ Зэка; 3834/319 Тираж 575.

11одписное

<1:i. иал ПП11 "Патент", r, Ужгород, ул. Проектная, 4

-изопропиламинонрспан в вице масла, которое перегоняют в трубке с шаровым расшио рением при 150-160 С/0,01 торр. с образованием нейтрального фумарата т.пл. о

С

127-128 С (из ацетона).

Ь

Пример 5. Из 22,5 г 1-(4-оксифенокси) -2-окси-3-изопропиламннопропана и

40 г карбоната калия и 37 г 2-этилтио-этилхлорида получают аналогично примеру4

1-/ 4-(2-этилтиоэтокси) -фенокси/-2-окси-3Ю

-яэопропиламинопропан в виде ма ча, которое перегоняется в трубке с шаровым расо ширением при 150-155 С /0,02 торр. Его гидрохлорид расплавляется при 86-88 С (йз простого эфира-изопропанола), Пример 6. Аналогично примеру 4

В получают из 22,5 r 1-(4-оксифенокси)-2-окси-З-иэопропиламинопропана, 25 r (2хлорпропил)-метилсульфида и 28 г карбоната калия 1-/4-(1-метил-2-глетилтио-эток си) -ценокси/-2-окси-3-изопропиламинопроЯО пан в виде масла, которое перегоняется в трубке с шаровым расширением при 150о

155 С/0,02 торр. его нейтральный фумарат о .расплавляется при 113 С (из простого эфира-иэопропанола).

l1 р и м е р 7. 22 r 1-(4-оксифенокси)1

-2-окси-3-/(1-метил-3-фенил-пропил) амино/-пропана, 8,5 r 2-хлорэтил-метил-сульфида1 и 11 г карбоната калия нагревают при перемешивании в течение 6 час с обратным холодильником. После прибавления этого же самого количества 2-хлорэтил-метилсульфида и карбоната калия продолжают нагревать реакционную смесь в течение 18 час, Фильтрованием и выпариванием фильтрата в вакуугле получают масло, которое хроматографируют при применении 600 г силикагеля. После вымывания бензолом, содержащим 5 Ъ метанола, и последуюшего вымывания бензолом, содержащим 20,o метанола, получают в последней фракции чистый 1-/4-(2-метилтиоэтокси)-фенокси/-2-окси-3-/(3 -фенилI

-1 -метилпропил)-амино/-пропан, i идрохлэрид которого расплавляется при 154-156 С (спекается при 148 С (из метанола/ацетоо 4 на) .

Пример 8. Аналогично примеру 4можно получ ить нз 5-/ (4-о кс и-фенокс и ) -метил/-З-изопропил-оксазолидннона-(2), получаемого дебензилированием 5-/ (4-бензил60 окси-фенокси)-метил/-3-изопропил-оксазолидинона-(2 ) посредством угля налладия/водорода, и 2-метилтиоэтилхлорида 5- /4-(2-метилтиоэтокси)-ф нокси/-метил -3-изопропилоксазол,iëèíîí-(2 г. т.пл. г 7-78 С

1 о 55 (из этилацетата/петрелеиного эфира).

Формула изобретения

Способ получения производных 1-фенокси-2-окси-3-аминя ропана формулы — СН-(. H — йй - R или остаток формулы .0 где 0.51 4 низший ал) ил C< i

Rf4> - этилен-1,2; З.--метилен-этилен-1,2 или пропилеи-1,3; — изопропил, втор- или трет-бутил, 1-метил-3-фенилпропил или 1-метил-2-фен илэтил; — двухвалентный остаток альдегида или кетона или карбонил; — низший алкил или низший алкоксил С, аллил, аллилоксил, хлор, трифторметил или водород или их солей, о т л и ч а ю ш н и с я тем, что соединение формулы где А имеет укаэанное значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы где Я означает реакционноспособную, этерифицированную в сложный эфир гидроксильную группу; йЬ и Q. 4> имеют указанные значения, в присутствии средства кондещацйи основного характера или избытка амина с последуюшим выделением целевого продукта в виде свободного соединения или соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.