Способ получения производных -фенилжирной кислоты
Иллюстрации
Реферат
ОП ИСАНИЕ
И ЗОЫ Ет Е Н ИЯ
Н ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик (11)t 528030 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 22, 10. 71 (21) 1368 786/
/1 70 790 5/04 (23) Приоритет09.10.69(32). 11.10.68 (51) М. Кл.е
С 07 С 51/ОО
С 07 С 63/52
Госудврственный комитет
Совете Министров СССР по делам изобретений и открытий (31) 1 5240/68 (33) Швейцария (53) УДК 547.586.2 (088.8 ) (43) Опубликовано05.09. 76, Бюллетень 3Ж 33 (45) Дата опубликования описания11,06.77
Иностранец
Альберто Росси (Швейцария) (72) Автор изобретения
Иностранная фирма
Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ с4 -ФЕНИЛЖИРНОИ КИСЛОТЫ i
К вЂ” РЪ-6 — х
Изобретение относится к способу полу. чения производных о -фенилжирной кислоты, которые обладают физиологической активностью.
Основанный на известной реакции элиминирования ацильного остатка, предлагаемый способ получения соединений общей формулы где R — С4 — С8=, преимущественно С С = циклоалкенил, который может быть земещен на алкил, алкоксил, кето- или оксигруппу, или на первичную, вторичную или третичную аминогруппу, Ph — фенилен, который может быть замещен на С вЂ” С алкил, алкоксил, галоид, трифторметил, окси- амино- или нитрогруппу;
Я - водород, алкил или алкенил, содержащйе не более 6 атомов углерода;
)(— СООН, COO
1т — алкоксил, циклоалкоксил, арала коксил йли аминогруппа, которая может быть замещена на алкил, содержащий атом кислорода, азота или серы, или на алкил, замещенный на окси-, амино-, меркапто группу или галоид, заключается в том, что
l0 соединения общей формулы i
8 — РЬ вЂ” 0 — Х
l ! б Я где, Я,Йе,Ph и Х имеют вышеуказан ные значения;
R - -адил, подвергают реакции,элимини-
3 рования остатка R с последукидим выделе= нием целевого продукта s свободном виде или в виде соли.
Если Р представляет собой свободный карбоксил, то для декарбоксилирования дощ статочно натревания.
5 28030
Открепление низшего алканоила, в частности ацетила, осушествжпоч, обычным способом, например при обработке сильными основаниями, преимушественно при повьппенной температуре в инертном раст ворителе.
Эфирь,. и амиды обычным путем, например гидролизом, можно перевести в свободные кислоты, причем при гидролизе амидов можно использовать окислители, например азотистую кислоту.
Из свободных кислот и эфиров можно известным способом получить амиды.
Свободные кислоты легко переводят в эфиры, иногда через промежуточную ста.дию образования солей кислоты.
Из свободных кислот можно обычным пу тем получить соответствуюшие галоидангидриды, и ангидриды, которые легко преврашают в эфиры и амиды.
В целевые кислоты, эфиры или амиды, в которых Я, — водород, через стадию об1 разования оС, -металлической соли можно ввести другой заместитель. 25
Синтезируемые соли можно испольэовать как для очистки получаемых соединений, так н в качестве промежуточных и целевых пр о дукто в.
Полученные смеси изомеров (рацематов) ЗО известным способом, например путем хроматографии и/или фракционной кристаллизации, разделяют на стереоизомеры (диастереоизомеры) .
Рацематы можно разделить на диастерео- 85 изомеры, например, перекристаллизацией из оптически активного растворителя или с помо пью микроорганизмов.
Из диастереоизомеров с помошьюЭили -оптически активных соединений вы- 4О деляют оптические антиподы.
Пример 1. К 17,2 г диэтилового эфира ос -метил- сс - f и-(1-циклогептенпл)-фенил) -малоновой кислоты в 200Im этанола добавляют 100 мл 2 к,едкого нат- 45 ра, выдержчвают 14 час, удаляют большую часть этанола в вакууме, зкстрагпруют оса таток 100 мл эфира, при 0 С подкисляют водную фазу концентрированной соляной кислотой, экстрагируют 200 мл хлористого 50 метилена, органические фазы выпаривают, растворяют остаток в 100 мл пиридина и кипятят с обратным холодильником до прекрашения выделения двуокиси углерода. Пиридин удаляют в вакууме, растворяют остаток в 200 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой, экстрагируют 2 х 200 мл хлористого метилена, промывают экстракты до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия, выпари- 6О вают в вакууме, кристаллизуют остаток из смеси эфир - петролейный эфир и получак г ос - (и- (1-циклогептенил }-фенил1-прспионовую кислоту, т. пл. 105-107 С
Дпя получения натриевой соли, т.разл.
229-233-С, растворяют кислоту и рассчио таином количестве этанольного раствора едкого патра и выпаривают в вакууме.
Пример 2. К раствору 15 г диэтилового эфира Х -, и-(циклогексенил)фенил — - метилмалоновой кислоты в
200 мл этанола прибавляют 60 мл 4 н. едкого патра, нагревают 4 час на водяной бане при 70 С, упаривают большую о часть этанола в вакууме, прибавляют к остатку 100 мл воды, подкисляют раствор 5 н,соляной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом, Экстракт сушат над сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают, нагревают остаток 1 час на масляной бане при 170 С до прекращения выдео ления двуокиси углерода, охлаждают до комнатной температуры, перекристаллизовывают твердый остаток из смеси зфирпетролейный эфир и получают --$ и-(1циклогексенил)-феннл -пропионовую кислоту бесцветные кристаллы, т.пл. 106108 С
Натриевую соль, т. разл. 248-250 С, о и олуч ают, как в пример е 1.
Пример 3. К раствору 20 г о — (и-(1-циклогексенил) -фенил $ -пропионовой кислоты в 150 мл абсолютного метанола прибавляют 8 мл концентрированной серной кислоты, кипятят 2 час с обратным холодильником, выпаривают в вакууме на ротационном испарителе, прибавляют лед и воду, осторожно подшелачивают насышенным раствором содь, зкстрагируют эфиром, сушат экстракт над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме, перегоняют остаток в высоком вакууме и получают метиловый зфирос-(и- (1-циклогексенил)-фенил — пропионовой кислоты, т.кип. 140145 С/0,1 мм.
Пример 4. К раствору 4,7 г гидрохлорида гидроксиламина в 50 мл абсолютного метанола прибавляют раствор 2,3 г натрия в 50 мл абсолютного метанола, охлаждают до 0 С фильтруют, добавляют к о фильтрату 8,13 г метилового эфира сс — (и-(1-циклогексенил)-фенил 1 -пропионовой кислоты, выдерживакаг 16 час, выпаривают в вакууме, растворяют остаток в
1000 мл воды, подкисляют 2 н.соляной кислотой, экстрагируют эфиром, сушат экстракт над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме, перекристаллпзовывают остаток из смеси эфир — петролейный ир и поду528030 б чают аС - f и-(1-циклогексенил)вменил, пропионгидроксамовую кислоту, белые кристаллы, т.пл. 145-146 С, Пример 5. В охлаждаемую смесью ацетона и сухого льда трехгорлую колбу на
750 мл, снабженную мешалкой и холодильником с сухим льдом, конденсируют 200 мл аммиака, осушенного в колонке, заполнен.ной едким кали, небольшими порциями вво:дят 1,53 г натрия, добавляют 500 мг ни- р трата железа F е(ЙО ) Э . 9Н>00, наблю» дая в течение 15 мин изменение цвета раствора от темно-синего до серо-бурого, :прибавляют по каплям раствор 14,64 r метилового афира ж - (и-(1-циклогексенил)-фенил ) -пропионовой кислоты в 200мл эфира и перемешивают 30 мин. Затем при« бавляют по каплям раствор 8,52 г метилйодида в 50 мл. эфира, выдерживают 1,5 час, прибавляют 3,5 г хлорида аммония, удаляют аммиак, растворяют остаток в хлористом метилене, промывают раствор водой, сушат пад сульфатом натрия, выпаривают в вакууме, перегоняют остаток в высоком вакууме и получают метиловый афир
g (и-(1-циклогексенил)-фенил - изомасляной кислоты, т.кип, 150-155 С/0,05 мм, Пример 6. К раствору 11 г метилового афира oc, — (п-(1-циклогексенил)- Зо фенил ) -изомасляной кислоты в 100 мл этанола прибавляют 20 мл 10 í.едкого натра, нагревают 2 час до 60-70 С, выпаривают в вакууме, растворяют остаток в ,воде, промывают эфиром, подкисляют раст- 35 вор 2 н.соляной кислотой, экстрагируют эфиром, промывают экстракты водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают, перекристаллизовывают остаток из лигроина и получают oC -fn-(1-циклогексенил)-@енил) 40
-изомасляную кислоту, белые кристаллы, .т, пл. 142-144оС
Пример 7. К раствору 21,2 г
1,2-0-изопропилиденглицерина в 70 мл абсолютного пиридина при 5 С и перемешива нии прибавляют до каплям раствор 40 r хлорангидрида cC — (и-(1-циклогексенил)фенил j -пропионовой кислоты в 30 мл абсолютного бензола, выдерживают 16 час 50 при комнатной температуре, выпаривают в вакууме на ротационном испарителе, при,бавляют к остатку лед, акстрагируют эфиром, промывмот экстракт 3 100 мл 2 н. соляной кислоты, 2 "100 мл воды и 1 100 55 мл насьпценного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия, выпариВают в вакууме, перегоняют остаток в вы соком вакууме и получают 1,=-0-изопропи <лиден-3-т лицериновый эфир oC — (и-(1-цик- бО
6 логексенил)-фенил -пропионовой кислоты, масло, т. кип. 170-175 С/0,01 мм..
Для получения хлорант идрида с -fn (1-циклогексенил)-фенил g!-пропионовой кисло ты в раствор 17 г о — (п«(1-циклогексенил)-фенил ) -пропионовой кислоты в 100 мл абсолютного бензола добавляют 8 мл тионилхлорида, нагревают 1 час при 80-90 С, вы« паривают в вакууме, трижды растворяют остаток в 500 мл абсолютного бензола и каждый раз выпаривают в вакууме.
Пример 8. Раствор 28 г 1,2-0-изопропилиден-3- .лицеринового эфира С-jn-(1-циклогексенил) -фенил) -пропионовой кислоты в 1500 мл 60% ной уксус» о ной кислоты нагревают 1 час до 60 С, вы,таривают в вакууме на ротационном испарителе, прибавляют лед, подщелачивают насышенным раствором бикарбоната натрия, акстрагируют эфиром, промывают экстракт водой, высушивают над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме, перегоняют остаток в высоком вакууме и получают 1-глицериновый эфир с -.(и-(1-циклогексенил)-фенил -пропионовой кислоты, вязкое масло, т.кип. 150 С/0,04 мм, которое затвердевает при стоянии, т.пл, 50 52 С. о
Пример 9, К раствору 10 г мети-! лового эфира с — L и-(1-циклогексенил)-фенил j -пропионовой кислоты в 50 мл мета нола прибавляют 20 мл гидразингидрата, выдерживают 16 час при комнатной температуре, выпаривают наполовину, охлаждают, отфильтровывьют кристаллы, перекристаллизовывают их из смеси хлористый метилен -петролейный афир и получают гидразид о, - (и-(1-циклогексенил)-фенил J -пропионовой кислоты, белые кристаллы, т. пл, 127-128 С.
Пример 10. В охлажденный до
10оС раствор 10 мл пиридина в 25 мл
,атанола добавляют по каплям 7 г хлоран,гидрида сС - (п-(1-циклогексенил)-фенил пропионовой кислоты, выдерживают 3 час при комнатной температуре, растворяют остаток в эфире, промывают водой, 2 н, соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над
:сульфатом натрия, выпаривают, перегоняют остаток в глубоком вакууме и получают этиловый эфирoc- (и-(1-циклогексенил)фенил g -пропионовой кислоты, бесцветное
,масло, т.кип. 130-140оС/0,1 мм, Пример 11. В раствор 7 r хлорангидрида cc -(и-(1-циклогексенил)-фенил ) -пропионовой кислоты в 100 мл абсолютного бе«зола при перемешивании и комнатной температуре вводят аммиак до насьпцения, выиаривзнл досуха, добавляют
528030
100 мл воды, акстрагйруют хлористым метиленом, выпаривают акстракт, перекристаллизовывают остаток из смеси атилацетат — петролейный эфир и получают амид, — (п-(1-циклогексенил)-фенил)- пропионовой кислоты, бесцветные кристаллы, т. пл. 155 157оС
Пример 12. В горячий раствор
50 r oc -r n-(1-циклогексенил)-фенил j -пропионовой кислоты в 1850 мл этанола до- )р бавляют горячий раствор 63,9 г цинхоиидина в 1850 мл атанола, постепенно ох лаждают в течение 16 час, отфильтровывают кристаллы и после повторной фракционной кристаллизации по обычной тре — 15 угольной схеме получают чистую цинхонидиновую соль правоврашаюшей кислоты, причем каждый раз для перекристаллизации используют 4%-ный этанольный раствор, а маточный раствор, содержащий главным об- 20 разом цинхонидиновую соль левовращаюшей кислоты, выпаривают до 2/3 своего обьема и кристаллизуют. Средние фракции в каждом случае разделяют путем растворения при нагревании и медленного охлаждения.
Чистую цинхонидиновую соль правовращаюшей кислоты взмучивают в простом эфи-, ре, встряхивают с 2 н.соляной кислотой до образования прозрачной смеси, эфирный
30 слой промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, выпаривают и получают (+) — сл. — (п-(1- циклогексенил)-фенил)— пропионовую кислоту, т. пл. 101-102оС;
2о о (К) = +53 (с =-1,этанол).
Для выделения правовращающей кислоты можно использовать (-)- о -фенилэтиламин.
Фракции, содержащие практически чистую цинхопидиновую соль левоврашаюшей кис-40 лоты, взмучивают в простом эфире, встряхивают с 2 н.соляной кислотой до образования прозрачной смеси, промывают эфирный слой водой, высушивают над сулн атом натрия, выпаривают, добавляют к остатку
45 горячий атанол и рассчитанное количество (+)- oC -фенилэтиламина, полученную соль подвергают фракционной кристаллизации и из чистых фракций выделяют (-)- - у (1-циклогексенил)-фенил -пропионовую кислоту, т.пл. 101-102оС j ) = — 53о
При нагревании 1%-ного раствора антипода с 2 н.едким натром в течение 16 час о до 100 С наблюдается частичная рацеми00 о зация, j< ) = -24 .
Пример 13. Б теплый, раствор 3 1 натриевой соли сс — (п-(1-циклогексенил)фенил -пропионовой кислоты в 50 мл этанола и 20 мл диметилформамида добавляют
3 г /3,-диэтиламиноэтилхлорида, выдержи- 60 вают 3 час, выпаривают в вакууме, подщелачивают остаток аммиаком и экстрагируют эфиром. Экстракт растворяют.в небольшом количестве атанола, добавляют атанольный раствор соляной кислоты и эфир и получают гидрохлорид g -диэтиламиноатилового эфира с - (п-(1-циклогексенил)-фенил пропионовой кислоты, бесцветные кристаллы, т.пл. 132-134 С.
Пример 14, В раствор 6 r p-дйметиламиноэтиламина в 40 мл толуола при перемешивании и комнатной температуре добавляют по каплям раствор 6 г хлоренгидридв CC- 1л-(1-еенклегекеенил)-фенил)
-пропионовой кислоты в 10 мл толуола, перемешивают 2 час, экстрагируют 2 н,соляной кислотой, промывают акстракт этилацетатом, добавляют 4 н, едкий натр до щелочной реакции, экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме.
Остаток перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен — петролейный эфир и получают амид,Я -(ф-диметиламиноэтил)— cx, - f и-(1-циклогексенил)-фенил $ -пропионовой кислоты, бесцветные кристаллы, т,пл. 77-78, т. пл. гидрохлорида 123126
Пример 15, Смесь 14 г метиламина и 24, 4 г метилового эфирас - (п-(1-циклогексенил)-фенил ) — пропионовой кислоты в 100 мл абсолютного атанола о нагревают 30 час в автоклаве до 140 С, выпаривают в вакууме досуха, растворяют остаток в 200 мл хлористого метилена и экстрагируют 100 мл 1 н, соляной кИслоты, Органическую фазу промывают до нейтральной реакции водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и получают метиламид cc — (и-(1-циклогексенил)
-фенил ) -пропионовой кислоты, слюдообразные пластинки, т.пл. 118-120 С (мео танол-вода ) .
Пример 16. Аналогично примерам
1-15 получены: сс — и-(4-Метил-1-циклогексенил) -фенил) пропибновая кислота, т, пл. 100-104 С. о
Натриевая соль ос — (п-(4 -метокси-1-циклогексенил)-фепил)-пропионовой кислоты.
Смесь натриевых солей gc - п-(2-метил-1-циклогексенил).фенил1 -пропионовой кислоты и oc — п-(6-метил-1-циклогексенил)-фецил j -пропионовой кислоты и-(1-11иклогексенил)-фенилуксуспая кислота, т.пл. 120-121оС, и ее этиловый эфир
528030
10 R, Ц-РИ -С вЂ” Х
С оста вител ь Г. A н дион
Редактор Т. Шарганова Техред И. Асталош Корректор Н. Золотовская
Заказ 711/39 Тираж 575 Подписное
Ц1!!!!!1!1! Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
1 13Г?35, Москва, -35, Раушская наб., д. 4/5 !pилиал 1 !! 11! "1!атент, r, Ужгород, ул. (1р Оектная, 4
Натриевая соль pc, — (и-(1-циклооктенил)-фенил -пропионовой кислоты, т.пл.
135-140 С
oC - t п-(1-Биклогексенил)-фенил -масляная кислота, т.пл, 101-103 С, и ее о
5 амиде т.пл. 148 149 С о!,- п-(1-Циклопентенил)-фенил j -пропио о новая кислота, т.пл. 137-140 С се - 3-Хлор1-(1-никлегексеннл)-фенин:)-пропионовая кислота, т.пл. 97-99 С, и
1О ее амид, т.пл. 125-126 С о
" — п-(6-Оксо-1-циклогексенил )-фенил jo
-пропионовая кислота, т. пл. 111-112 С, и ее метиловый эфир
Й -(Окси-трет-бутил)-амид, т.пл. 147149 С, трет-бутиловый эфир, т.кип, 160о
165 С/0,06 мм, и бутиловый эфир с(- (и-(1-циклогексенил)-фенил1 -пропионовой кислоты, т. кип. 139-142 С/0,01 мм О о и-(3-Оксо-1-циклогексенил)-фенилуксусная кислота, т.пл. 125 С о — I ï-(3-Оксо-1-циклогексенил )-фенил) -проо пионовая кислота, т.пл. 127 С е - и-(3-Окси-1-циклогексенил)-фенил -пропионовая кислота, т, пл. 142 С о и-(3-Окси-1-циклогексенил)-фенилуксусная кислота, т.пл. 148 С о п-(2-Метил-3-оксо-1-циклогексенил ) -фео нилуксусная кислота, т.пл. 126 С 30 и- (4-М е тил-3-окс о-1-циклогекс е нилф-фео нилуксусная кислота, т,пл. 134 С ; (и-(2-Метил-3-oKcо-1-циклогексенил)— фенил I-пропионовая кислота, т,пл. 124125 С 85 .,, — и-(2-Этил-3-оксо-1-циклогексенил)— фенил -пропионовая кислота, т.пл. 120оС . -(и-(6-Метил-3-оксо-1-циклогексенил)- вменил) -пропионовая кислота оС, — (и-(2-Октил-3-оксо-1-циклогексе- 40 нил)-фенил) -пропионовая кислота, т.пл.
54-5 7 С бс — f4-(1-Циклогексенил)-3-метилфеиил )-пропиоловая кислота, т. пл. 96-98 С о o
| и ее амид, т.пл. 125-127 С . 45 оГ -(4-(1-Б иклогекс ен ил ) -3-метоксифе.нил .! -пропионовая кислота, т.пл. 1 28 131 С, и ее амид, т.пч. 128 130оС
< (- и-(1-Ииклогексенил)-фенил " —, -м тилпентановая кислота, т.пл. 80:82 С ф — п-(1-LlmsroT eKceHzn)+eHmig- о -метилпенч4-eíîâàÿ кислота, т.пл. 92-98 С о
Формула изобретения
Способ получения производных с4 iðåíèëжирной кислоты общей формулы
1где Й вЂ” С4 — С =, преимущественно С
С = циклоалкенил, который может быть замешен на алкил, алкоксил, кето- или оксигруппу или на первичную, вторичную или третичную аминогруппу;
РИ - фенилен, который может быть замешен на С»- С = алкил, алкоксил, галоид, трифторметил, окси-, амино-, или нитрогруппу„
Я вЂ” водород, алкил или алкенил, содержащие не более 6 атомов утлерода;
Х вЂ” СООН, COR, P — алкоксил, циклоалкоксил, аралкок2 сил или аминогруппа, которая может быть замешена на алкил, содержащий атом кислорода, серы или азота, или на алкил, замешенный на окси-, амино-, меркаптогруппу или галоид, или их солей, о т л и ч а юшийся тем, что соединения общей формулы где й, R,, Р!1 и Х имеют, вышеуказанные значения;
Я вЂ” ацил, подвергают реакции элимиэ нирования остатка R> с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.