Способ получения производных триптамина или их солей

Способ получения производных триптамина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

0 П И С А Н И Е (»)523637

ИЗОБРЕТЕНИЯ ьоюз ьоветских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 15.02.73 (21) 1888664/04 (23) Приоритет — (32) 16.02.72 (31) 7205196 (33) Франция (51) М. К .

С 07D 209/16

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (43) Опубликовано 30.07.76. Бюллетень № 28 (53) УДК 547.752.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 08.12.78 (72) Автор изобретения

Иностранец

Анри Демарн (Франция) Иностранная фирма

«Клен Миди> (Франция) )(. Д 1 ) с. (71) Заявитель е Л

1

) 4 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х ТРИПТАМКИА- " - .---- - --"- — = -

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ вз снзссси1

3

, „,Г н 3

i, 1

Изобретение относится к способу получения новых производных триптамина, которые обладают высокой биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известной в органической химии реакции взаимодействия кетонов с аминами в присутствии муравьиной кислоты применительно к производным индолилацетона дало возможность получить новые производные триптамина, а также их соли, обладающие высокой физиологической активностью.

Предложенный способ получения производных триптамина общей формулы (I) где R1 — незамещеиный или замещенный галоид-, нитро-, амико- или низшей алкоксигруппой фенил, пиридил;

R2 — водород или метил;

R и R4 — каждый водород или низший алкил или вместе с азотом представляют радикал циклического амина, имеющий 5 или 6 атомов, который может иметь другой гетер о атом;

Кз — водород, фтор, хлор или метоксигруппа;

5 или их солей заключается в том, что производное индолил ацетона общей формулы (П) где Кь Кз, Кз имеют вышеуказанные зна15 подвергают взаимодействию с амином общей формулы (111) где Кз и R4 имеют вышеуказанные значения; в присутствии восстановителя, предпочти25 тельно муравьиной кислоты или водорода, никеля Ренея или палладия на угле в качестве катализатора, осуществляя при этом процесс в среде органического растворите523637 ля, например спирта, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами.

Пример 1. а. 5-Хлор-3-формилиндол.

18,5 г (0,12 моль) хлорокиси фосфора добавляют при 5 С к 75 мл сухого диметилформамида. Затем добавляют при 5 С

15,15 г (0,1 моль) 5-хлор-индола, растворенного в 30 мл сухого диметилформамида. Перемешивают 30 мин при 20 С, затем 30 мин при 40 С. Потом быстро добавляют 240 мл воды, затем 72 мл 40 "/О-ного натрия. Полученный желтый раствор выдерживают 1 час при 40 — 45 С. Образованный осадок обезвоживают после 1 час 30 мин перемешивания при комнатной температуре и перекристаллизовывают из этилового спирта. Получают

13,1 r 5 - хлор - 3 - формилиндола (74,5 /о ), т. плавления 214 — 216 С. б. 5-Хлор-3- (2-нитро-1-пропилеи-ил) -индол.

12,9 г 5-хлор-3-формилиндола и 1,3 г ацетата аммония суспендируют в 26 мл нитроэтана и кипятят 1 час. После полного растворения наблюдают схватывание оранжевых кристаллов. Производят охлаждение и обезвоживают после разбавления изопропиловым эфиром. Затем производят перекристаллизацию из этилового спирта (96 О/о ) .

Получают 13,9 г (92 ) 5-хлор-3-(2-нитро-1пропилеи-ил)-индол, т. плавления 203 С (с разложением) . в. 5-Хлор-3- (2-оксо-пропил) -индол.

Доводят до кипения смесь из 104 г 5-хлор3-(2-нитро-1-пропилеи-ил)-индола, 115 г железа в порошке и 6 г хлорного железа в

1250 мл ацетона. Прекращают нагревание, как только начинается флегма, и добавляют за 30 мин раствор из 265 мл уксусной кислоты в 800 мл воды. Доводят снова до кипения, поддерживают его 4 час, добавляют

25,6 г бисульфита натрия, охлаждают до

20 С и обезвоживают. Остаток промывают ацетоном, полученные таким путем органические растворы концентрируют после фильтрования и поглощают в 105 мл соляной кислоты и 520 мл воды, извлекают этилацетатом, промывают и сушат. Концентрацией получают 87,5 г жидкого масла. Т. кип.

183 — 198 С (0,3 мм рт. ст.), вес 63,4 г. Затем полученное жидкое масло кристаллизуется, точка плавления 71 С (изопропиловый эфир). г. 5-Хлор -((диоксолан - 1,3- ил-2)-2-пропил) -З-индол.

К 635 г 5-хлор(оксо-2-пропил)-3-индола в 320 мл безводного бензола добавляют 38 r (0,61 моль) этиленгликоля и 1,4 г пара-толуолсульфокислоты. Доводят до кипения и кипятят 3 час, отделяя образованную воду, Поглощают реакционную среду в водном растворе бикарбоната натрия и обезвоживают, чтобы удалить нерастворимую часть.

Декантируют органическую фазу, сушат ее

65 и концентрируют. Продукт перекристаллизовывают из этанола. Получают 56 г 5-хлор((диоксолан - 1,3- ил -2) -2-пропил)-3-индола, т. плавления 110 С. д. 5-Хлор - (4-фторфенил)-1-((диоксолан1,3-ил) -2-пропил) -З-индол.

Кипятят 96 час смесь из 15 г (0,067 моль)

5- хлор - ((диоксолан-1,3-ил) -2- пропил) -3-индола, 225 мл анизола, 30 г (0,135 моль)

4-фторйодобензола, 30 г порошка меди и

60 г сухого карбоната натрия. Обезвоживают в холодном состоянии, концентрируют и перегоняют остаток. Т. кип. 220 — 235 С (0,1 мм рт. ст.), вес 18,8 г.

Производят перекристаллизацию из петролейного эфира. T. плавления 69 С, вес.

14,5 г. е. 5 - Хлор - (4- фторфенил) -1- (2- оксопропил) -З-индол.

Кипятят 30 мин смесь из 14 г 5-хлор-((диоксан -1,3- ил) -2-пропил) -3- (4-фторфенил) -1индола, 112 мл 96 /о-ного этилового спирта и 12 мл 6 н. соляной кислоты. Концентрируют, поглощают водой и извлекают эфиром.

Органическую фазу промывают водой, сушат и концентрируют, затем подвергают перегонке. Т. кип. 210 — 220 С (0,1 мм рт. ст.), вес 12,2 г. Перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Вес 8 г, т. плавления

51 С. ж. 5-Хлор- (4-фторфенил) -1- (2-пирролидинопропил)-3-индол и его кислый фумарат.

К 2,4 r 5-хлор-(4-фторфенил)-1-(2-оксопропил) -З-индола, растворенного в 4,8 мл пирролидина, добавляют в холодном состоянии 4,8 мл муравьиной кислоты. Реакция экзотермическая. Затем нагревают 6 час до

130 — 140 С, добавляя 4,8 мл муравьиной кислоты небольшими частями. Образовывающаяся вода непрерывно отгоняется. Затем поглощают водой, извлекают эфиром и подщелачивают карбонатом натрия извлеченный водный слой. Снова извлекают водный слой эфиром, декантируют, сушат и концентрируют в вакууме полученную органическую фазу. Отгоняют остаточное жидкое масло. Т. кип. 200 — 230 С (0,2 мм рт, ст.), вес 2,1 г желтого масла.

1,95 г этого масла растворяют в горячем состоянии в 20 мл изопропанола. Добавляют 0,64 r фумаровой кислоты и фильтруют.

Фумарат кристаллизуется охлаждением, т. пл. 116 — 118 С, Пример 2. а. (4- Метоксифенил) -1-(2-изопропиламинопропил)-3-индол и его хлоргидрат.

Наливают 5,6 r (0,02 моль) (4-метоксифенил) -1- (2-оксопропил) -З-индола, растворенного в 100 мл этанола, в автоклав объемом

500 мл и добавляют 12,5 мл (0,2 моль) изопропиламина и 3 г свежеприготовленного никеля Ренея. Вводят под давлением 50 бар водород и перемешивают 8 час при 100 С.

Фильтруют, чтобы удалить катализатор, и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток

523637

Растворитель перекристаллизации

Пример, ¹

Т. плавления, С

Основание или соль

R) R4

СвН5

240 †2 (разлож.

201

Изопропанол — (Снв)5

С,Н, СНз

Изопропанол

206 (разлож.) 226 (разлож.) 202

СвН5

Изопро панол — (Снг)4

СвН5

Изопропанол

СвН5

Изопропанол

СвН5

140 †1

Изопропанол

203

СН, Изопропанол

СН, 194

СН, Изопропанол

178 †1

Изопропанол — (Снв)4— — (сн )5—

98

H и-С,Н4 — ОСНв

Основание и-CвН4 — C! и СвН4 С1

192

СНз

252

СН3

СН

Изопропанол

216

16 — (сн )4— — (СН.)4— и-C Н,— С!

Ацетонитрил

Изопро17

202 и СвН4 Р панол/этилацетат

127

СН

Н и СвН4 F

Хлоргидрат

Хлоргидрат

Этанол/ изопропанол

Изопропанол

241

СН

СН и-С,Н4 — F

Н

208 (сублимация)

184

Н

Н п-C,H4NH

0 — С Н,— С!

СН

Н вЂ” (Снв) 4—

Дихлоргидрат

Хлоргидрат

Этанол

Ацетонитрил

СН

О СвН4 С!

СН

Хлоргидрат — (Снв) 4—

168 †1

О СвН4 F

Хлоргидрат

216

СвН4 — Оснв

Дихлоргидрат

169 †1

С,Н4 — NC4

Хлоргидрат

Этиловый эфир/ изопропанол

Изопропанол о-C,H — Г

181

Н

СН

CHs

Хлоргпдрат

Хлоргидрат

Хлоргидрат о-C Í,— F

176

СН

Изопропанол

185

28 о СвН4 С!

Снз

Изопропанол и-СвН4 — Оснз и-С,Н4 — ОСНз и СвН4 ОСНз и-С,Н4 — ОСНз — СН,— Снв — Π— СН,— Снв—

СН CH — Снв — СН,— N — СН,CH —

СН вЂ” CH СН,— 0 — CH CH — Снв — Снв — N — Сно — Снв—

1н, — (CH ),—

Хлоргидрат

Хлоргидрат

Хлоргидрат

Хлоргидрат

Хлоргидрат

Дихлоргидрат

Хлоргидрат

Хлоргидрат

Хлоргидрат

Основание

Хлоргидрат

Хлоргидрат

Хлоргидрат

Хлоргидрат

Изопропиловый эфир

Изопропиловый эфир

Изопропанол

Этиловый эфир/ изопропанол

Этиловый эфир/ ацетонитрил

Ацетонитрил

523637

Продолжение

Пример, ЦЪ

R6

R„

R»

R) ния, С

130 †1

146 †1

Изопропанол

СН30

С,H5

Изопропанол

CI

С,н»

236 (разлож.) 181

Изопропанол

Cl

С,Н3

СН.

Этанол

Cl

182

СНЗ

Изопропанол

СН3

162

СН3

СН3

79

Н

188

170

36

Н

203 — 205

СН О

СН

213

Изопропанол

С,Н3

153

Ацетон

206 †2

Изопропанол

239

Н

124 †1

174

Оксалат

43

Этанол

Ацетон

Н

81

Изопропиловый эфир

Этанол

189

СН

Фумарат лоты

Фумарат лоты

Фумарат лоты

СН3 кис133 †1

СН

Этанол

СН3 кисC,Н

182

СН. Этанол

СН, Cl кис48!

СН

Этанол

СН

163 †1

173 †1 фумарат лоты

Фумарат лоты

Ацетон

СНО кисСН

СН

Ацетон

СНО кисСвн»

-C„H» — OCH3

R-Пиридил а-Пиридил

О С»Н» Сl а-Пиридил а-Пиридил и С»Н» Х и-С»Н» — Cl т-Пиридил и С»Н» F и-С»Н» — С! и-c6H» — F и-С„Н вЂ” С! и-С,Н, — F и-С»Н» — F и С»Н» F — (СН3)»в — (СН.)»вЂ” — (СН.)»в — (СН.)»в — (сн3),—

Н вЂ” (СН3)»в — (сн,)»в — (СН3)»в — (СН,),— — (СН3)»вЂ” (— СН )4 — (СН3)»вЂ” — (СН ),— — (СН ),—

СН3 — (СН3)»вЂ” — (СН3)»вЂ” — (сн )4 — (СН2)4 — (СН3)» — (СН )»в — (СН.)»вЂ” — (СН3)»вЂ”

Основание или соль

Фумарат кислоты

Фумарат кислоты

Хлоргидрат

Фумарат кислоты

Дихлоргидрат

Хлоргидрат

Основание

Основание

Основание

Фумарат кислоты

Хлоргидрат

Фумарат кислоты

Хлоргидрат

Дихлоргидрат

Фумарат кислоты

Основание

Фумарат кислоты

Т. плавлеРастворитель перекристаллизации

Этилацетат/ изопропанол

Изопропиловый эфир

Изопропил

Этиловый эфир/ изопропанол

Изопропанол

Изопропанол/этилацетат

523637

СН СВСНз

R) CH CH — И

Яз т а

СНз

Нз

Составитель С. Дашкевич

Редактор Н. Спиридонова Техред В. Рыбакова Корректоры: Т. Добровольская и О. Тюрина

Заказ 2217/6 Изд. № 338 Тираж 533 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 растворяют в разбавленной соляной кислоте и извлекают эфиром. Водную фазу нейтрализуют гидратом окиси аммония (1 н.).

Амин извлекают эфиром и отгоняют в реторту (после удаления растворителя) . 5

Т. кип. 240 — 250 С (0,5 мм рт. ст.).

Полученное масло, растворенное в эфире, обрабатывают газообразным хлористым водородом. Вязкий осадок хлоргидрата перекписталлизовывают из изопропанола. Т. пл.

200 †2 С.

Пример ы 3 — 51. Согласно методике примера 1 или примера 2, производя каталитическое восстановление при помощи палладия на угле соответствующего и-нитросоединения в примере 20, получают соединения, представленные в таблице

Пример 52. В автоклав вводят раствор

20 r 3-ацетонил-1- (метокси-4-фенил) -индола в 100 мл абсолютного спирта, затем насыщают раствор газообпазньтм аммиаком. Добавляют 2 г никеля Ренея и гидрогениттуют пои температуре 90 — 100 С под давлением

100 атм в течение 15 час. После охлаждения и фильтрации катализатора спирт оспа- 25 пивают досуха, и остаток вводят в 1,5 н.

HCI. Нерастворим ю часть экстрагттрутот эсЬиром, затехт поптцелачттвают воднуто с1тазу едкттм натром и этсстттагиттт тот амиттоэс1тттром.

Промыватот органический паствор водой, cv- 30 шат сульсттатом натрия v испаряют растворитель. Перегоняют оставшееся масло в вакучме и пола чают желтое масло (12,8 г), т. кип. 175 — 180 С (0,5 мм рт. ст.).

Это масло, растворенное в безводном эфи- 35 ре. лобавляют в раствор газообразного хлористого волоро,па в этаноле и пол чают хлоргидрат в с1 оттме бесцветных кристаллов, т. пл. 189 C (после перекристаллизации из этанола). 40

Формула изобретения

1. Способ получения производттьтх триптамина общей формулы (I) где Кт — незамещенный или замещенный галоид-, нитро-, амино- или низшей алкоксигруппой фенил, пиридил;

Rz — водород или метил;

Яз и R4 — каждый водород или низший алкил или вместе с азотом представляют радикал циклического амина, имеющий 5 или 6 атомов, который может иметь другой гетероатом;

R5 — водород, фтор, хлор или метоксигруппа; или их солей, отличающийся тем, что производное индолилацетона общей форму.лы (П) где R, Кя, Кз имеют вышеуказанные значения; подвергают взаимодействию с амином общей формулы (III) где R3 и К.т имеют вышеуказанные значения; в присутствии восстановителя с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве восстановителя используют муравьиную кислоту.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве восстановителя используют водород в присутствии никеля Ренея или палладия на угле в качестве катализатора, при этом процесс осуществляют в среде органического растворителя, например спирта.