Способ получения производных диазепина

Способ получения производных диазепина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистиыеских

Реслублик

«»52@539 ( (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено22.11.71 (21) 1716578/04 (23) Приоритет — (32) 23.11.70 (31) 17352/70 (33) Швеицарин (43) Опубликовано 30.07.76.Бюллетень №28 (45) Дата опубликования описания 08,04.77 (51} М. Кл.

С 0 7 D 487/04

С 073 243/16

Государственный комитет

Соввта Министров СССР по делам иэооретений и открытий (53) УДК 547.02 (088.8) Иностранцы

Ханс Аллгейер (ФРГ) и Андре Ганье (Швейцария) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Циба-Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54)-.СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИАЗЕПИНА

Х

Изобретение касается способа получения новых производных диазепина общей форму.лы Х где R - водород или алкилгруппа с

1-3 углеродными атомами;

3„ гидроксильная группа, алкок2 сигруппа с 1-6 углеродными атомами, монт . или диарилметоксигруппа, 2-оксациклс алкоксигруппа, с 5-7 членами кольца или атом фтора;

А - алкиленгруппа с 1-3 углеродными 20 атомами; кольца B и С могут быть замещены галогеном до атомного номера 35, трифторметил-, алкил- или алкоксигруппами с 1-6 углеродными атомами, а также 5-окисей 25

2 соединений общей формулы I, или кислотно-аддитивных солей соединений обшей формулы 1, или их 5-окисей с неорганически ми и органическими кислотами.

Предлагаемые новые производные диазепина получены известным способом и обладают улучшенными лекарственными свойствами по сравнению с ближайшими структурными аналогами подобного действия, Описываемый способ получения соединений общей формулы 1 заключается в том, что соединение общей формулы 11 где Х означает меркаптогруппу, низшую ал кокси- или алкилтиогруппу, которые в соответствующем случае активированы замести телем, или моно- или дизамещенную в соответствующем случае аминогруппу;

523639 — А-СΠ— NH- NH б

z 1! где R и А имеет указанные для формуХ

3щ 1 значения. Полученный продукт можно окислить в его 5-окись и/или переводить 0 в аддитивную соль с неорганической или р органической кислотой, В соединениях общей формулы 1 означает R в качестве ал килькой группы, например метил-, этилили пропилгруппу

R < означает в качестве алкоксигрупны, 1к например пропокси-, изонропокси-, бутокси-, изобутокси-, пентщлокси-, изопентилокси-, гексилокси- или иэогексилоксигруппу, но преимущественно метокси- или этоксигруп» пу. В качестве моноарилметоксигруппы, на- 20 пример бензилокси-, о-, м- или п-метокси бензилокси- или 3,4,5-триметоксибензилоксигруппу и в качестве диарилметоксигруппы в особенности дифенилметоксигруппу, R в качестве 2-оксациклоалкоксигруппы И

Х означает, например, тетрагидрофуран 2-илоксигруппу (2-оксациклопентилоксигруппу), 2-оксациклогепгилоксигруппу и в особеннос ти тетрагидропиран-2-илоксигруппу. Под алкиленовой группой A имеется в виду лю.бой двухвалентный насыщенный алифатичесВий углеводородный осгаток с 1-3 атомами углерода, например метилен-, этилен-, 1метилэтилиден-, этилен-, пропилен-или триметиленгруппа. Изэтих групп имеет особое значение метиленовая группа.

Атомами галогена в качестве заместителей колен B и С являются атомы фтора, хлора или брома, в то время как в качестве алкильных групп или алкоксигрупп с 140

6 атомами углерода используют метил-, етиг>-, пропил-, изопропил-, бутил-, изобутил-, трет бутил-, пентил-, изопентил», 2,2-диметилпропил-, гексил-, или изогексилгруппы, или метоксиэтокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, пентилокси-, изопентилокси-, 2,2-диметилпропокси-, гексилокси- или изогексилоксигруппы, Один заместитель кольца В находится в по.

50 ложении 8 и представляет собой преимущественно фтор, бром, трифторметилгруппу и прежде всего хлор. Кольцо В преимущественно незамещено или замещено фтором, хлором или бромом в любом положении, но в особенности фтором или хлором в о-положении, Особое значение имеют соединения общей формулы, в которой означают К водород, гидроксильную группу и А алкиленовую х! R имеет указанное под формулой 3 зна

4 чэние и кольца В и С могут быть замещены, как указано для формулы I, конденсируют с соединением общей формулы П1 группу, в особенности метиленовую группу, и среди этих соединений прежде всего соединения с атомом хлора в положении 8, в особенности 6-фенил-8-хлор-4Н-симм-триазола . 4,3-а ) l 1,41-бензодиазепин-1-метанол, а также и 6-(o фторфенил)- и 6-(o хлорфенил)-8-хлор-4Н»симм-триазоло (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин-1-метанол. собое фармакологическое значение имеют и соединения, где

R — водород;

- фтор и

А — метиленовая группа, в особенно ти 1- (фторметил)-6-фенил-8-хлор-4Н-симвВ«триазоло (4,3-а) t1,4) -бенэодиазепин.

Соединения с монэ- или диарилметоксыгрухь пой В или 2-оксациклоалкоксигруппой R р 5-7 звеньями кольца, прежде всего с тетрагидропиран-2-илоксигруппой, имеют, кроме собственной фармакологической актив . ности, значение в качестве промежуточных продуктов для получения соответствующих соединений с гидроксильной группой R< . 4з этих соединений предпочитают также та кие соединения, где Я> - водород и А метиленовая группа, и среди них такие соеди нения, в которых одновременно кольцо В в положении 8 замещено хлором, в то время как кольцо С не имеет никаких заместит пей, или в о-положении замещено фтором или хлором, 5-окиси соединений общей формулы 1 обладают также фармакологической активностью, в особенности они имеют значение в качестве промежуточных продуктов для получения дальнейших фармакологически ак-» гивных веществ.

В качестве низшей алкилтио- или алкоксигруппы означает Х преимущественно ме!гилтис или этилтиогруппу или метоксиЦли этокси-группу, Эти группы, могут быть активированы заместителем. Такими активированными группами являются, например о- или п-нитробензилтио-, или о- или -HH> ообензилоксигруппы.

В качестве монозамещенной аминогруппы X означает низшую алкиламиногруппуметиламиногруппу, или аралкнламиногруппубензиламиногруппу. В качестве дизамещенНой аминогруппы Х означает низшую диалкиламиногруппу — диме тиламиногруппу.

Взаимодействие по изобретению осущес вляется преимущественно при температуре реакции приблизительно от 80 до 18Î С в инертном растворителе. В качестве инерт» ного растворителя применяют углеводородытолуоа или ксилол, галогенуглеводороды хлорбензол, простоэфирные жидкости простой диэтиленгликольдиметиловый эфир, проо523639

5 вой диэтиленгпикольдиэтиловый эфир или циоксан, амиды, в особенности триамид

N, М .. К, М, Й, и -гексамегил фосфорной кислоты или Й, N -диметилацетамид, сульфоксиды, как диметилсульфоксид, или спирты, как н-бутанол, Время реакции колеблется преимущественно между 1-24 час.

Некоторые исходные вещества, соответству ощие общей формуле П, известны. р

Кроме того, описаны некоторые соединения, соответствующие общей формуле Ш, например гидразид 2-бензилоксиуксусной кис ноты и гидразид гликолевой кислоты, llpyrue соединения общих формул П и П1 мож- и но получить аналогично известным. Например, исходные вещества обшей формулы И с замешенной в соответствующем случае аминогруппой Х получают путем восстанов пения соответствующих, описанных в лите- 10 ратуре 4-окисей, Япя применения в качестве окислителей для последующего превращения соединений обшей формулы 1 в их 5-окиси, также входящие в состав данного изобретения, подхо- 25 дят преимущественно перекись водорода или надкислоты при температуре 0 — 70 С. Подо ходящими надкислотами являются надуксусная или надбензойные кислоты — надбензойная, в особенности м-хлорнадбензойная, ЗО

Окислители применяют преимущественно в растворителе, например надуксусную кислоту в уксусной и надбензойную в галогенуглеводородах- в хлористом метилене или хлороформе.

Следующие примеры объясняют получение новых соединений общей формупы I, а также и до сих пор неизвестных исходных веществ, но они не ограничивают объем изо& ретения. В качестве простого петролейного эфира применяют всегда простой петролейный эфир, который кипягят в пределах 4065 С-, Пример 1. Раствор 30 r 2-(метилтио )-5-фенил-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазепина и 19,8 г гидразида 2-бензилоксиуксуо- 45 ной кислоты в 160 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты нагревают в течение 8 час до 140 С, Затем растворитель отгоняют в о вакууме и остаток распределяют между хлористым метиленом и водой, Органическую 5О фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют, Выкристаллизовывается 1-(бензилоксиметил)»Ь-фенил-8-хлор-4Н-симм-триазоло 4, 3-aj (1,4 3 -бензодиазепин который плавится о э при 163-165 С, А.налогичным образом при применении

26,6 r 2- (метилтио)-5-фенил-ЗН-1,4-бен6 зодиазепина получают 1- (бензилоксиметил)

-6-фенил-4Н-симм-триазоло (4,3-а) (1,4}

-бензодиазепин; т.пл. 167-168 С (из этилацетата - простого петролейного эфира).

Пример 2. А. Раствор 7,8 г 2-(метилтио)-5-фенил-7-хлор-ЗН-1,4-белзодиазепина и 3,5 г гидразида гидракриловой кислоты в 70 мл абсол.*отного триамида гексаметилфосяорной кислоты нагревают в течение 9 час до 140 С, Затем растворитель отгоняют з вакууме, Остаток поглощают хлористым метиленом, раствор хлориотого метилена промывают сперва водой и затем насыщенным раствором хлорида HQT рия, высушивают над сульфатом нагрия и выпаривают, Остаток кристаллизуют из хлористого метилена = этилацетата — простого петролейного эфира и получают 6-фенин-8-хлор-4Н-симм-триазопо (4,3-а J (1,4j—

-бензодиазепин-1-этанол; т.пл. 227-231 C.

Если применяют вместо гидразида гидракриловой кислоты кислоты 6,5 г гидравида 3-бензилоксипропионовой кислоть и сырой продукт очищают путем хроматографии на окиси алюминия (элюент этилацетат.) с последующей кристаллизацией из этилацетата - простого петролейного эфира, то получают 1- (2-бензилоксиэти -,)-б-фени.".-8-хлор-4Н-симм-триазсло I4,3-а (1,41—

-бензодиазепин; т.пл, 115-117 С, о

Б. 96,5 г сложного метилового эфира

3-бензилоксипропионовой кислоты растворяют в 1000 мл абсолютного этанола, прибавляют 49,6 г гидразингидрата и в теч ние 65 час о=тавляют стоять при 25оС,, Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток перегоняют при приблизительно 150оС (0,005 мм pr.cò). Получают гидразид 3-бензилоксипропионовой кислоты в виде бесцветного масла, 16,7 гидразина 3-бензилоксипропионовой кислоты растворяют в 200 мл абсолютного этанола и после прибавления 2,0 ". катализатора 5% палладия на угле гидрируют в течение 61 час при 20-25 С (760 мм рт.ст,) Реакционную смесь филь руют через кизельгур и фильтрат концентрируют приблизительно до 50 мл. После прибавления простого пегролейного эфира выделяется гидразид гидракриловой кислоты, о который отфильтровывают т.пл, 94-95 С„

Пример 3, Рас1вор 10,0 r 2- (метилгио)-5-фенил-7-хлор-3Н-1,4-бензодиазепина и 4,85 г гицразида 2-метоксиуксусной кислоты в 70 мл абсолютного триамида гексамегилфосфорной кислоты нагревают в течение 11 час до 140 C. За.= о тем растворитель от.- оняют в вакууме, Оотаток поглощают хлористым; метиленом и раствор 1тзомываю сГ18}1ва водОи и за те!и

1 насьпценным раствором хлорида натрия, вы:сушивают над сульфатом натрия и выпапиBaI0I, Кристаллиж1цией оста гка после выпаОивяния из э Гиляцетата- простого II8Tpc

Ь лейнОго эфира получаlот 1 (ме токсиме тил )

-6-фенил-8-х;.Iop=4H-симм-Гриазоло j „; (1,4 t 68H-зодиа 811HH I-, -,1I„185

191 С., После хроматографии маточного раствс: }}» ра на 100 г силикагеля Мерк" можно вьГ"елить еще дополнительное количество конечного HpOII) KIa c ТОЙ M8 TQiIKOII rHHaBJ18!=BH, Лкалогпчным образом получают при применении 5,5 f гидразида 2-зтоксиуксусной }5

Г л кислоты 1-1зтокс11метил)-ь-<реки1 -ь-хлорT 1

-4Н-симм--триазога } 4, 3-a) 1,4} -08Hзодиазепик; i.il?I, 1 61-1 65 (HB этилацетата — ппостого петролейного эфира), J

Лкалогично получают также путем Вза- 20

9 г. имодействпя В Течение 9 час 8,, Э-з r

- (ме Ги11Гио) =5-фенил — ЗН-1 „4-бензОДН:-:з811и=на с 4,85 г 1 идразида 2-мзтоксиуксуской кислоты 1 — (метоксиметил)-6-фенил-4Н-сим:»-триазоло }4,3-а "„(1,4,(-бекзодиазепин; Г.п-;:,. 153-154 С (из этилацетата простого петролейного эфира).

}! p Hi м 8 и 4, Л, Раствор 6,0 г 2- (метилтис )-5- фекил=-7-хлор-3}- -1,4-68нзодиазепи11а и 3>44 г гид}-- ази а 3""з1 Окс11проп110нОВОЙ кис:10ты в

60 м-1 абг Оц!ОГ 10>-0 Гриа,,лчда г ;,, 8513 и" »" фосфорной кислоты нагревают в течекие

О

5 час до 140 С, Обработкой аналогично .,Г примеру 1 и кристаллизацией из этилацета-» 0 та --. 11ростого петролейного эфира пот1учают (- 1

1- 12--э Ток сиз Гил 1- 6-фе кит -8-хло} -4 Н-с имм-триазоло 4.3-.= g Ll,4 q -бензодиазепик;

Г.пл. J. 2 8-1 32 С-, 40

Б. Пр11М81»яемый в качестве исходкогс

Вешествя г11дразид ЗзтоксипропионовОЙ кислоты получают следующим образом, ЗО г ",ëî:æíîãî метилового эфира 3-этоксипропиоковой кислоть-; растворяют в 800 мл

a0cQri1Qãíoã0 этакола, прибавляют 2,7 г гид}=1зи1Н-идрата и оставляют стоять 3 дкя . о при э С-, Реаец1 ОКГГу10 см8сь выпариВа10т в вакууме и остаток перегоняют в трубке с шаровым расширением при 1200C (10 змм рт, cr.,,ÏOëó÷aþò оесцветный гидразид

-зтоксипропионовой кислоты, т,пл, 340C., П р и м 8 р 5, Л. Раствор 15,0 г 2-(метилтио)-5-фекил-.7-хлор-З Н-1,4-бекзодпазепина и

Я

1 1,5 г гидразида 2-(и-метоксибензилокси)г-уксуспоЙ KIIQHQI BI B 1 00 мл тр11амида гек1 аМОТНЛфосфсрной кислОТЫ КапренаЮ Г B I 8 чеиие 10 час до 140 С, Реакционную смеоь обрабатывают аналогично примеру 1 и сырой про:. укт псрекристаллизовывают из этилаце . тата -= простого петролейногo эфира, причем получают 1.— j (H-метоксибензилокси )-метил!-6-фекил-8-хлор-4Н-симм-триазоло } 4, 3 -а) 1,4) -бензодиазепин; т,пл, 157-159Г :, Лналогично по;т..-чают при применении !. 6,7 г 2- (метилтио)-5- (0-хлорфенил)-7:-хлор-ЗН- i,.,4=68íçoöèa88ïèía 1- (п-метокcè68rrçI1Qr:ì Ги )-метил) -6= (о-хлорфенил)-8 1

-хлор.-4H"= симм-тоиазоло .(4,3-а} j1,4) бекзодиазеяик, т.пл, 200-203 С (из этила=1петата).

Лналогично, но при времени реакции в ! 4 час, получают также при применении

15,9 г 2--(метилтио)-5-(О-фторфенил)-7-хлор-3Í-1,4-бекзодиазепина 1- } (и-ме,токсибензилокси)-метил f -6-(с -фторфенил)

-.8=.хлор-4Н-симм-триазоло 4,3-а ) }1,4).»

-бензодиазепин; Г.пл, 163,5-165 C (из

3I l1 1aJL8IaI а - HpOCTOI 0 петролеЙкогQ BôHpa); ппи 1римекекии 14,0 г 2-(метилтио)1 .- 5-- 8 и и,:- — 7-ме Ги1-3 }!-1, 4-бензодиа зепина

1- 1(и-метоксибензилокси)-метил} -6 фе1" / ни л-8-м 8 Г11,1=4Н- симм- триа зола,(4, 3-а ) ! 1.4 j-бекзодиазепин; при применении 17.,3 " 2-(метилтио)=5- фекил-7-бром-3 Н-1,4-бе нзодиа венина

1 — ((II- мет ок сибензилокси j-метил > -6-фенид- 8--бро1 =4}-:--симм-триа золо (4,3-а} } 1,4 }=.68нзодиазепик; при 1.рименении 16,.5 г 2-(метилтио)=5- (о-метоксифенил)-7-хлор-ЗН-1,4-6ензодиазепина 1- } (и-метоксибензилокси)-ме»тил) -6-.1о-ме токсифенил)-8-хлор-4Н-симм/

-триазоло } 4,3-a ) (1,4) -бензодиазепин, Необходимые в качестве исходных ве пеств для получения вышеуказанных конечных продуктQB замешенные 2-(метилтио)-5-фенил-3 Н-1,4- бензодиазепины можно попучить из соответствуюших, описанных в литературе замешенных 1,3-дигидро-5-фени71-2Н-1.4-бензодиазепин-2-тионов аналогично описанному для 2-(метилтио)-5-фенил-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазепина спосоОУ

Кроме того, получают также аналогично, но при времени реакции в 14 час: из 14,2 г 2--(метилтио)-5-фенил-7-фтор= ЗН-1,4-бекзодиазепина 1- }(п-м .

Токсибензилокси)-метил.! -6-фенил-8-фтор-4Н-симм-триазоло (4,3-й) 1 р4 f -бен"-Одиазепин; из 15,7 г 2-(метилтио)-5-(o-толил)-7-хлор-3Н-1,4-бензодиазепина 1- ((и-ме ток си бензилокси )-ме тил} -6- (o-толил)8-хлор-4.Н-симм-триазоло t4, Çâ ) (1,4)-бензодиазепик; из 14,8 г 2-(метилтио)-5-фенил-7-«e Гокси-ЗН-1,4-бензодиазепина 1- ((и523639

9 мегоксибензилокси)-метился -6 фенил-8метокси-4Н-симм-триазопо j4,3-а) (1,4)=

-бензодиазепин; из 16,7 г 2-(метилтио)-5-фенил-7 (трифгорметил)-3Н-1,4-бензодиазепина

l- ((п-метоксибензилокси)-метил ) -6-фенип-8-(трифгормегил)-4Н-симм-триазоло

j4„3-а) jl,4) -бензодиазепин; из 16,7 г 2-(мегилгио)-5-(X, с, о грифгор-с -топил)-ЗН-1,4-бензодиазепина

1- ((п-метоксибензилокси)=метил j -6-(с, с(, -трифтор-о-топил)-4Н-симм-гриазоло 4,3-à J (1,4) -бензодиазепин; из 20,1 r 2-(метилтио)-5-(<, <, о грифтор-о топил )-7- (трифторметип )-3 Н-1,4-бензодиазепина 1- ((и-мегоксибензилокси)-метил) -6-(ся -, d, K -трифгор-с-топил )-8- (трифгорме тил )-4Н-симм-триа золо (4,3-а J 11,4$ -бензодиазепин; из 18,4 г 2-(метилгио)-5-(с „с с -гриф то 3-о-топил )-7-хло з- 3 Н-1 р 4- бензодиазепина 1- ((п-метоксибензилокси )-метил 1-6-(с ., +, о -грифгор-о-топил)-8-хлор-4-Н симм-гриазоло j 4,3-a) (1,43-бензодиа зепин, 25

Б, Необходимые в качестве исходных веществ замешенные 2-(мегилгио)-5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепины получают, исходя из соответствующих замещенных 1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-онов, 30 путем превращения в соответствующие 2-тионы и путем взаимодействия последних с диметилсульфатом в меганольном растворе едкого награ способом известным из ли гера гуры. 35

В, Применяемый во всех случаях в качестве второй компоненты реакции гидразид

2-(п«метоксибензилокси) -уксусной кислоты получают путем взаимодействия 58 r сложного этилового эфира 2-(и-мегоксибензилок- 40 си)-уксусной кислоты с 22,7 г гидразингидрата аналогично примеру 4 Б.

Пример 6, Раствор 1,5 r 2-(метиламино )-5-фенил-7-хлор-3 Н-1,4-бензодиазепина и 2 г гидразида 2-бензилоксиук- 45 сусной кислоты в 10 мл абс, триамида гексаметилфосфорной кислоты нагревают 24-час о о при 160 С и еще 4 час при 170 С. Затем реакционную смесь выпариваюг в вакууме и остаток распределяют между эгилацета- @ том и водой, Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпариваюг. Путем хроматографии на силикагеле с эгилацетагом — изопропанолом (7: 1) 55 в качестве элюирующего средства и кристаллизации из этипацетага — простого эфира — пегролейного эфира получают 1-(бензилоксимегил)-6-фенил-8-хлор-4Н-симм-гриазоло (4,3-а ) (1,4) -бензодиазепин; г. пл. 163-165 С.

То же самое конечное вещество получают аналогичным путем при применении следующих исходных веществ вместо 2-(метиэ. амино)-5-фенил-7-хлор=3H-l,, 4:=-бензодиазепина:

1 90 г 2-(бензпламипо)-5--фенил-.*7хлор---ЗН=.1,4-бензодиазепипа пли 1,.56 r

2- (диме гиламино )-5=фенил =7-хлор — 3H-1,. 4-.бе н зодиа з епина, Также аналогичным способом получают при применении 1,60 г 2-амино==-.5-фенип 7- (грифгормегип)-ЗН-1,4-бензодиазепина

1-(бензилоксимегип)-6=.фенил-8--(грифгормеги)-4Н-симм-гриазоло (4, 3-а) -бензодиазепин; при применении 1,42 г 2-амин>-5-фенил-7-мегокси-3 Н-l,4-бензодиазепина-l-(бензилоксимегил)-6-фенил-8»мегокси-4Н-симм-гриазопо $4,3- а) -бензодиазепин; при применении 1,3,4 г 2-амино-5-фенип-7-ме гил-ЗН-1,4-бензодиа зепина-1-(бензилоксимегил)-6-фепил-8-мегиэ-4Н-симм.-триазоло f 4,3-а $ 1,4) -бензодиа зепин.

Зги три исходных вещества можно получать по известному способу или аналогично приведенным выше 2-амико соединениям, Пример 7. Расгвор 8,0 г 2-(метилгио)-5-фенил-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазепипа и 4,1 г гидразида 3-гидроксимасляной кислоты в 70 мл абс.триамидагексаметипфосфорной кислоты нагревают 9 час на о)

140 С-, Обработкой -налогично примеру 1 и кристаллизацией из этилацетат- прэстото эфира получают с -метил-6-фенил-8-хлор-4Н-симм-гриазоло I 4,3аf jl 4)-бензодиазепин- 1-эганол", г,пл, 182— .84 С, При применении 4,1 г гидразпда 2-мегилмолочной кислоты получают после 23 час при аналогичном рабочем режиме д., д.-димегил-6-фе шл-8-хлор-4Н-симм-гриазоло (4,3=а j r1,4 ) -бензодиазепип-1-мео ганол; г.пл. 234-236 C (из эгилацегага— пегролейного эфира), Пример 8.

Аналогично примеру l получают, и одя из 15,0 г 2-(мегилгио)-5-фенип-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазепина и 14,1 г гидразида 2- (дифенипметокси) -уксусной кислоты в 100 мл гриамида гексамегилфосфорной кислоты через 12 час 1- ((дифепипмегокси)-метил) -6-фенип-8-хлор-4Н-симм-гриазоло (%,3-а (1,4 g -бензодиазепинсырец, 523639

Очищают его при помощи хроматографии на силикагеле с применением бензол — этелацетата-(1: 1) в качестве элюирующего вещества и кристаллизации однородных фракций из этилацетата - пегролейного эфира. 5 о

Чистое вещество плавится при 202-203 С, Употребляемый в качестве исходного веществ» ва гидразид получают из сложного метилс»вого эфирг, 2- (дифенилметокси )-уксусной кислоты и гидразингидрата аналогично при- 10 меру 4 Б в виде масла.

Пример 9, Аналогично примеру 1, однако через

24 час, получают из 15,0 г 2-(метилтио)-5-фенил-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазепина и 15

9,6 г гидразида 2-(тетрагидропиран-2-илокси )-уксусной кислоты в 80 мл триамида гексамегилфосфорной кислоты, 1- ((тетрагидропиран-2-илокси )- метил) -6-фенил-8-хлор-4Н-симм-триазоло (4,3-a $ 1,41-бензодиазепин-сырец. Его очищают при помощи хроматографии на силикагеле при пример нении смеси бензола - изопропанол-.(95: 5) в качестве элюируюшего средства и последующей кристаллизации однородных фракций из этилацегага — пегролейного эфира. Чиогое вещество плавится при 159-161 С.

Упогребляемсяй в качестве исходного вещества гидразид получают следующим образом.

А. 84 r 3,4-дигидро-2Н-пирана и 132 r сложного бутилового эфира гликолевой кислоты растворяют при комнатной температуре. К этому расгвору прибавляют 0,5 мл конц, соляной кислоты, причем температура сразу повышается до 90 С.

Раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают 2 час, После прибавления 1 r бикарбонага натрия продукт сырец дистиллируют при остаточном давлении 17 мм, причем получается сложный бу гиловый эфир 2- (тетрагидропиран-2-илокси )-уксусной кислоты; г.кип. 127 С(17 ммрт.ст.)

Б, 10,81 r вышеуказанного сложного эфира и 5 г гидраэингидрата растворяют в

50 мл або, эганола и перемешивают 20чао о при 60 С-, Раствор выпаривают в вакууме и остаток дистиллируют в трубке с шаровым расширением. Гидразид 2- (тетрагидропиран»2-илокси)-уксусной кислоты превращается

50 при 0,08 мм и примерно при 150оС и является бесцветным маслом, которое скоро кристаллизуется; т,пл, 55-78 С, Пример 10.

Раствор 8 г 2-(метилгио)-5-фенил-755 хлор-ЗН-1,4-бензодиазепина и 3,68 г гидразида 2-фторуксусной кислоты в 80 мл гриамида гексаметилфосфорной кислоты нагревают 8 час до 140 С. Затем растворио

60 тель дистиллируют в вакууме и остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу отделяют, промыва юг насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатоМ магния и вы паривают, Остаток перекристаллиэовывают из этилацетата - пегролейного эфира, причем получают 1-(фторметил)-6-фенин-8-хлор-4Н-сими.-ириаиоло (4,3-оД 11,4)-бензодиазепин; г.пл, 153-154 С, Пример 11, Раствор 8,6 г 1,3-дигидрс .5-фенил-7-хлор-2Н-1,4-бензодиазепин-2-тиона и

6,75 r гидразида гликолевой кислоты в

300 мл н-бугилового спирта кипятят в течение 15 час в атмосфере азота с обра ным холодильником. После охлаждения силь но концентрируют реакционную смесь в вакууме и остаток диспергируют в воде, При мерно после 3 час выделяют твердое вещество и его растворякт в метиленхлориде, Раствор метиленхлорида промывают насы щенным раствором хлористого натрия, сушат над натрием и выпаривают, Остаток растворяют в эгилацетате - метаноле (9:

: 1), раствор фильтруют через колонку 150г силикагеля (Мерк@ крупность зерен 0,050,2 мм) и колонку элюируюг этилацетатомметанолом от 9: 1 до 7: 3. Элюат выпариваюг и остаток кристаллизуют иэ этилаце гата-эфира. Получают 6-фенил-8-хлор-4Н-симм-гриазоло (4,3«а $ (1,4 -бе эодиазепин-1-метанол с точкой плавления

210-211 С,.

Аналогично, при применении 9,2 r 1,3»дигидро-5-(с -хлорфенил)-7-хлор-2Н«1,4-бензодиаэепин-2-тиона получают 6-(< хлорфенил-8-хлог4Н-симм-триазоло f 4,3-а (1,4t -бенэодиаэепин-1-метанол; т.пл.

235-237 С (из эгилацетата — петролейного эфира).

Пример 12.

Раствор 3, 1 1 г м-хлорнадбензойной кислоты в 40 мл мегиленхлорида прибавляо ют по каплям в течение 10 мин при 0,5 С при перемешивании к раствору 3,0 r 6-фенил-8-хлор-4Н-симм-триаэоло 14,3-а) (1,41"бенэодиаэепин-1-метанола в 80 мл метиленхлорида, При расгаивающей ледяной ванне перемешивают реакционную смесь erne в течение 16 час. Потом сгущают ее в вакууме и прибавляют эфир и петролейный. эфир, Осажденные кристаллы отсасывают и их перекристаллизовывают дважды из метанола — эгилацетага — эфира, Полученный

6-фенил-8-хлор-4Н-симм-триазоло 14.3-а1 (1,4 J -бензодиа зепин-1-метанол-5-окись плавится при 267-269 С, о

523639

Х ! И=С сн — в

C=N

Где R и А имеют указанные выше энач 45 НиЯЭ с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии, в виде

5-окиси или их солей известными приемами.

Составитель Ф. Михайлицын

Редактор Л. Герасимова Техред Н. Андрейчук Корректор И. Гоксич

Заказ 5130/599 Тираж 575 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 5, Раущская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент"„г. Ужгород, ул. Проектная, 13

Аналогичным образом получают: исходя из 3,84 r 1-(бензилоксиметил)-6-фенин-8-хлор-4Н-симм-триазоло (4,3-a)

f 1,4) -бензодиазепина-1- (бензилоксиметил)б-фенил-8-хлор-4Н-симм-.триа золо 4, 3-a)

j3.,41-бензодиазепин-5-окись; т.пл. 189793 С (из эфира); исходя иэ 3,13 г 1-(метоксиметил)-6-фенил-8-хлор-4Н-симм-триазоло (4,3-а)

1, 1

1,4 -бензодиазепина 1-(мегоксимегил)-6-фенил-8-хлор-4Н-симм-триазоло 4,3-a)

I 1 4)-бензодиазепин-5-окись с r,ïn. 244248 С (из диоксана); исходя иэ 3,1 6 r 6-(о-фторфенил)-8-xno Н-симм-триазоло I 44,3-a) (1,4 »бензодиаэепин-1-метанола 6-(о-фторфенил)-8-хлор-4Н-симм-триазоло 4,3-а) (1,4 бензодиазепин-1-метанол-5-окись; исходя из 3,32 г 6-(o-хлорфенил)-8хлор-4Н-симм-триазоло (4,3-а) 11,41 - 20

-бензодиазепин-1-метанола 6-(о-хлорфенил)-8-хлор-4Н-симм-триазоло (4,3-а 1,4 бензодиаэ енин-1-метанол-5-окись.

Пример 13, К раствору 0,5 r 6-фенил-8-хлор-4Н-симм- 25

-триазоло j4, З-a)(1, +бе нзодиазепин-1-метанола в 1 мло метанола и 1 мл ацетона приба ляютпри 25 С 0,13 мл 70 / с-ной надхлорной кислоты. Оставляют смесь стоять в течение о

1 6 час при 0 С, отсасывают осажденные крио- З0 таллы на нутче и перекристаллизовывают их из метанола - ацетона.

Полученный 6-фенил-8-хлор-4Н»симмтриаэоло f 4, 3-а j f 1,4 )-бензодиа зепинl-метанолперхлорат плавится при 2472iP0 С, Кристаллы содержат эквимолярное количество ацетона, Формула изобретения

Способ получения производных диаэепина общей формулы )

40 в которой R îçíà÷àåò водород или алкильную группу с 1-3 атомами углерода;

R означает гидроксильную группу,,апкоксигруппу, которая сЬдержит 1-6 атомов углерода, моноарилметоксигруппу или диарилметоксигруппу, 2-оксациклоалкоксигруппу с о-7 звеньями кольца или атом фтора;

A означает алкиленовую группу с 1-3 атомами углерода; кольца В и С. могут быть замешены галогеном до атомного чомера 35, грифгорметил-, алкил или алкоксигруппами с 1 до

6 углеродными атомами или 5-окисей соединений обшей форму лы 1, или их солей с неорганическими и органическими кислотами, о т л и ч а ю щ и и с я тем, чго соединение общей формулы ll где Х означает меркаптогруппу, низшую алкокси» или алкилтиогруппу, которые в сс ответствующем случае активированы заместителем, или моно- или дизамешенную в соответствующем случае аминогруппу, К имеет указанное выше значение, и

1 кольца В и С могут быть замешены, Как указано выше, конденсируют соединением общей фор лулы И