Способ получения замещенной бифенилмасляной кислоты или ее амида или соли

Патент 526284

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

526284

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБР = .-- ТЕН И

К г- ф ъ. р 1,:, т Ф (61) Дополнительн=e к патенту (22) Заявлено21,10,74 (21) 1958290/

2069111/04 (23) Приоритет 15.08.73 (32} 17.08.72

03.05.73 (51) И Иле

С 07 С 63/52

С 07 С 69/76

31 (О3) I

Государственный комитет

Совете Министров СССР ао делам изаоретений и открытий (31) р 2240441 ° (33) 1 рГ р 2322196-6 (43) Опубликовано25 08 76 Бюллетень М

УДК 547.624. .07 (088.8 } (45) Дата опубликования опнсання 16.06

Иностра жь1

Вольфхард Энгель, Хельмут Тойфель, Эрнст Зеегер, Иозек Никкль и Гюнтер Энгельгард-. (72) Авторы изобретения (Фрг}

Ичостранная фирма

"Д-р Карл Томэ ГмбХ" (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОЙ БИФЕНИЛМАСЛЯНОЙ

КИСЛОТЬ! ИЛИ ЕЕ АМИДА., ИЛИ СОЛИ

1 ф /ф ф 1 3

У сН2

% сн сн-сн -сов

ЛО7 ОИ, Изобретение относится к способам получения новых производных бифенила а имен-но замешенной биофенилмасляной кислоты или ее амида общей формулы 1 гдя Р вЂ” атом галогена;

3 вЂ” ОН- или. N H<-группа, 10 или соли с неорганическими или органическими основаниями, если В означает оксигруппу.

Соединения общей формулы 1, как и соли, могут найти применение в качестве биo- <б логически активных веществ.

Основываясь на известной реакции Органической химии (омылении, частичном или полном), авторы получили не описанные в литературе соединения, которые по сравнению с известными соединениями того же назначения, например фенилбутазоном, обладают улучшенными свойствами.

Соединения обшей формулы 1 получают путем частичного или полного омыления

3-(4-бнфенил} бутцронптрила общей формулы 2 где Ц имеет указанное значение, В кислОЙ или щелочнОЙ среде при 100е00 С с последу-юанем выделением целеВОГО проду кта B свободном Виде или В BHде соли. При получении рацемата его можно разделить через соль с Оптически активным Основанием путем фракционной кристаллизации на эгО Оптьчески активные компоценты.

Зелательно Омыление проводить В среде полярного рВсТВорНТВ7Н и в качестве ОсноВания применять концентрированные водные или спиртовые гидроокиси щелочных или щелочноземельньц металлов, а В качестве кислоты вЂ”;-3 Одиь1е растВ Оры минеральных кислот. Целесообразно также частичное

r,;, .-ь=-. : л7екие О; утцес1 =з--;-. ü полифос )Орнои кис

526284 дить с хинином.

В качестве растворителя можно применять этиленгликоль, этанол, бутанол; пентанэл, пропиленгликоль, в качестве концен» трирэванных водных или спиртовых гидроэкисей щелочных или щелочноземельных металлов вЂ” гидроокись калия, гидроокись натрия, в качестве водных минеральных кислот вЂ” хлористоводородную, бромистэводородную кислоты. Получаемые при применении оснований соли переводят в их кислоты путем подкисления, например соляной кислотой.

Расщепление рацемата на оптически активные компоненты особенно удобно проьоКислоты общей формулы 1 при желании можно перевести в соли, например в соли с неорганическими или органическими основаниями. В качестве органических оснований особенно удобны диэтаноламин, морфолип, циклогексиламин и пиперазин.

Исходные соединения общей формулы 2 получают, например путем декарбоксилирования соединений общей формулы 3 где Д имеет указанное значение

Я означает карбоксильную группу.

Декарбэксилирование начинается при нагревании этих соединений выше их температуры плавления. Нагревание продолжается дэ того состояния, при котором двуокись углерода не улетучивается.

Исходные соединения общей формулы 2 посредственно могут быть получены из таких соединений общей формулы 3, в которых радикал Ц означает этирифицированчую карбоксипьную группу. Декарбоксилирэвание проводят, например, в присутствии

=эдэсэдержашегэ диметилсульфоксида в прио сутствии хлорида натрия при 130-190 С. !сходные соединения общей формулы 2 также могут быть получены из галогенидов об.. „ей формулы 4 R СН3

/ E сн-сн,ное где Я имеет указанное значение, 4 g(вЂ” галоид, вЂ .j òåì взаимодействия с цианидом щелочного металла в растворителе, таком как диметилсульфоксид, диметилформамид, этанол и т.п.

Пример 1. 3-(2 -фтор-4 бифенилил) бутиронитрил.

Раствор 6,22 r (0,02 моль) этилового

I эфира 2-циан-3-(2 -фтор-4-бифенилил) масляной кислоты, 1,2 г (0,022, моль) хлорида натрия и 0,3 мл (0,02 моль) воды в 10 мл диметилсульфоксида нагревают, 10 размешивая, в течение 2,5 час в масляной ванне при 150 С. После охлаждения вмешивают реакционную исходную смесь в воду и поглощают выделившееся масло в эфире. Эфирный раствор промывают водой, И сушат и отгоняют растворитель. Оставшееся твердое вещество перекристаллизовывают из циклогекcана. Получают 3-(2фтэр-4-бифенилил) бутиронитрил. т.пл.

71-72оС, выход 1,8 r (38% от теорети® ческого).

Пример 2, А. 3-(2 -фтор4-бифенилил) бутиронитрил.

1 г (0,0035 моль) 2-циан-3-(2-фтор4-бифенилил) масляной кислоты нагревают выше температуры плавления до тех пор, пока не перестанет улетучиваться двуокись углерода. Оставшийся остаток затвердевает и его растворяют в диизэпропиловом эфире. После фильтрации над углем

® раствор сгущают. При охлаждении выкристаллизовывается 0,5 г (59% от теоретического) 3-(2 -фтор-4 бифенилил) бутирэнитрила, т.пл. 74оС.

Б 3-(2 -фтор-4- бифенилил) масляная кислота, 4 r (0,017 моль) 3-(2-фтэр4-бифенилил) бутиронитрила нагревают, размешивая в 20 мл этиленгликоля, добавляя 2 г (0,036 моль) гидроокиси калия, в течео

® ние 3 час при 160 С. Затем исходную реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют эфиром и эфирный раствор выкидывают. Водную фазу подкисляют разбавленной соляной кислотой и выпавший осадок поглощают в эфире. После фильтрации через уголь отгоняют растворитель.

Получают 3,4 (77,5% от теоретического) 3 -(2-фтор-4 бифенилил) масляной

1 кислоты, которую перекристаллизовывают

50 O из циклэгексана, т.пл. 100-101 С.

Пример 3. Амид 3-(2-фтэр-4бифенилил) масляной кислоты. о

К нагретой до 100 С пэлифосфорной кислоте, полученной из 9,4 г эртэфэсфэрной кислоты и 12 r пятиокиси фосфора, добавляют 1,2 г (0,005 моль) 3-(2-фтор4-бифенилил) бутиронитрила. Нагревают о смесь в течение 1 час дэ 110 С, затем приливают 200 мл ледянэй воды и отса526284 сывают выпавший осадок, который перекристаллизовывают из 70 /о-ного метанола.

Получают 1,1 r (88% от теоретического) ! бесцветного амида 3-(2-фтор-4.-бифенилил) о масляной кислоты, т.пл. 148-149 С. б

Пример 4. 3-(2-фтор-4-бифениf лил) масляная кислота.

А. Этиловый эфир 4-(2-фторфенил)-о6,Р

-эпокси- Р -метилгидрокоричной кислоты. о

Размешивая и охлаждая при 15-20 С в щ раствор 214 г (1 моль) 4 - (2-фторфенил) о ацетофенона (т. пл. 86-88 С) и 124 г (1 моль) этилового эфира хлоруксусной кислоты в 700 мл абсолютного бензола подают порциями и 48 r (1,2 моль) амида нат-!б рия. По окончании добавления размешивание продолжают еще 3 час при комнатной температуре, подают затем исходную реакционную смесь в ледяную воду и разбавляют 2 л эфира. Отделяют органическую фа-Ю зу, промывают водой, сушат и удаляют растворитель. Остается в остатке масляная жидкость, затвердевающаяся в коисталлическом виде, которая может быть перекоистеллизована из метанола (т. пл, 82-83 С ), выход 221 г (73%6% от теоретического).

Б. 4-(2-Фторфенил) гидратропальдегид.

230 г (0 72 моль) сырого этилового эфира 4-(2-фторфенил) вЂ” ес, р -эпокси-g-метилгидрокоричной кислоты, 320 г (1,6 моль)

20%-ного натрового щелока и 500 мл этанола нагревают, размешивая, в течение 1 час с обратным холодильником, разбавляют водой до объема 1,2 л и встряхивают с эфиром. Эфирный раствор выкидывают. Водный щелочной раствор сгущают в вакууме на водяной бане приблизительно до половины объема и охлаждают, причем осаждается твердый осадок, который отсасывают, порциями и смешивают с 450 мл 150/-ной соляной кислоты и затем нагревают в тео чение 2 час в масляной ванне до 110 С.

По прошествии этого времени охлаждают исходыую реакционную смесь и извлекают бензолом. Из бензольного раствора, который промывают водой, сушат и фильтруют над активным углем, отгоняют растворитель, причем остается жидкий остаток, дистиллируемый в вакууме.

Получают 89 г (54% от теоретического) 4-(2-фторфенил) гидратропальдегида, о т.кип. 136 С/0,5 мм рт.ст, В. 2- (2-фтор-4-бифенил)-l-пропанол.

В раствор 88,5 г (0,38 моль) 4-(2- 55 фторфенил) гидратропальдегида в 550 мл метанола, подают, размешивая, 16,0 г (0,41 моль) борангидрида натрия порцияо ми при 10-15 С, размешивают еще 30миа при комнатной температуре, подают затем 60 исходную реакционную смеСь в воду и извлекают эфиром. Эфирный раствор сушат и удаляют растворитель. Оставшийся остаток перекристаллизовывают из 400 мл циклогексана.

Получают 2-(2-фтоо-4 бифенилил) -1пропанол, т.пл. 72-73 С, выход 71 г (81,5% от теоретического).

Г. 1-Бром-2-(2-фтор-4 -бифенилил) пропан.

В 14 г (0,06 моль) 2-(2-фтор-4-биf фенилил)-1-пропанола в 30 мл безводного тетрахлорметана вкапывают, размешивая, о при -8 С раствор 5,5 г (0,02 моль) трибромида фосфора в 40 мл безводного тетрахлорметана. По окончании добавки смесь размешивают еще в течение 1 час при этой температуре, затем медленно нагревают до о

25-30 С, еще раз размешивают в течение 1 час, затем отгоняют растворитель под вакуумом в водяной бане, причем по3 лучают 16 r cr tporo жидкого 1-бром-2 2-фтор-4-бифэнилил)-пропана.

Д, 3-(2 -фтор 1--бифенилил) бутиронитрил.

16 г полученного по примеру 4 сырого продукта нагревают в 40 мл абсолютного диметилсульфоксида с 3,5 г цианида натрия в те ение 90 мин, размешивая, до о

105 С затем выливают на лед/воду и три раза встряхивают с эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат, фильтруют над активным углем и удаляют растворитель. Оставшийся остаток перекристаллизовывают из петролейногD эфира. Получают

5 г 3-(2-фтор-4-бифенилил)-бутиронитрила о т.пл. 74-75 С.

E. 3-(2-фтор-4-бифенилил) масляная

1 кислота.

4 г (0,017 моль) 3-(2-фтор-4-бифенилил) бутиронитрила нагревают в растворе

2 г (0,036 моль) гидроокиси калия в 20 мл этиленгликоля в течение 3 час, размешио вая до 160 С. После охлаждения разбавляют реакционный продукт водой и встряхивают с эфиром. Водную фазу подкисляют разбавленной соляной кислотой, причем осаждается осадок, который поглощают эфиром.

Эфирный раствор промывают водой, сушат, фильтруют над активным углем и удаляют растворитель. Оставшуюся 3-(2 îð-4бифенилил)- масляную кислоту перекристаллизовывают из циклогексана, т.пл. 99о

-100 С. Выход 3 4 г (77,5% от теоретического).

При омыленип 3-(2-фтор-4-бифенилил) бутиронитрила ледяной уксусной кислотой и концентрированной соляной кислотой (в течение суток с обратным холо528284

СН,, вЂ” СН -СН -СОВ

СН

CH-СН -Cyt

7 дильникэм) получаю; 50,i- т=-эре и - свЂ” кого вЂ” ("-фтэр + оц: » или;, r);...;."-сляп кислоты1Т

П р H M e р 5. Разделение паче -. - есВ кэй 3 -(2 " фтэр 4 вЂ” 6, ôeHöäöö ма-лянэт= кислоты на оптически активные сэс а ны» асти.

77,5 г (0,3 моль) 3- (2--..;, эр-- !-Гифнилил) масляной кислоты растворяют B

1,5 л этанола и смешивают с раствором щ

97,2 г (0.3 моль) хинина для расщепле"ния рацемата в 1,5 л этанола. Получают бесцветный ocapor А который oгсасывают, и фильтрат B. Осадок A 15 раз пс-.рекристаллизовыъают из этанола (всего 30n) причем получают право:з эв цв;эшу..о . . - .--,,фтор-4-бифенилил) масляную кислэтъ, т.пл. 87-88 С и(из циклэгексвна),1 ф,!

+ 34,5,. выход 5,5 г.

Из Йильтрата В удаляю- эаствэоигел:-, р и остаток пэг -.ошают горя -:.им:.:F. а. элэ.,J (500 мл). При эхла кдении эсахдаэ;c.=... эсвдэк, который отсасывают и выкидывают.

Фильтоат еше 4 раза эбраба;-.ыва- -","-к м же эбразэм метанолом. Оставшийся после выпаривания метанола эств.ток раствор:.-ют в 500 мл теплогэ уксу .н=гэ эАира:; получают при стоянип осадок, ко:::opb» о сасывают и aepezp c ari I! . oeb ают |. éáé iзительно из 500 мл уксусного эфира. "-0

Получают левоврашаюшу.".э 3-(2-фтэр4-бифенилил) масляную кислоту, т.пл, 85-87 С (из циклэгексана,, „с )"

33,5, выход 2,3 r.

Ф oðìула из э бр етэнив

1. Способ получения замешенной бифанилмасляной кислоты или ее амида обшей @ формулы где Й - атом галогена, .Р- OH- игиИ,Н- группа, илиcoïè, отличающийся тем

3 чтэ 3-(4-бифенил, бутиронитрил обшей формулы

-. де Д имеет указанное значение, подвергают частичному или полному эмылению в кислой или щелочной среде о при,00-200 С с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде :.ли в виде соли, или в виде рацематов, или B виде оптически-активных изомеров.

2. Способ по п. 1, о = л и ч а ювЂ” шийся тем, что омыление проводят в средo г элярногo растворителя и в качестве

ocíoâïíHÿ применяют концентрированные водные или спиртовые гидроокиси щелочных или шелочноземельных металлов, а в качес ве кислоты вЂ” водные растворы минеральных кислот.

3,Способ поп, 1, о тличаюш и и с я тем, что частичное омыление проводят полифосфорной кислотой, Приоритеты по признакам:

17.08.72 при Д вЂ” атом галогена, Б вЂ” ОН- или N H -группа

03.05,73 по признаку "Способ получения замешенной бифенилмасляной кислоты или ее амида, или соли".

Составитель Н. Токарева

Редактор О. Кузнецка Техред A. Богдан Корректор H. Ковалева

Заказ 732/69 Тираж 575 Подписное

:.ЫИЛП1! } cc;"„";à;:: ;"=-.епнэ;а комитета Совета Министров СССР

liQ д» лам изобретении и открытий

113035, Москва, М(-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, уд. Проектная,4