Способ получения пенициллинов или их солей

Способ получения пенициллинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ь с в

НЙЕОП ИСА

Союз Советских

Социалистических

Республик (») 5228Q2

ИЗОБР ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) дополнительный к патенту(22) Заявлено12.10.72 (21) 1839116/04 (23) Приоритет — (32) 23.10.71 (31)Р 2152968.0 (33) ФРГ (43) Опубликовано25.07.76,Бюллетень М 27 (45) Дата опубликования описания 03.06.77 (51) М. Кл.

С07 Q 499/12

С 07 Q 499/16

С 07 g 499/70

//Д 61 Я, 31/43

Государственный комитет

Саавта Министров СССР па делам иэаоретений н открытий (53) УДК 615,779. .932.07 (088 8) Иностранцы

Ганс-Бодо Кениг, Вильфрид Шрек и Карл-Георг Метцгер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Байер А Г " (ФРГ) (71) Заявитель 54! С1ЮСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ пеницилсн

С сн где

N-= c—15

R — х — р(!

Qi . ж я,-х-и-с -иI

Й Як по и — !Ц вЂ”, Изобретение относится к способу получения новых пенициллинов, имеюших большое значение в медицинской практике и обладаюших улучшенными качествами и широким спектром действия.

iiGBeCTIl;:; CI". =;iI,I ОЛУЧЕНИЯ iiG EIИЧНЫХ замешенных ампициллина, имеюших алифачические, арапифатические и гетероциклические заместители по аминогруппе.

Предлагаемый способ отличается от известного тем, что 6-аминопенициллановую кислоту подвергают взаимодействию с измененными в карбоксильной группе различнымп пооизводными карбоновой кислоты.

Предлагае..,ый спосо От:- сится к метилпенипилл;шам,::.-:т:: :Оыо в и силь:-.ой группе замешець: радикало . В и, лбиу-еплорадикалОМ. Кавсо- 1ИЛьпая ф /нкция КО КСРОГО В ацильной группе может быть замешена гоупПредлагается способ полу ения линов обшей формулы 1

А-Х-йн-с -(. o-e н-L.H-cH

1 I с — н, б

/ сн

Ji

CGUH

А — группа

° 9и и- N=- с-и-ц-N—

1 -

2 3

ГЦ к -х-н -ц-р(-ч ь — I l g,, — С вЂ” N — Lt — М—

)!

М Q Я

) 3

522802

Х вЂ” и — Ц вЂ” й—

K / г

К з

G G

1 — С вЂ” СΠ— С— ! 1

G G

G

-(C)5 Г С ! Оилих 1

G G

6 G G G!, — (cj — c=c-с—

1 0 или 1 !

G &

G! —,с!

2 !

К вЂ” С вЂ” N — 9 — N—

1 и — c

lN

6 G

1 (с) ! Оили1

& где Х вЂ” группа

0 О

h ll — S — или — С—

II

У вЂ” группа или — С—

g — К

35 — с — 1

О !

1 — С—

t — С—

) — с—

Я вЂ” арил

II — С—

Ф

Ц вЂ” группа

G &

1 1 — (С) — и и — C—

G G

& &!

СΠ— С вЂ” — O! !

G ! — 0 — С—

f 1

& 6.

l — С вЂ” N — С—! !

G !

С вЂ”, !

& ! — (с) — с = ! О или 1

G ! (c)—

l Оили

Я (cH )„3 . (сн )„„—

Q — группа

G G. ! — (С)- или 4

6 G

1 — p — с— !

/ (СН ) „—

) /

l

hJ н — (с)2

& & ! — С вЂ” N — С— ! 1 1

RI (СН )„,—

К, 1

Кц

&! — М вЂ” (C) — ) 1 2

К & где Ч вЂ” двухвалентный органический

Е) радикал с 1-3 атомами углерода; 0 R N 50 арф

ЯΠ— С—,-С— где к — неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с 5 углероднымиатомами;

Q- — водород или К, причем стрелка в двухвалентном промежуточном звене -© показывает, что вызываемое двумя свободными валентностями этого промежуточного звена соединение двух атомов должно произойти не любым, а указанным стрелкой образом;

P — алкил с числом углеродных атомов до 10, циклоалкил с числом углеродных атомов до 10, алкенил с числом углеродных атомов до 10 и циклоалкенил с числом углеродных атомов до 10, винил, арилвинил, моно-, ди- и тригалоген- низший алкил, Н2М вЂ” К-ЯН-Щй-,арил,— NH-, арил Х низшии алкил — амино, алкоксил с числом углеродных атомов до 8, аралкоксиг счислом углеродных атомов до 8, циклоалкок% сил с числом углеродных атомов до 7, арилоксигруппа, группа

М. к-0- ч- a-s-v-, 1 = — с-v-, W-u-co-ч-, H,N-C0-ч-, R-NI-1-сО-v - (Я) -И-со v2

Только в том случае, если Х одновременно не означает -SQ — .

К

522802 где р

Й вЂ” 1 — и

3,Ъ @

) 1«+ )

;у -) СН, — СН, СН С вЂ” Ф к-

Ш1 где К имеет указанное значение;

Я имеет то же значение, что и 3 или

Я означает фенил; — двухвалентный органический радиЩ кал - (CH)2)„-;(СН ) - 1лли СЯ2)2 -0- (й ), % — гало ген. каждый — водород, нитро-, нитрил, У) =g- Д ) N-CO- V. -Сц-1 Н2 > >

R— - О-СΠ— R-CO — 0- И- R-О Н N -SO—

> > t 7 2. 2 хлсГ>, "1ром, йод, фтор или трифторметил, причем R имеет указанное значение, H. — — целое число от 0 до 2;

К и R каждый — водород, алкил и алкенил, каждый с числом углеоодных атомов до 8, винил, аллил, пропенил, циклоалкил и циклоалкенил, каждый с числом углеродных атомов до 8, винил, аллил, пропенил, циклоалкил и циклоалкенил, каждый с числом углеродных атомов до 6, моно-, ди- и тригалоген — низший алкил или арил;

 — группа формулы

R -Qg, — водород, галогсн, R, R-9-, R-S—-,,R- 10 —, W — 02 —, нитро, ЗО

Д, И вЂ”, Z-CO- Ин -, к0,К-СО-О-, причем 1 имеет указанное значение;

Я вЂ” группа ->..» лли -C, a< 9

С вЂ” асимметричный атом углерода", И или их солей.

Способ заключается в том, что 6-аминопенициллановую кислоту подвергают взаимодействию с функциональным производнымкарбоновой кислоты общей формулы 111

Л -Š— Ин — С H — сООИ

Б

A Е 8 >1 Q> имеют указанные где значения, в безводном или водусодержашем раство- Ф рителе в присутствии основания, обычно при температуре приблизительно от-70 до+ 50 С, о

«> предпочтительно от -50 до 0 С, В случае взаимодействия 6-аглинопенициллановой кислоты с измененными в карбоксильной группе карбочовыми кислотами формулы 111 реакция может быть проведена в водусодержаших растворителях при РН 2-9, предпочтительно при рН 2-3 илл 6,5 — 8,5. у

При преврашении карбоновой кислоты формулы 111 в измененные в карбоксильной группе карбоновые кислоты этой же формулы в качестве исходных соедлнений можно также применять соли общей формулы 111а или слож-69 ные силиловые эфиры общей формулы Шб или в (А — Я вЂ” МН вЂ” СН вЂ” С00 ) Ме И!а

Б

>>,Лр

А- Е - NH — CH - С ОП - Si-Ê,„М(б

Б к, 1г

А -2-иН -сн-соо

1,б а

В $

А — 2 — NH - сн -coo

Ь где А, >"-, ">, Й 1а > » >й.

С имеют указанные значения;

4*0 — катион шелочных или и олочноземель«* Щ> ных металлов или кат:!Он э>>е».ента алюминия, 1> — целое число от 1 . о 3.

Карбоновые кислоты об:цей .>ор:луль: 111 или их соли фор>муль> 111а, иг-.:;:x;-.þÿíûå силиловые эфиоы формулы;,.л., и. и можно преврашать в измененные в кар >о .сильной группе карбоновые кислоты фJ > ióëû Ш, подвергая их взаимодействию при:.»ъзительно с

1 моль экв. соединений обц "х «1ю.мул IV2 Z

%„— N йС

Ф

522802

При применении соединений формул Ш и Ша в водусодержашем или безводном орга.ническом растворителе, а при применениисоединений формулы Шб или в — в безводном или свободном от гидроксильных групп ин5 дифферентном органическом растворителе, в присутствии или в отсутствии основания при о температуре от -70 до +30, предпочтио тельно при -50 — 0 С. При этом и при последующей реакции взаимодействия с соединением формулы l I целесообразно проводить реакIO цию в присутствии приблизительно 1 моль.экв. оксисоединений общих или специальных формул "(1П, ИНа и б:,Д

НО-N=C, vur

N. СО-СН

H0-N

l5

ЯО и"

ОН И16

® (+)Г 13

С=К Х

Ж NRi3 ц(-) где Ц вЂ” радикал С:-й и/ или -<09- низший алкил.

С другой cTopoHbI, карбоновые кислоты общей формулы 1П, их соли (Ша) или их сложные силиловые эфиры (I!I6 или в) могут быть превращены в измененные в карбоксильной группе карбоновые кислоты тем, что подвергают их взаимодействию приблизительно с 1 моль экв. соединений обшей формулы IX или ТХа или с 0,5-1,0 моль-экв. соединений общей формулы X или Xa: (+) Ri5

\9- сн-N

lX

13 а(->

Щ. (+)

С=К ц Ха в" „((-) де %(, Р И К имеют указанные значения, в присутствии 1 моль экв. (по отношению к карбоновым кислотам общей формулы Ш) К -оксисоединений VIII UUla или б, в случае применения соединений Ш илиШав водусодержашем или безводном органическом растворителе, а в случае применения соединений Ц(б или в — в безводном или свободном от гидроксильных групп индифферентном органическом растворителе в присутствиии или отсутствии основания при о температуре от -70 до +30 С, предпочтио тельно при температуре от -50 до 0 С.

B случае, если у асимметричного атома углерода (: имеется оптическая активность, возможную рацемизацию в этом месте можно предотвращать тем, что при превращении карбоновых кислот или их солей, или их сложных силиловых эфиров или в в измененные в карбоксильной группе карбоновыекислоты не применяют никаких органическихоснований или используют только сравнительно слабые органические основания (N -метилморфолин, N -этилморфолин, N,Й -диэтиланилин, пиридин), или неорганические основания, или буферные смеси. Кроме того, карбоновые кислоты обшей формулы 1П могут быть превращены в измененные в карбоксильной группе карбоновые кислоты тем, что соединения общей формулы УШ

Я

H0 — N= С ) где Ц имеет указанное значение, превращают в безводном индифферентном органическом растворителе в присутствии по меньшей мере 1 моль экв. служащего уловителем капель кислоты органического основания при температуре приблизительно о от -40 до +25 С с 1 моль экв. тионилхлорида с образованием 1 моль экв. основного гидрохлорида в неизвестные промежуточные соединения, а последние без изоляции подвергают взаимодействию с 1 моль экв.карбоновых кислот обшей формулы Ш или

1 моль экв. соединений общих формул Illa,б,в в присутствии дополнительного моль-эквивалента основания, причем не добавляется никакое основание или вводится основание в количестве до 1 моль экв. при температуре приблизительно от -40 до +30 С. При этом получают измененные в карбоксильной группе карбоновые кислоты общей формулы Xl

Я

A- Z - NH-CH С U

<() N С

В у где A,2,$, С ) -у имеют указанные значения. Кроме того, карбоновые кислоты общей формулы П(можно преврашать в измененные в карбоксильной группе карбоновые кислоты общей формулы XT тем, что в присутствии приблизительно 1 моль экв. со9 52 единений общей формулы VIIJ подвергают их взаимодействию приблизительно с I моль экв. карбодиимида в растворителе. При взаимодействии 6-аминопенициллановоф кислоты с измененными в карбоксильной группе карбоновыми кислотами формулы Ш 6-аминопеницилИановую кислоту применяют предпочтительно в виде раствора ее соли в кислоте или основании. Пригодными растворителями для этого являются, например, вода или смеси из воды и смешивающихся с водой органических растворителей, например тетрагидрофурана, диметилсульфоксида или триамида гексаметилфосфорной кислоты. Пригодными кислотами являются, например, соляная, серная и фосфорная кислоты. Для превращения 6-аминопенициллановой кислоты в растворенную в одном иэ названных растворителей соль основания в качестве пригодных для этой цели оснований можно применять, например, такие неорганические основания, как карбонат, гидроокись, бикарбонат натрия, соответствующие соединения калия или кальция, окись кальция, окись магния, карбонат магния или буферные смеси, а также такие органические основания, как К -метилморфолин, Ц -этилпиперидин, Я -диметиланилин, пиридин, триэтиламин. Для получения раствора 6-aamvoaeanwaaaaoeoA кислоты в без-. водной среде в качестве растворителя особенно пригоден хлороформ или дихлорметан, а для солеобразования в качестве основания. пригодны, например, триэтиламин, диэтиламин, N — этилпиперидин, Й -этилморфолин и пиридин. При взаимодействии с измененными в карбоксильной группе карбоновыми кислотами соли 6-аминопенициллановой кислоты не должны быть полностью растворены.

Они частично могут находиться в качестве суспензии, При реакции взаимодействия измененных в карбоксильной группе карбоновых кислот формулы IU с 6-аминопенициллановой кислотой компоненты реакции применяются обычно в эквимолекулярных количествах. Может быть целесообразно использование одного компонента реакции в избытке для облегчения очистки или получения в чистом виде желаемого пенициллина и повышения выхода.

Количество оснований, добавляемых при взаимодействии измененных в карбоксильной группе карбоновых кислот обшей формулыЦХ с 6-аминопенициллановой кислотой, определяется, например, необходимым регулированием определенного значения рН. Если измерение и регулирований значения рН не производятся, или невозможны, или бессмыс. ленны из-за отсутствия достаточного количества воды в раэбавителе в случае применения 6-аминопенициллановой кислоты и безводной реакционной среды, используют при2802 1О

IO

Id

ЯО

ЭО близительно 1,5-2,5 моль экв. основания.

Количество добавляемой при реакции кислоты определяется, например, поддержанием определенного значения рН или определенной области рН. Обычно выгодно реакцию взаимодействия измененных в карбоксильной группе карбоновых кислот Ш с 6-аминопенициллановой кислотой вести при максимально пониженных температурах. Это позволяет получить более чистые продукты, улучшить выход и предохранить имеющуюся у асимметричного атома углерода С оптическую акФ тивность от рацемизации. Если при этой реакции исходят из силиловых соединений, то применяют предпочтительно только такие органические растворители, которые не содержат никаких групп М "Н и О - Н например, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, ацетонитрил, бензол, ацетон или диметилформамид, Если при реакции взаимодействия карбоновых кислот, их солей или их силиловых соединений с соединениями общих формул Р,,,Я. или YI1 добавляют основания, то для этого пригодны практически все основания, которые достаточно индифферентны по отношению к ацилирующим средствам и, в случае применения силиловых соединений, не содержат никаких групп O- Н > предпочтительно никаких групп О" Н-й N-H, При получении производных карбоновых кислот общей формулы Xl исходят из соединений общей формулы УШ, которые в таких растворителях, как ацетон, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, хлороформ, бензол, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, диэтиловый эфир или диметилформамид, в присутствииодного моль-эквивалента основания, например триэтиламина, пиридина, хинолина Ц -метилфорфолина, Й, М -диметиланилина при температуре от -40 до +25 С превращаются с 1 моль экв. тионилхлорида в неизвестное промежуточное соединение и без выделения в присутствии дополнительного моль-эквивалента того же основания и в тех же растворителях подвергаются взаимодействию с 1 моль экв. карбоновых кислот, или без дополнительного добавления оснований, или с основаниями в количестве до

1 моль экв. при температуре от -40до+30 С о с 1 моль экв. солей или силиловых соединений. Соединения общей формулы XI можно при необходимости и после удаления образовавшегося в течение реакции и выделившегбся основного гидрохлорида отделять упариванием растворителя и очищать кристаллизацией иэ индифферентных растворителей или, если получаемое вещество не кристаллическое, кратковременной промывкой, например, эфирного или бензольного раствора водным,<<.".. 2 802

) 2

l0 !

5 а а

ЗЬ

) <«< 1 < >(

011И< !Jf1!1>1» 13<3!!!<3СТЕ<Я П<3К,1 3! 153;1.

При обработке результатов анализа учитывалось содержание воды в пенициллинах.

Экспериментальная часть

Пример 1.

А. Натрий 3=4=({ 3-метилсульфонилимидазолидин-2-он-1-ил ) -карбонвламино) -GeHэилпенициллина. 6,8 вес.ч. Q =А= ((3-метилсульфонилимндаэолидин-2-он-1-ил ) -карбониламино) -фенилуксусной кислоты растворяют в 40 об,ч. хлористого метилена с добавкой небольшого количества тетрагидрофурана, охлаждают до -40 С и смешивают прн ннтено сивном размеши5ванйи1 с 2,0 вес.ч. Ц «метилморфолина. Затем при интенсивном размешиванни однократным вливанием добавляют раствор 3,75 вес.ч. хаорида тетраметнлхлорформамидиния в 15 об.ч. хлористого мьо тилена, также охлажденный до -40 С, перео мешивают в течение 5 мин при -40 С, а

h о потом сое:-жпот с охлажденным до О С

5(рН 2,5) раствором 4,7 вес.ч. 6-,аминопенипиллановой кислоты s ЗО.об.ч. 80%-ного водного тетрагиарофурана. Добавлением дополнительного Q -метилморфолина поддерживают значение рН смеси 2,5. Размешивают в течение 30 мин без охлаждения, причем значение рН не изменяют. После этого добавляют 40 об.ч. воды, затем устанавливают значение рН до 7, хлористый метилен и тетрагидрофуран отделяют во вращающемся выпарном аппарате, раствор извлекают однокрраатно нри помощи 50 об.ч. уксусного эфира, а на водную фазу подают слой свежего уксусного эфира. При размешивааии и

1 охлаждении льдом подкисляют разведенной соляной кислотой до значения рН 1,5, отделяют уксусный эфир, дважды изваекают водную фазу при помощи уксусного эфира, промывают соединенные органические фазы водой и сушат над MG SQ . Потом фильт1ъ руют, смешивают с 20 об.ч. молярногораствора из 2-этилгексаиоака натрии в содержащем метанол эфире, упаривают s вакууме почти досуха, остаток растворяют в необходимом количестве метанола и производят осаждение натриевой соли пенициллина добавлением в 10 реэ большего количества, абсолк3тного эфира при встряхивании. Отса".ы5 ают, тщательно !ромывают абсолютным эфИрОЛ! 11 I35 !<3у!11!113ак<т в 13!JK3

Выход 8 1",<, Со(!ерж

Вычи»<1 н3, .: С 43,4 К 4,8 Й 11,3

5 10<4

Найдено, ",!: С 43,4: Н 5,4 Я 11,3

Ь 10,3

Полосы ИК-спектра при 3325, 3055, 3025, 3002, 2965, 2924, 2865, 1771, 1738, 1679, 1610,1529, 1398 и 1171 CM 1Сигналы ЯМР при Я"2,3 -2,8 (5Н), 4 4 (1Н), 4 5 (2Н), Ь 8 (1H), 6 15 (4Н), 8,4 (ЗН) и 8,5 ч. на млн. (3К) Б. 1 ) 9=4=((3-метилсульфонилимидаэолиаин-2-он-1-ил)-карбониламино) -фенилуксусная кислота. 16,6 вес.ч. (3-)-С-фенилглицина растворяют в 150 об.ч. 50%-ного водного диоксана с добавлением достаточно го количества 2 н. раствора гидроокиси нат- рия. Значение рК этого раствора снижают до 7,5 добавлением 2 и. соляной кислоты, причем аминокислота частично выделяется в высокодисперсном виде. Затем при охлаждении льдом порциями добавляют 1=хлоркарбонил=3 метилсульфониликпщазолидона3 с (2) и поддерживают значение рН при 7,5 путем одновременного введения 2 н. раствора гидроокиси натрия. Без охлаждения размешивают дополнительно до тех пор, по-! ка не будет установлено.остающеесяпостоян- ным даже беэ прибавления щелочи значение рН 7,5 (приблизительно в течение 10 мин).

Затем примешивают 50 об.ч. воды, отгоняют на роторе до половины первоначального объема и извлекают один раз при помощи

50 об.ч. уксусного эфира после отфильтровывания от непрореагировавшегося С-фенилглицина. Затем подкисляют до значения рН2, извлекают несколько раз при помощи уксусного эфира, соединенные фазы уксусногоэфира промывают водой, высушивают над Цу ЯЦ, отфильтровывают, упаривают досуха и перекристаллизовывают из ацетона /нитромета:на. Т.пл. 250 С. Выход продукта 56.о.

Вычислено, %: С 45,7; Н 4,4; Я 12,3;

$9,4.

Найдено, %: С 45 7; Н 4,5; !3(12,3; Q9 2

Полосы ИК-спектра при 3345, 3600-2300, 1731, 1652, 1538, 1210 (,

1168 см 1

Сигналы ЯМР при Г -1,2 (1К)-2,55 (5Н), 4,6 (1Н), 6,2 (4Н), и 6,6 ч. на млн. (ЗН).

2) O (— g- I.. (3-метилсульфонилимидаэолидин-2-он-1-ил)-карбониламино -4-хлорфенилуксусная кислота. Эту карбоновую кислоту получают описанным в примере .1 Б

1способом иэ 5,8веч. ч. 4-хлор-С-фенилглицина и 6,8 вес.

522802

13

Т.пл. 190 С. Выход продукта 88%.

Вычислено, %: С 41,6; Н 3,7; Cl 9,4;

Я 11,2; S8,5.

Найдено, %: С 40,8; Н 3,7; Сl 9,2;

Й 11,1; $8,9.

Полосы ИК-спектра при 3700-2200, 3310, 1730, 1654, 1540 и 1168 см (в Ä gujgf" ).

Сигналы ЯМР при Г -1, 1 (1 Н ), 2,55 (4Н), 4,5 (1Н), 6,1 (4Н) и 6,65ч. на млн. (ЗН).

3 j Д L-- А -ЦЗ-метилсульфонилимидаэо3 лидин-2-он-1-ил) -карбониламино) — 2 -тиенил-(2 )-уксусная кислота.

Эту карбоновую кислоту получают описанId ным в примере 1 Б 1) способом из 5,5 вес.ч. -тиенил-(2)-глицина и 6,8 вес.ч. 1-хлорка рбонил-3-метилсульфонилимида золидона-- 2) .

Выход продукта 88%. Т.пл. около 110 С (сырой продукт).

Вычислено, %: С 380; Н 38; Й 121;

Ь 18,4.

Найдено, %; С 38,2; Н 4-,8; g 10,8;

S 17,0.

Полосы ИК-спектра при 3600-2200, 3315, 1740, 1725, 1664, 1525 (aPujQt ) и 1170 см

Сигналы ЯМР при Т -1,2 (1Н), 2,43,1 (3H), 4,2 (1Н), 6,07 (4Н) и 6,67 ч. на млн. (3H).

4) .=А= ЦЗ-метилсульфонилимидазолидин-2-он-1-ил) -карбониламино) -фенилуксусная кислота.

Эту кислоту получают описанным в примере 1 Б 1 способом из 5 3 вес.ч. (L, - - )-С-фенилглицина и 6,8 вес.ч. 1-хлоркарбоЭб. нил-3-метилс чльфснилимидазолидона-(2) . Ь

Т. пл. 2 45 С.

Вычислено, %: С 45, 7; Н 4,4; Я 12 3;

$9,4.

Найдено, %: С 44,9; Н 4,5; М 11,9;59,4.

ИК-спектры и спектры ЯМР идентичны со спектрами продукта по примеру 1 Б 1.

5) 3, L =A. = ((3-метилсульфонилимидазолидин-2-он-1-ил ) -карбониламино1 -2, 6-ди45 .хлорфенилуксусная кислота. Эту кислоту получают описанным в примере 1 Б 1 способом из 7,7 вес.ч. 2,6-дихлор-С-фенилглицина и 6,8 вес.ч. 1-хлоркарбонил-3-метилсульфонилимидазолидона (2) . Т.пл. 260оС.

oi 66

Выход продукта 69ro.

Полосы ИК-опектра при 3400-2200, 3290, 1742, 1714, 1646, 1580 (а.Reject")

1522, 1260, 1170, 1130, 783 и763см 1

Сигналы ЯМР при Г -0,9 (1Н), 2,4—

2 65 (3H), 34 (1Н), 58 62 (4Н) и

6,65 ч. на млн. (3H).

6 ) L = A ((3-ацетилимидазолидин-2-он-1-ил)-карбониламино1 -фенилуксусная кислота.

14

Эту кислоту получают описанным в примере 1 Б 1 способом иэ 5,0 вес.ч. ()-С-фенилглицина и 5,7 вес.ч. 1-хлоркарбоТпл 2 оС нил-3-ацетилимидазолидона (2 2) Т.пл. 214 С, Выход продукта 69%.

Вычислено, %: С 55,0; Н 4,9; Й 13,8.

Найдено, %: С 53 5; Н 5,2; Я 13,7.

Полосы ИК-cneKTp@ при 3650-2250, 33рр, 1735, 1665 и 1252см (в„,Яц.р )

Сигналы ЯМР при 7 -1,0 (1Н) 2 32,8 (5Н), 4,5 (1Н), 6,2 (4Н) и 7,6 ч. на млн. (ЗН):

7 ) 3, L = A = ((3-ацетилимидазолидин-2-он-1-ил)-карбониламино -4-хлорфенилуксусная кислота.

Эту кислоту получают описанным в примере 1 Б 1 ) способом из 6, 2 вес.ч, g,(,-4-хлор-С-фенилглицина и 5,7 вес.ч. 1-хлопкапбонил-3-ацетилимидазолидона (2). Т.пл. 194 С. Выход продукта 53%.

Вычислено, %: С 49,5; Н 4,1; Сl 10,4;

Я 12,4.

Найдено, %: С 49,6; Н 4,6; Сl 9,4;

Й 12,2.

Полосы ИК-спектра при 3700-2300, 3290, 1725, 1685, 1848 и (8 „gujgf )

1252 см

Сигналы ЯМР при Г -0, 9 (1 Н ), 2,55 (4Н), 4,45(1H), 6,2(4Н) и 7,55 ч. на млн. (ЗН).

8) Д, L =А < ((3-ацетилимидазолидин-2-он-1-ил) -карбониламино -4-метилфенилуксусная кислота.

Эту кислоту получают описанным в примере 1 Б 1 способом из 5,4 вес.ч. 4-метил-С-фенилглицина и 5,7 вес.ч. 1-хлоркарбонил-3-ацетилимидазолидона (2). Выход продукта 42%.

Полосы ИК-спектра при 3600-2200, 3310, 1738, 1712, 1678, 1666 (в

HuJ0E ) и 1256 см

Сигналы ЯМР при -1,0 (1Н), 2,6 (2Н), 2,8 (2Н), 4,5(1Н), (в ацетоне) 6,2 (4Н), 7,6(3H) и 7,7 ч. на млн.(3H).

9) 9, L = ((3-ацетилимидазолидин-2-он-1-ил)-карбониламиноД -,(-тиенил- (2 )-уксусная кислота.

Эту кислоту получают описанным в примере 1 Б 1 способом из 8,6 вес.ч. тиенил-(2)-уксусной кислоты и 9,5 вес.ч. 1-хлоркарбонил-3-ацетилимидаэолидона (2). Т. пл. 197 С. Выход продукта 62%.

Вычислено, %: С 46,3; Н 4,2; К 13,5;

810,3.

Найдено, %: С 47,1; Н 4,4; И 13,8;59,7.

Полосы ИК-спектра при 3280, 3080, 3450-2300, 1728, 1680, 1652, (в

„hlujOf" ) 1522, 1260 и 705 см

522802

l5

Сигналы ЯМР при Г -1,1(1Н), 2,53,2(ЗН), 4,2(1Н), 6,2(4Н) и 7,6 ч. на млн. (ЗН) .

10) 2, L = = (3-ацетилимидaзолидин-2-он-1-ил ) -карбониламино) -2, 6-дихлор— фенилуксусная кислота.

Эту кислоту получают описанным в примере 1 Б 1 способом из 6,7 вес.ч. 2,6-дихлор-С-фенилглицина и 5,3 вес.ч. 1-хлоркарбонил-3-ацетилимидазолидона (2). Т. о пл. 250 С. Выход продукта 74%.

Вычислено,;o, С 44,9; Н 3,5; Cl 19,0;

Я 11,2.

Найдено, %: С 45,2; Н 3,7; Cl 18,5;

N 11,4.

Полосы ИК-спектра при 3600-2200, 3302, 1735, 1682, 1625, 1520 (в „Йи.)а(" ) и 1255 см

Сигналы ЯМР при 1 . -0,7 (1Н), 2,3—

2,7(ЗН), 3,4(1Н), 6,2(4Н) и 7,6 ч. на млн. (3Н). 20

Б. 1-хлоркарбонил-3-метилсульфонилимидазолидсн (2). 16,4 вес.ч. 1-метилсульфонилимидазолидона (2) кипятят в течение трех суток вместе с 27 вес.ч. триметилхлорсилана и 20 вес.ч. триэтиламина в диоксане. Отфильтровывают от выпавшего триэтиламингидрохлорида, смешивают с 1 1 вес.ч. фосгена и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Затем упаривают досуха и перекристаллизовывают из кипящего ацетона. Выход продукта 70%. Т.пл. 178 С.

Вычислено, %: С 26,5; Н 3,1; Cl 15,7;

Я 12,4; 514,1.

Найдено, %: С 27,2; Н 3,4; Cl 15,3;

N 12,0; 5 14,1.

Сигналы ЯМР при Г -5,6-6,2(4H) и

6,6 ч. на млн. (ЗН).

Полосы ИК-спектра при 3010, 1807, 1721, 1360, 1165, 984 и 742 см

Тот же продукт можно также хорошо получить из 1-метил-сульфонилимидазолидона (2 ) и фосгена в избытке в хлористом метилене в присутствии пиридина.

Г. N --метилсульфонилимидазолидон-2.

Метод 1. К суспензии из 43 вес.ч. имидазолидона-2 в 400 об.ч. сухого тетрагидрофурана при комнатной температуре прикапывают 63 вес.ч. метансульфохлорида, размешивают в течение часа при 30-40 С и о после этого нагревают в.течение часа с об- ратным холодильником. Затем отгоняют растворитель в вакууме и выдерживают в течео ние часа при 60 С у масляного насоса. Остаток перекристаллизовывают из теплого о ацетона. Т.пл. 193 С. Выход продукта 25%. +

Вычислено, %: С 29 3; Н 4,9; К 17,1;

5 19,5.

Найдено, %: С 29,0; Н 5 0; И 17,2; 19,6.

16

Полосы ИК-спектра при 3250, 3115, 1715, 1350 и 1160 см

Сигналы ЯМР при Т -2,4(1Н)-6,2(2Н), 6,6(2Н) и 6,8 ч. на млн.(ЗН).

Метод 2. К суспензии из 43 вес.ч. имидазолидона-2 в 300 об.ч. сухого тетрагидрофурана в течение 30 мин при размешивании прикапывают 80 вес.ч. метансульфохлорида и 56 вес.ч. триэтиламина, после чего внутренняя температура составляет 35о

40 С. Перемешивают дополнительно в течео ние 2 час при 45 С, затем выделяют растворитель в вакууме, получаемый при этом остаток дважды извлекают хлороформом, каждый раз в количестве 1 50 об.ч., а остающиеся кристаллы перекристаллизовывают из метанола. Выход продукта 49%.

Данный продукт соответствует Я -метилсульфонилимидазолидону-2 по темпеоатуре плавления и ИК-спектру.

Пример 2. Натрий U,L= t(3-метилсульфонилимидазолидин-2-он-1-ил ) -карбон иламино -4-хлорбензилпенициллина. Этот пеHHILHJIJIHH получают описанным в примеое 1 А способом из 7,5 вес.ч. Р, Ь -el=t(3-метилсульфонилимидазолидин-2-он-1-ил ) -кар бои иламино -4-хлорфенилуксусной кислоты

3,75 вес.ч. хлорида тетраметилхлорформамидиния и 4-,7 вес.ч. 6-аминопенициллановой кислоты. Вместо Й -метилморфолина применяют 2,02 вес.ч. триэтиламина. Выход продукта 65%.

Содержание -лактама 62%.

Согласно спектру ЯМР, получаемый продукт содержит еще 24% метилсульфонилимидазолидонил-карбониламинохлорфенилуксусной кислоты, которую можно, однако, удалить фракционированным подкислением водного раствора натриевой соли пенициллина.

Полосы ИК-спектра при 331 О, 1 7 60, 1 722, 1670, 1605, и 1170 см 1 (в . Nuja3 )

Сигналы ЯМР при Г -2,53(2Н),2,67(2Н), 4,4(1Н)-4,5(2Н), (в метаноле) 5,8 (1Н)

6,1(4Н), 6,65(3Н), 8,3-8,5 ч. намлн (6Н).

Пример 3. Натрий 3 ю (3-метнлсульфонилимидазолидин-2-он-1-ил ) -карбониламино — X -тиенил-(2 ) -метилпенициллина. Этот пенициллин получают описанным в примере 1 А способом из 7,0 вес.ч. Б L- (—

4 (3-метилсульфонилимцдазолидин-2-он-1-ил)— карбониламино) - -тиенил-(2)-уксусной кислоты, 3,75 вес.ч. хлорцда тетоаметилхлорформамидиния и 4.8 вес.ч. 6-аминопенициллановой кислоты.

Выход продукта 3e /,.

Содержание Jb -лактама 68%.

Полосы ИК-спектра при 3310, .1758, 1722, 1650, 1605 и 11 0 см

17

522802

Сигналы ЯМР при Г -2, 5-3, 1 (3Н), 4,1 — 4,6(3Н), 5,8(1Н), 6,1(4Н), 6,7(3Н) и 8,25-8,5 ч. на млн(6Н).

Получ а емый с ырой продукт содержит около 30,oо Il, 4=4 = ((3-метилсульфонилимидазолидин-2-он-1-ил)- карбониламино) — оС -тиен ил- (2 Н ) — ацетата натрия, который можно, однако, удалить фракционированным подкислением водного раствора.

Пример 4. Натрий - = < = ((3-метилсульфонилимидазолид ин-2-он — 1-ил ) -карбониламино) -бензилпенициллина.

Этот пенициллин получают описанным в и л мере 1 А способом из 6,8 вес.ч. )=о ((3-х<етилсульфоничимидазолидин-2-он-1-ил)карбониламино) -фенилуксусной кислоты, 3,75 r«..,ч. хлорида тетраметилхлорформамидипия и 4,7 вес.ч. 6-аминопенициллановой кислоты.

Выход продукта 72 о.

Содержание !- лактама 66%.

Вычислено, ":: С 44,1; Н 4,7; Й 11,, ;

510,6

Найдено, %: С 43,5; Н 5,5; N 11,5;

510,1

При расчете результатов анализа учиты— вают содержание воды 3% и содержание 2-этилгексаноата натрия 2%.

Полосы ИК-спектра при 3310, 1760, 1722, 1665, 1602 и 1168 см 1.

Сигналы ЯМР при Г -2,6 (5H), 4,354,8 (3Н), 5,8 (1H), 6,2 (4Н), 6,7 (ЗН), и 8,4 ч. на млн. (6Н).

Пример 5. Натрий П, . = = L(3-метилсульфонилимидазолидин-2-он-1-ил )—

-кар ониламино) -2, 6-дихлорбензилпеницилл I 1

-:ицпллин получают описанным в и:.;: ре 1 А способе, из 7,0 вес.ч. g !

1 — (3-метил -, ь< - ."..лимид .-олидин-2-оп-l -и.— - арбони-<-... -2, 6-дихлорфенил1 уксусной кислоть; 3,2 в:, - . хлорпда отраметилхлорформамидин . - и 4,3 се::. 6-аминопенициллановой кислоты. "акцик модействия замешенной фенилу .усно кис.,. ы с хлоридом тетраметилформамиди и, однако, в отличие от примера 1 А, проводя. при -20 С. Выход продукта 77%. Содержание -лактама 61,5%.

Вычислено, %: С 38,5; Н 4,0; Сl 12,2; г! 10,0; Ь 8,7.

Найдено, %: С 360; Н 40; Сl 126;

М 10,5; S 9,3.

Полосы ИК-спектра при 3310, 1764, 1720, 1678, 1607, 1512, 1255 и (в

„Nu. а1" ) 1167 с -1.

Сигналы ЯМР при <. -2,5-2,9(3Н), 3,8(1Н), 4,45(2Н), 5,8(1Н), 6,15(4H), 6,7(ЗН) и 8,3-8,6 ч. на млн,(6Н), Содержание пенициллина 62%, натриевой соли - ((3-метилсульфонилимидазолидин)—

-2-он-1-ил ) -карбониламино1 -2, 6-дихлорфенилуксусной кислоты 30%, 2-этилгексаноата натрия 4,0% и воды 3,6%. Эти содержания получают спектром ЯМР сырого продукта. Фракционированным подкислением водного раствора сырого продукта пенициллина можно получить в чистом виде.

Пример 6.

© A. Натрий L - А ((3-ацетилимидазолидин-2-он-1-ил)-карбониламино1 -бензилпенициллина. Этот пенициллин получают описанным в примере 1 А способом из 5,0 вес.ч. — ((3-ацетилимидазолидин-2-он-1-пл )— — карбониламино) -фенилуксусной кислоты, 3, 1 вес.ч. хлорида тетраметилхлорформамидиния и 4,3 вес.ч. 6-аминопенициллановой кислоты. Выход 74%. Содержание р лактама 75%. Полосы ИК-спектра при 3305,,Е 1765, 1730, 1675, 1605, 1520 и 1258 (в <, Nujg() см 1. Сигналы

ЯМР при <. -2,4-2,8(5Н), 4,5-4,8(ЗН), 5,8(1Н), 6,22(4Н), 7,5(3Н) и 8,4 ч. на млн. (6Н) .

Б. 3-Ацетилимидазолидин-2-он-1-карбонилхлорид. Приготовляют смесь из 20 вес.ч.

-ацетилимидазолидона-2 с 25 вес.ч. триэтиламина и 150 об.ч. сухого бензола и в течение 30 мин при комнатной температуре, размешивая, прибавляют по каплям

27 вес.ч. триметилхлорсилана в 40 об.ч. бензола. Затем в течение 18 час кипятят без доступа влаги с обратным холодильником, после охлаждения отфильтровывают от выпавшего триэтиламингидрохлорида (22 вес.ч. — 1ОО%), который тшательно промы вают сухим бензолом. Получаемый бензольный ° раствор смешивают при 5оС с раствором из

17 вес.ч. фосгена в 50 об.ч. бензола и вью держивают в течение ночи при 5 С. Затем выделяют растворитель в вакууме, а остаток высушивают у масляного насоса. Пеоекристаллизовывают из смеси ацетон/пентан о

Выход продукта 81%. Т.пл. 104 С.

Вычислено, %: С 37,7; Н 3,7; Cl 18,6;

N 14,7. !!айдено, %: С 39,3; Н 4,3; Cl 17,7; " 4,7. ,,олосы ИК-спектра при 1798, 17 40, 690 и 166<. =м . Сигналы ЯМР при Г -5,65-6,3 Ч! и 7,--!5 ч. на млн. (3Н).

Согласно спек" ЯМР, продух- содержит еше 5-10% ацетил"",и,"аз лона, что, однако, не мешает при взаи, д . ии с С-фе:-.илглицином и другими аминокисло а и (к ., примере 1 Б 6).

В. N -ацетилимидазолидон-2.

К суспензии из 25,8 вес.ч. имидазолона-2 в 350 об.ч. сухого тетрагидрофурана в о течение 60 мин при 0 С прикапывают

522802

19

2О

23,6 вес.ч. ацетилхлорида в 100 об.ч. тетрагидрофурана. Размешивают в течение 3 час при комнатной температуре, затем через раствор в течение некоторого времени продувают сухой воздух, удаляют растворитель в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из кипящего нитрометана. Выход продукта 52%. Т. л. 188 С.

Вычислено, %: С 46,9; Н 6,9; К 21,9.

Найдено, %: С 47,0; Н 6,2; g 22,5 ®

Полосы ИК-спектра при 3230, 1730 и

1640 см . Сигналы ЯМР при T -6,2 (2Н)

6,5(2Н), и 7,6 ч. на млн. (ЗН).

Пример 7. Натрий 2,L= = 1 (3-ацетилимидазолид ин-2-он-1-ил ) -карбониламино1 -4-хлорбензилпенициллина. Этот пенициллин получают описанным в примере 1 А способом из 4,0 вес.ч. Д, L =-A — ((3-ацетилимидазолидин-2-он-1-ил)-карбониламино)-4-хлорфенилуксусной кислоты, 2,2 вес.ч. хлорида тетраметилхлорформамидиния и

3,25 вес.ч. 6-аминопенициллановой кислоты.

Выход продукта 76%. Содержание ф -лактама 89%.

Полосы ИК-спектра при 3310, 1760, 1730, 1670, 1600, 1518 и (в „NujOf )

1259 см-1-.

Сигналы ЯМР при Г -2,4-2,9(4Н), 4,4(1Н), 4,5(2Н), 5,8(1Н), 6,2 (4Н), 7,5(ЗН} и 8,3-8,5 ч. на млн,(6Н).

Пример 8. Натрий g, I„— X — j(3-ацетилимидазолидин-2-он-1-ил ) -карбонилаi

2,6 вес.ч. 6-аминопенициллановой кислоты.

Выход продукта 45%. Содержание

-лактама 83%. Полосы ИК-спектра при

3305, 1760, 1725, 1672, 1600, 1515 и 1255 см 1(в „NEO() Сигналы

ЯМР при Г -2,6-2,8(4Н), 4,4-4,8 (ЗН), 5,8(1Н),. 6,2(4Н), 7,5(ЗН), 7,7(3H) и8,38,6 ч. на млн.(6Н).

Пример 9. Натрий )j, . — X — ((3-ацетилимидазолидин-2-он-1-ил ) -карбониламино (- X-тиенил- (2 ) -метилпенициллина. Этот 69 пенициллин получают описаннь м в примере

1 А способом из 8 вес.ч.3 L — А -t.(3-ацетилимидазолидин-2-он-1-ил) -карбонилаMHpoJ-тиенил-(2)-уксусной кислоты. 4,9 вес.ч. хлорида тетраметилхлорформамидиния и

6,5 вес.ч. 6-аминопенипиллановой кислоты.

Выход продукта 88%. Содержание Р -лактама 87%. Полосы ИК-спектра при 3302, 1760, 1732, 1678, 1605, 1520, и, з

„blLL>G3 " ) 1261 см 1. Сигналы 40

ЯМР при Г -2,5-3,2 (ЗН), 4,0-4,5 (3H), 5,8(1Н), 6,2(4Н), 7,5(3H) и 8,2-8,6 ч. на млн.(6Н).

Пример 10. Натрий Я,L — („— ((3-ацетилимидазолидин-2-он»1-ил)-карбониламино -2,6-дихлорбензилпенициллина. Этот пенициллин получают описанным в примере 1 A. способом из 6,5 вес.ч. 3,4 — 4 -D3-ацетилимидазолидин-2-он-1-ил)-карбониламино -2,6-дихлорфенилуксусной кислоты3,2 вес:ч, хлорида тетраметилхлорформамидиния и

4,3 вес.ч. 6-аминопенициллановой кислоты.

При этом реакцию взаимодействия замешенной фенилуксусной кислоты с хлоридом тетраметилхлорформамидиния проводят при -10 С. о

Выход продукта 29%. Содержание Я -лактама 66%. Полосы ИК-спектра при 3310, 1765, 1735, 1685, 1615, 1520, (в

Йи)а ") 1265, 1100, 1028 и

805 см . Сигналы ЯМР при Г -2.7 (ЗН), 3,8(1Н), 4,3-4,6(2Н), 5,8(1Н), 6,2(4Н), 7,5(ЗН) и 8,2-8,6 ч. на млн. (6Н). Согласно спектру ЯМР, сырой продукт содержит еще 27% натрия 3,L,. — Z — ((3-ацетилимидазолидин-2-он-1-ил)-карбониламино—

-2,6-дихлорфенилуксусной кислоты, которую можно выделить из продукта путем фракционированного подкисления водного раствора, Пример 11. Натрий O,L — A. -((3-этилсульфонилимидазолидин-2-он-1-ил ) -карбониламино) -бензилпенициллина..2, 9 вес.ч.

2, I — А — ((3-этилсульфонилимидазолидин-2-он-1-ил ) — карбониламино1 -фенилуксусной кислоты (содержит 1 моль изопропанола и 1 моль Н О в кристалле) растворяют в 30 об.ч. тетрагидрофурана. Затем раствор о охлаждают до -30 С и соединяют с охлажо денным до -40 С раствором из 1,6 вес.ч. хлорида тетраметилхлорформамидиния в

30 об.ч. дихлорметана. Затем смесь доводят о до -25 С, добавляют 0,9 вес.ч. Й -метилморфолина и через 3 мин еще охлажденную о до -5 С смесь из 2,3 вес.ч. 6-аминопенициллановой кислоты и 25 об.ч. 90%-ного водного тетрагидрофурана с рН 2,5 обрабатывают приблизительно 10%-ной соляной кисо лотой. Затем температуру повышаютдо 0 С и добавлением Я -метилморфолина или разведенного натрового щелока рН поддерживают тот же. Через час для поддержания значения рН 2,5 добавления основания больше не нужно. Затем р Н устанавливают 7,0,тет рагидрофуран большей частью выделяют в вакууме, а остающийся всдный раствор извлекают один раз путем встряхивания эфиром (-эфирную фазу удаляют) и после подачи слоя смеси из эфира и уксуса подкисляют . до значения рН 1,5. Органическую фазу отделяют, промывают водой и высушивают в о течение часа над Qg+Qg при 0 С. За21 т M удаляк>т высулпюакще» вешество и при помо«ли с«>дер>к «ш«>го м«танол эфи!«ного раствора 2-этилгексаноата натрия;осаждают натриевую соль пеницилл««п1. Выход продукта

3,2 вес.ч. Содер>кани» J«!, -лактама81,9".4. Ь

Сигналы ЯМР при Г -2,4-2,85(5Н}, 4,4-4,8(3H), 5,8 (1!!), 6,15(4Н), 6,36,7(2Н) и 8,3-8,8 ч, на млн, (9Н) ,ь! -,с — ((3-этилсульфонилимидазоли-! дин-2-он-1-ил)-карбониламино1 -фенилук16 сусная кислота.

К раствору 5,5 вес. ч. 3. -бис-трнметилсилил- оС -аминофенилуксусной кислоты в 40 об.ч. тетрахлорметана приблизительно о при 0 С прибавляют 4,5 вес.ч. 3-этилсульфонилимидазолндин-2-он-1-карбоиилхлорида, затем эту смесь выдерживают в течение

4 час при 20 С, удаляют растворитель, а о остаток в ступке тшательно обрабатывают

1 н НС(. Получаемый твердый продукт отсасывают, IlpoMblBBloT водой, высушивают и перекристаллизовывают из изопропанола. о

Выход продукта 6,0 вес.ч. Т.пл. 102 С, послеповторногозатвердеваният. пл. 211 д

М

При расчетб результатов анализа учитывается содержание 1 моля изопропанола и

1 моля Н20. Вычислено, %. С 47,1; Н 6,3;

Й 9,7; 67,4. Найдено, %: С 47,1; Н 5,7; Г:

Я 9,7; б 7,6. Сигналы ЯМР при «т. :,-2,Я5Н):

4,6(lH), 6.1(4Н), 6,3-6,7(2Н), и 8,58,7 ч. на млн. (ЗН).

3-Этилсульфонилимидазолидин-2-он-135

-карбонилхлорид. Этот продукт получают из

3- этилсулфонилимидазолиден-2-она-и фосгена в дихлорметане и в присутствии пиридина при 20 С. Т.пл. 174 С. Вычислено, %":

С 29,9; Н 3,8; С1 14,8; К 11,6; Ь 13,3.

Найдено, %: С 30,1; H 3,8; С1 14,7,:

И 11,8; Ь|3,3. Сигналы ЯМР при

-5,5-6,1 (4Н), 6,2-6,65(2Н) - и 8,4-8,75 ч., на млн. (ЗН). . ф (: --. 1».Зтилсульфонилимидазолидин 2-он Это вешество получают нагреванием м