Алкансульфонилоксамиды, проявляющие сахароснижающую активность

Алкансульфонилоксамиды, проявляющие сахароснижающую активность

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (») 52;42О (61) Дополнительное к авт. свид-ву(22) Заявлено 07.03.75 (21) 2110335/04 с присоединением заявки № (23) Приоритет> (43) Опубликовано05.09.76.Бюллетень № 3 (45) Дата опубликования описания 14.06,77 (51) М. Кл.е

С О7 С 143/76

А 61 К 31/00

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

{53) УДК 547. 55 1. 525 (088.8 ) (72) Авторы П. A. Петюнин, В. П. Черных, Т. С. Джан-Темирова, M306peTeHH5) И. П. Ванный, Л. Д. Халеева и И. Н. Тимашева

Харьковский государственный фармацевтический институт (71) Заявитель (54) АЛКАНСУЛЬФОНИЛОКСАМИДЫ, ПРОЯВЛЯЮШИЕ

САХАРОСНИЖЛ10ЩУ10 АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к новым, не описанным в литературе химическим соединениям, а именно к алкансульфонилоксамидам обшей формулы

R 5OpHC0CC9(HR

5 где Я вЂ” С Н ., vv-C Cзо- С„Н; которые проявляют сахароснижашую активность и могут быть использованы для ле- )О чения диабета.

Известны аренсултфонилоксамиды, которые проявляют сахароснижашую активность, но недостаточно высокую, О (Я, Предлагаемые алкансульфзиилэксамиды лучше растворяются в воде, чем аренсульфонилоксамиды, быстрее всасываются и быстрее проявляют сахароснижашую активность. Кроме того, алкансултфони оксамиды 20 характеризуются равномерной сахароснижаюшей активностью (в течение 24 час уровень сахара в крови остается примерно постоянным) и значительно меныией кислотностью, чем аренсульфонилоксамиды (рКа 25 с

2,8-3,6 для аренсултфонилоксамидов и5,05,6 для алкансульфонилоксамидов).

Алкансулт-фонилоксамиды — бесцветные кристаллические вещества с резковыраженной температурой плавления, которые хорошо растворяются в водных щелочах, нашатырном спирте и в большинстве органических растворителей.

Алкансульфонилоксамиды получают из этиловых эфиров алкансульфонилоксаминовых кислот RG Oa.N НС ОСООС Н и амина

Й NH â спиртовой среде. На 1 моль эфира

1 расходуется 2 моль амина (по молю амина на солеобразование по кислотной сульфа мидной группе и на амидирование сложнозфирной группы эфира).

Пример 1. Этиловый эфир бутансульфонилоксаминовой кислоты.

К раствору метилата натрия (прит отовлен из 0,23 г натрия и 10 мл абсолютного метанола) прибавляют 1,37 г (0,01 г-моль) бутансулефамида, несколько; кристалликов фенолфталеии» и 1,8г (0,013 г-моль) диэтилоксалата, вы деоживают при комнатной температуре до обеспвечивания раствора, 5 27420 отгоняют метанол, к остатку прибавляют

5 мл воды, подкисляют разбавленной соляной кислотой (1:1 ) до рН=З, экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат хлористым кальцием, отгоняют диэтиловый эфир, кристаллизуют остаток из бензола т получают 1,66 г (70%) целевого продукта, т.пл.90-92 С.

Найдено, %: N 6,0.

С Н ЦОЯ, Вычислено, %: Й 5,89.

Пример 2. Изобутиламид бутансульфонилоксаминовой кислоты.

К раствору 1,37 г (0,01 г-моль) этилового эфира бутансульфонилоксаминовой кислоты в 10 мл этанола прибавляют 1,46г (0,02 г-моль) изобутиламина, выдерживают

24 ис при комнатной температуре, разбавля сг- 5 =:кратным количеством воды, подкисляюч разба;:.лен =ой соляной кислотой (1:1 ) до ph=.5, отфильтровывают осадок, кристаллизуют и выделяют 2,1 r (80%) целевого продукта.

Аналогично получают другие соединения, свойства которых приведены в таблице.

Для некоторых синтезированных соединений в ходе фармакологических испытаний была проверена сахароснижающая активность, Уровень сахара в крови определяли по о-голуидиновому методу. В качестве обьекта сравнения использовали бутамид (производное сульфонилмочевины). Полученные pe ð зультаты приведены в таблице.

При использовании бутамида уровень сахара в крови через 10 час снижается на

-23,6, т.е. изобутан- и изопропанбутансульфонилоксамилы активнее бутамида в 1,25 и 1,62 раза соответственно.

Кроме того, бутансульфонилоксамиды оказывают более продолжительное действие (уровень сахара в крови через 24 час снижается на 16,5%).

20 Изучение острой токсичности показало, что бутансульфонилоксамиды практически нетоксичны, бутамид (ЬЭ- 800 мг/кг) токсичнее предлагаемых соединений в1,291,77 раза.

527420 (Ж

СО (Q о

С » и о о (Q с» /

0» о ф ) (о

Я 0» т-1

I I (Q 1-

Р»

«1 ь о Р о

cU

2 с х о о т о

v о о с» х

СО х

CD о с о о о ф

Я ! о

527420

Формула изобретения

Алкансульфонилоксамиды общей формулы

R 8O2P НСОСОЯНК

8 где R — С Н, н-С Н9, изо-С Н, изо-С НФ. .н-С Hg изо-С4 Н9, проявляющие сахароснижающую активность, Составитель Н. Гозалова

Редактор Т. Шарганова Техред И. Астелош Корректор H. Золотовская

Заказ 711/39 Тираж 575 Подлисное

HHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

11ЗО35, Москва, Ж-35, Раушская наб., ц. 4/5

Филиал ППП "Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 5