Способ получения производных -фенилжирной кислоты или их солей
Иллюстрации
Реферат
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (11) 528865
Союз Советских
Социалистических
Республик с ; :, Яр кв (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.- еС 07С 51/00
С 07С 63/52 (22) Заявлено 05.08.71 (21) 1368786/1691946/
/04 (23) Приоритет 09.10.69 (32) 11.10.68;
15240/68; 06.11.68 (31) 16569/68 (33) Швейцария
Опубликовано 15.09.76. Бюллетень ¹ 34
Государс1венный комитет
Совета Министров СССР (53) УДК 547.586.2 (088,8) ло делам изобретений н открытий
Дата опубликования описания 09.11.76 (72) Лвтор
11зоб р стсп пя
Иностранец
Альберто Росси (Швейцария) Иностранная фIIрыс1
«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ а-ФЕН ИЛ)КИР НО Й КИСЛОТЫ ИЛ И ИХ СОЛЕЙ
11 — РЬ-С -Х
Изобретение относится к способу получения новых производных а-фенилжирной кислоты, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.
Согласно изобретению на основе известной реакции получают новые производные фенилжирной кислоты общей формулы I где R — циклоалкениловый радикал, содержащий 4 — 8 (преимущественно 5 — 7) углеродных атомов, причем радикал может быть незамещенным или замещенным алкил-, алкокси-, кето- или оксигруппой или первичной, вторичной или третичной аминогруппой;
Ph — фениленовый остаток, который может быть незамещенным или замешенным в свободных положениях алкилом (С1 — Сс), алкоксилом, галоидом, трифторметильной, окси-, амино- или нитрогруппой;
RI и R2 — водород, или алкил, или алкенил, причем в углеводородных радикалах содержится не более б углеродных атомов;
Х СООН! COR3»
R3 — алкоксил, циклоалкоксил, аралкоксил или незамещенная или замещенная аминогруппа, причем в ней в качестве заместителей могут быть алкпльные остатки с 1 — 8 углеродными атомами, алкильные остатки, содержащие гетероатом кислорода, азота, серы, а
5 также замещенные 01.си-, амино-, меркаптогруппой или галогеном алкильные остатки; и их соли.
По сравненшо с известными производными а-фенилжирных кислот, например а- (3-хлор1о 4-циклогексилфенил) — проппоновой кислотой, получаемые согласно изобретению соединения обладают улучшенными свойствами.
Способ 331 лючается B TOM, ITO OOe3IIIIellli51 формулы II
15 где Р, Ph, RI, R имеют указанные значения;
Y — атом металла Iа группы периодической системы или группа MgHaL; по известной реакции подвергают взаимодействию с углекислотой или ее производными с последующим выделением целевых продуктов известными приемами. В качестве производных угольной кислоты могут быть ис30 пользованы ее эфиры, галоидформиаты или
528865
3 карбаминоилгалогсииды, Процесс осущес1в.ыстся известным способом, преимущественно в инертном растворителе, например в этиловом, дибутиловом эфире или тетрагидрофуране.
Полученные соединения можно известными способами превратить в соответствующие производные путем введения, модификации или отшеплсния заместителей и/или разделить Iloлученные смеси изомеров (рацематные смеси) на чистые рацематы и/или рацематы разделить на оптические антиподы. С целью очистки или получения препаративных форм полученные соединения можно превращать в их соли или соли в свободные соединения.
Так, например, сложноэфирные и амидные группы можно обычным способом, например гидр олизом (преимущественно в присутствии сильных оснований или сильных кислот), превращать в свободные карбоксильные группы.
По желанию при гидролизе амидных групп можно добавлять окислители, например азотистую кислоту.
Свободные или этерифицированные в сложный эфир карбоксильные группы можно обычным способом превращать в амидные группы, например путем взаимодействия с аммиаком или аминами, имеющими у атома азота не менее одного атома водорода.
Свободные карбоксильные группы можно обычным способом этерифицировать в сложный эфир, причем этерификацию можно также осуществлять путем введения в реакцию соли кислоты, например натриевой.
Свободные карбоксильные группы можно обычным способом превращать в галогенангидридные или ангидридные, группировки, которые путем алкоголиза или аммонолиза можно перевести в сложноэфирные или амидные группы.
В полученные соединения, где Ri и/или К означают атомы водорода, можно через стадию получения а-металлической соли ввести новые заместители R 1/К > путем взаимодействия соли со сложными эфирами спиртов
R NOH u R ОH.
Модификация заместителей может быть осуществлена также этерификацией гидроксильных или восстановлением нитрогрупп.
Новые соединения в зависимости от строения исходных веществ и методов работы и в зависимости от числа асимметричных атомов углерода могут представлять собой оптические антиподы, рацематы или смеси изомеров (например, рацематные смеси).
Полученные смеси изомеров (рацематов) можно на основе физико-химических различий составных частей общеизвестным способом разделить на оба стереоизомерных (диастереоизомерных) чистых изомера, например путем хроматографии и/или фракционированной кристаллизации.
Полученные рацематы общеизвестным способом, например перекристаллизацией из оптически активного растворителя, с помощью
65 микроо1м аиизмоь или жс путем введения в реакцию свободной карбоиовой кислоты с дающим с рацемическим соединением соль оптически активным основанием и разделения полученных таким образом солей можно разложить на диастереоизомеры, из которых обычным путем можно выделить антиподы. Обычно используемой формой оптически активного основания является 0- и L-форма циихонина.
П р и и е р 1. К хорошо перемешиваемой суспензии 3 г магниевой стружки в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавляют
0,3 мл этилбромида. После начала реакции
Гриньяра добавляют раствор 26,5 г 1-бром1- (n- (1-циклогексенил) -фенил|-этана в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана, наблюдая за тем, чтобы температура не превышала 60 С.
Смесь оставляют реагировать еще в течение
1 час, затем охлаждают до комнатной температуры и выливают реакционный раствор в смесь сухого льда с эфиром. Массу доводят до комнатной температуры, разлагают 4 н. соляной кислотой и отделяют органическую фазу от водного раствора. Органическую фазу три раза взбалтывают с 1 н. раствором бикарбоната натрия, отделяют щелочно-водный раствор и после подкисления 2 н. соляной кислотой экстрагируют эфиром. Промытые водой эфирные экстракты сушат иад сульфатом натрия, выпаривают в вакууме, перекристаллизовывают остаток из смеси эфира и петролейного эфира и получают и-(n-(1-циклогексенил) -фенил) -пропионовую кислоту в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 106—
108 С.
Натриевую соль получают путем растворения кислоты в рассчитанном количестве этанольного раствора едкого патра и выпаривания в вакууме, т. разл. 248 — 250 С.
Исходный 1 - бром-1- (n- (1 - циклогексенилфенил) -этан можно получить следующим образом.
В хорошо перемешиваемую взвесь 9,8 г стружки магния, промытой хлороформом и активированной йодом, в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана при 60 С по каплям добавляют раствор 96 г 2-(и-бромфенил)-2-метил1,3-диоксолана в 150 мл тетрагидрофурана.
Добавление по каплям производится таким образом, чтобы после начала реакции температура не превышала 60 С. В конце реакции нагревают 30 мин при 60 С, затем охлаждают до 5 С и по каплям добавляют при перемешивании 35 г циклогексанона. После нагревания в течение 1 час при 50 — 60 С реакционную смесь фильтруют и выпаривают на ротационH0;vI испарителе. В остаток добавляют лед и насыщенный раствор хлористого аммония, экстрагируют эфиром, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси эфира и петролейного эфира и получают 2- (и- (1-окси-1-циклогексил)-фенил)-2 - метил-1,3 - диоксолан с т. пл. 117 — 188 С.
528865
К раствору 80 г этого соединения в 200 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 30 мл концентрированной соляной кислоты и 50 мл воды. Затем подогревают массу на водяной бане в течение 3 час до 80 С. Когда прп смешивании с водой не возникает больше мути, фильтруют выпавшие кристаллы. После их высушива IHB и перекристаллизации из петролейного эфира получают и- (1-циклогексенил)ацетофенон с т. пл. 76 — 77 С.
К раствору 7 r боргидрида натрия в 30 мл метанола и 80 мл воды, охлажденному до 5 С, добавляют при перемешивании порциями 50 г и- (1 - циклогексенил)-ацетофенона. Потом перемешивают еще в течение 2 час при комнатной температуре, выпаривают раствор до половины объема на ротационном испарителе, смешивают с 1000 мл воды и экстрагируют три раза по 500 мл метиленхлорида. Остаток после отгонки метиленхлорида перекристаллизовывают из петролейного эфира и получаIoT 1 - окси-1- fn- (1 - циклогексенил) - фенил)этан с т. пл. 60 — 62 С.
Раствор 20,2 г 1-окси-1- (n- (1 - циклогексенил)-фенил)-этана в 200 мл абсолютного бензола смешивают с 43 г пентабромида фосфора. Через 4 час смесь выпаривают в вакууме на ротационном испарителе, трижды смешивают с абсолютным толуолом и каждый раз выпаривают в вакууме. Полученный таким образом бромид можно непосредственно вводить в описанную реакцию Гриньяра.
Пр и м е р 2. К 300 мг литья в 10 мл абсолютного эфира прибавляют по каплям, медленно и при перемешивании, под азотом и в отсутствии воды 8,4 г 1-In-(1-цикчогептил)фенил) -этилбромида в 30 мл абсолютного эфира. Затем перемешивают массу до тех пор, пока не растворится весь литий. Реакционный раствор переносят под азотом в капельную воронку и прибавляют медленно по каплям в хорошо перемешанную суспензию 10 г мелкого порошка углекислоты в 20 мл абсочтотного простого эфира. Дают медленно подогреться до комнатной температуры и оставляют на ночь при комнатной температуре. Реакционный раствор распределяют между
3)(50 мл эфира и 50 мл 1 н. раствора едкого натра. Водные фазы подкисляют концентрированной соляной кислотой при 10 С и экстрагируют 3>(50 мл метиленхлорида. Органические фазы объединяют, промывают, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме досуха. Перекристаллизацией остатка из смеси эфира и петролейного эфира получают и- и-(1 - циклогептенил) - т!тенил)пропионовую кислоту с т. пл. 105 †1 С.
Натриевая соль плавится при 229 †2 С.
Применяемый в качестве исходного продукта 1- (n- (1 - циклогептенил) -фенил)-этилбромид получают следующим образом.
К хорошо перемешиваемой суспензии 14,6 г стружки магния, предварительно промытой хлороформом и активированной йодом, в
150 мл абсолютного тетрагидрофурана при1О
G5 бавляют по каплям при 60 С раствор 97,6 г
2-(n-бромфенил) - 2-метил-1,3 — дноксолана в
500 мл тстрагпдрофурана. Добавляют так, чтобы после начала реакции температура не превышала 60 С.
По окончании реакции массу нагревают прп 60 С в течение 30 мин, охлаждают до
20 С и прибавляют по каплям, прп перемешивании 67 г циклогептанона. После нагревания в течение 1 час при 50 — 60 С реакционную смесь упарпвают. Остаток смешивают со льдом и 200 мл насьпценного водного раствора хлористого аммония, экстрагируют эфиром, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси эфива и петролейного эфира и получают 2-fn- (1 -гттдроксттцттт<логептнл) - феттттч)2-метил-1,3-дпоксолан в виде бесцветного кписталлического соединения с т. пл. 78 — 80 С.
Раствор 43 г этого соединения тт 240 мл ледяной уксусной кттслоты и 90 мл 2 н. соляной кислоты нагревают в течение 1 час чо 100 С.
После охла>кдеттия смецшвают с 300 мл воды. экстрагируют эфиром. промывают 2 н. раствором двууглекислого натрия и эфирные экстракты. высунтенньте нал сульфатом натрия, выпаривают. Маслянистый осадок фракционируют в высоком вакууме и получают и-(1циклогсптенил) -апетофенон в виде густого масла с т. кип. 140 С (0,04 мм рт. ст.).
Раствор 49 г кстона в 100 мл метанола прибавляют Ilо каплям прп псремешивании к îx лажденнохт до 0 С раствору 11 г боргилвпда натрия в 500 мл метанола и 100 г воды. Реакционную массу после полуторачасового перемешттванпя прп 5 — 10 С выдеттжттватот 16 час при комнатной температуре. Потом ппибавляют 600 мл воды, экстрагттр ют метиленхлоридом, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Получают 1-окси-1- f n- (1-циклогептенил)-фенил)-этан в визе бесцветного маслянистого осадка.
49 г этого соединения раствортпот в 400 мл абсолютного бензола, смешивают с 28 мл тионилхлорида и выдерживают 2 час прн комнатной температуре
Путем выпаривания получают сырой 1- (и(1-цттт<лопентттл) -фенил) -этилхлорпд, который можно обпабатывать без дальнейшей очистки.
6.8 г 1-fn.- (1 - циклогептенил) - фсттттл)-этилхлорида в 100 г ацетона кипятят вместе с раствором 10,3 г бромида натрия в небольшом количестве воды в течение ночи с обратным холодильником. К горячему раствору в начале кипения прибавляют нужное для гомогенизацип паствора количество воды. Для окончательной обработки массу распределяют между 3>100 vë метпленхлорида и 100 мл воды. Органические фазы высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме. Содержащийся в полученном после выпаривания остатке сырой 1-((n-циклогепте нил) -фенил) -этилбромид высушивают в высо.
«ом вакууме, его мо>ктто непосредственно использовать.
528865
Пример 3. K раствору 20 г а- (n- (1-циклогексспил) - фспил)-пропионовой кислоты в ! 50 мл абсолютного метанола прибавляют
8 мл концентрированной серной кислоты и кипятят г, течение 2 час с обратным холодильником. Выпаривают в вакууме на ротационном испарителе, прибавляют лед и воду, доводят осторожно насыщенным содовым раствором до щелочной реакции и экстрагируют эфиром.
Из высушенных над сульфатом натрия и выпаренных в вакууме экстрактов получают после фракционирования в высоком вакууме метиловый эфир с- (и- (1 - циклогексенил) -фепил)-прочионовой кислоты с т. кип, 140—
145 С (0,1 мм рт. ст.).
Пример 4. К раствору 4,7 г гидроксиламингидрохлорида в 50 мл абсолютного мстаío:IQ IIpHoHBëÿþò раствор 2,3 г натрия в
50 мл абсолютного метанола, охлаждают до
0 С и отфильтровывают от выделившегося хлорида натрия. К фильтрату добавляют
8,13 г метилового эфира х- (n- (1-циклогексенил) -фснил) -пропионовой кислоты и выдерживают 16 час. Выпаривают в вакууме, растворяют твердый остаток в 1000 мл воды, прибагляют 2 н. соляную кислоту до кислой реакции и экстрагируют эфиром. Высушенный над сульфатом натрия и выпаренный в вакууме эфирнь и экстракт дает твердый остаток, из которого после перекристаллизации из смеси эфира и петролейного эфира получают а- fn- (1 - циклогексенил) -фенил) - пропионгидроксамовую кислоту в виде белого кристаллического вещества, т. пл. 145 — 146 С.
Пример 5. B охлажденной смесью ацетона и сухого льда трехгорлой колбе объемом
750 мл. снабженной мешалкой и холодильником с сухим льдом, концентоируют 200 мл жидкого аммиака, осушенного КОН. Затем прибавляют небольшими порциями 1,53 г натрия и добавляют к раствору, который становится темно-синим, 50 мг Fe(NO ) 9НО.
После 15 мип цвет реакционного раствора становится серо-бурым. Прибавляют по каплям раствор 14,64 г метилового эфира с -(n(1-циклогексенил) -фенил) -пропионовой кислоты в 20 мл простого эфира и перемешивают еще в течение получаса. После этого прибавляют по каплям раствор 8,52 г метилйодида в
50 мл простого эфира и дают в течение 1,5 час дополнительно реагировать, После прибавления 3,5 г хлорида аммония упаривают аммиак, остаток растворяют в метплепхлориде и промывают водой. Высуи еппые над сульфатом натрия и выпаренные в вакууме метиленхлоридные экстракты дают после дистилляции в высоком вакууме метиловый эфир а-(и(1-циклогексенил) - фенил)-изомасляной кислоты, т. кип. 150 — 155 С (0,05 мм рт. ст.).
П р it м е р 6. К раствору 11 г метилового эфира а- (n- (1 - циклогексенил) - фенил) -изомасляной кислоты в 100 мл этанола прибавляют 20 мл 10 н. раствора едкого натра и нагревают г, течение 2 час при 60 — 70 С.
После выпаривания в вакууме остаток раст8 воряют в воде, промывают эфиром и водную щелочную фазу доводят 2 и. соляной кисло îé до кислой реакции.
Экстрагируют эфиром, эфирные экстракты
5 промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и гыпаривают. Твердый остаток перекристаллизовывают из лигроина и получают а-(n-(1 - циклогексенил)-фепил)-изомасляную кислоту в виде белых кристаллов, 10 т. пл. 142 — 144 С.
Пример 7. К раствору 21,2 г 1,2-0-изопропплиденглицерина в 70 мл абсолютного пиридина прибавляют при 5 С, перемешивая, по каплям раствор 40 г хлорангидрида о.-(а15 (1-циклогексенил) - фенил) -пропионовой кислоты в 30 мл абсолютного бснзола и выдерживают 16 час при комнатной температуре.
Выпаривают в вакууме на ротационном испарителе, к остатку прибавляют лед, экстраги20 руют эфиром и эфирную фазу промывают три раза по 100 мл 2 н. соляной кислоты, два раза по 100 мл воды и один раз 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. После высушивания над сульфатом натрия, выпарива25 ния в вакууме и перегонки в высоком вакууме получают 1,2-0-изопропилидеп - 3-глицериновый эфир и- (n- (1-циклогексенил) -фенил) -пропионовой кислоты в виде масла, т. кип. 170—
175 С (0,01 мм рт. ст.) .. зз Получение исходных продуктов описано в примере 10.
Пример 8. Раствор 28 г 1.,2-0-изопропилиден-3-глицеринового эфира сс- (n- (1-циклогексепил) -фенил) -пропионовой кислоты в 1500 мл
60 /о -ной уксусной кислоты нагревают в течение 1 час до 60 С. Затем выпаривают в вакууме на ротационном нспарителе, прибавляют лед, доводят насыщенным раствором бикарбоната натрия до щелочной реакции и экстрагируют эфиром. Промытые водой и высушенные над сульфатом натрия эфирные экстракты выпаривают в вакууме. При перегонке в высоком вакууме получают 1-глицериновый эфир а-(и-(1-циклогексенил)-фепил) - пропионовой кислоты в виде вязкого масла с т. кип.
150 С (0,04 мм рт. ст.), которое затвердеваст пои стоянии в твердый продукт с т. пл. 50—
52 С.
Пример 9. К раствору 10 г метплового эфира к-(n-(1 - циклогексенил) — фепил)-пропионовой кислоты в 50 мл метанола прибавляют 20 мл гидразипгидрата и оставляют стоять 16 час при комнатной тсмпературе.
После выпаривания до половины объела начинается кристаллизация. Масл охлаждают, отфильтровывают выделившиеся к",исталлы
it перекристаллизовывают их из смеси хлористого метилена и петролейного эфира, получая гидразид а-(и-(1 - циклогсксенил) - фе@> нил)-пропионовой кислоты г, виде белых кристаллов, т. пл. 127 — 128 С.
Пр имер 10. В охлажденный до 10 С раствор 10 мл пиридипа в 25»;t этанола по каплям добавляют 7 г хлорангидрида а-fn(1-циклогексенил) — фенил) -пропионовой кис528865
9 лоты. Смесь оставляют стоять 3 час при комнатной температуре, остаток растворяют в простом эфире и промывают водой, 2 н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната патрия и еще раз водой. Высушенные над сульфатом натрия и выпаренные эфирные экстракты перегоняют в высоком вакуумс и получают этиловый эфир я- fn-циклогексенил) -фенил) -пропионовой кислоты в виде бесцветного масла с т. кип. 130 — 140 С (0,1 мм рт. ст.).
Исходный хлор ангидрид а- (и- (1-циклогексенил) -фенил) -пропионовой кислоты можно получить следующим образом.
В раствор 17 r а-(и-(1-циклогексенил)-фенил) -пропионовой кислоты в 100 мл абсолютного бензола добавляют 8 мл тионилхлорида и нагревают 1 час при 80 — 90 С. Затем выпаривают в вакууме, остаток трижды растворяют в абсолютном бензоле (по 50 мл) и каждый раз выпаривают в вакууме. В остатке получают хлорангидрид а- (n- (1-циклогексенил)фенил)-пропионовой кислоты, который можно непосредственно использовать для получения вышеописанного сложного эфира.
П р и м ер 11. В раствор 7 г хлорангидрида и-(n- (1 - циклогексенил) - фенил) - пропионовой кислоты в 100 мл абсолютного бензола при перемешивании и при комнатной температуре вводят до насыщения аммиак. Затем выпаривают досуха, добавляют 100 мл воды и экстрагируют хлористым метиленом. Твердый остаток из выпаренного экстракта перекристаллизовывают из смеси этилацетата и петролейного эфира и получают амид а- (n- (1циклогексенил) -фенил) -пропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 155—
157 С.
Пример 12. В горячий раствор 50 г а-(n(1-циклогексенил) - фенил) -пропионовой кислоты в 1850 мл этанола добавляют горячий раствор 63,9 г цинхонидина в 1850 мл этанола. Затем медленно охлаждают и через 16 час отфильтровывают выпавшие кристаллы цинхонидиновой соли, обогащенной (+) -а- (n- (1циклогексенил) - фенил) -пропионовой кислотой. Путем повторной фракционированной кристаллизации по обычной треугольной схеме получают чистую цинхонидиновую соль правовращающей кислоты. При этом кристаллы каждый раз перекристаллизовываются из
4О/о-ного этанольного раствора, в то время как маточный раствор, содержащий главным образом ципхонидиновую соль левовращающей кислоты, путем выпаривания до 2/3 его объема доводят до кристаллизации. Средние фракции в каждом случае разделяют путем растворения при нагревании и медленного охлаждения.
Чистую цинхонидиновую соль правовращающей кислоты взвешивают в простом эфире и взбалтывают с 2 н. соляной кислотой до тех пор, пока обе фазы не станут прозрачными.
Эфирный слой промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Та25
10 кпм образом получают (+) -а- (n- (1-цпклогексснил) -фенил) -пропионовую кислоту с т. пл.
1О1 — 102 С, (а) -"„о =+53 C. (Этанол, с= 1) .
Лна",oãè÷íûì способом правовращающую кислоту можно получить с (— )-а-фенилэтиламином вместо цинхонидина.
Фракции, содержащие практически чистую цннхопидиновую соль левовращающей кислоты. взвешивают в простом эфире и взбалтывают с 2 н. соляной кислотой до тех пор, пока обе фазы не станут прозрачными. Эфирный слой промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток вводят в реакцию в горячем этаноле с рассчитанным количеством (+) -а-фенплэтиламина и полученную таким образом соль фракционированно кристаллизуют. Из чистых фракций можно изолировать (— ) -а- (и-(1 — цпклогексил) - фенил) -пропионовую кислоту с т. пл. 101—
102 С, (1 о = — 53 С, Путем нагревания 1 -ного раствора антипода в 2 н. растворе едкого патра в течение
16 час при 100 С „îñòèãàþò частичной рацемизации. Таким образом оптическое вращение (— ) антипода изменяется от — 53 до — 24 С.
Пример 13. В теплый раствор 3 г натриевой соли я - (n- (1 — циклогексенил) - фенил)пропионовой кислоты в 50 мл этанола и 20 мл диметилформамида добавляют 3 г р-диэтиламиноэтилхлорида и оставляют стоять 3 час.
Затем выпаривают в вакууме, остаток доводят до щелочной реакции аммиаком и экстрагируют эфиром. Остаток после выпаривания эфира растворяют в небольшом количестве этанола, добавляют этанольную соляную кислоту и эфир, причем образуется гидрохлорид р-диэтиламиноэти IQBQIG эфира сс(и-(1-циклогексенил) -фенил) -пропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 132 — 134 С.
Пример 14. В раствор 6 r P-диметилампноэтиламипа в 40 мл толуола при псремешивании по каплям добавляют при комнатной температуре раствор 6 г хлорангидрида а-(n(1-циклогексепил) - фенпл) - пропионовой кислоты в 10 мл толуола. Перемешивают 2 час, экстрагируют 2 и. соляной кислотой, промывают солянокпслый водный раствор этилапетато.i и 4 н. раствором едкого натра до""oäÿ до щелочной реакции. Затем экстрагируют этплацетатом, промывают экстракт водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывают пз смеси хлористого метилена и петролейного эфира и получают амид N-((1диметиламиноэтил) -0. - (и- (1 - циклогексенил)феппл) -пропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллог с т. пл. 77 — 78 С. Гидрохлорид плавится прп 123 — 126 С.
Пр мер 15. 14 г метиламина прибавляют к 24,4 г метилового эфира к-(n-(1-циклогексеHèë) -феннл1-проппоновой кислоты в 100 мл абсолютного этанола и смесь нагревают в автоклаве в течение 30 час до 140 С. Выпарива528865
Формула изобретения кис- 25
Способ получения производных а-фенилнил- жирной кислоты общей формулы
Rl
1 н — Рь — C — - я
R
Rl I оь-С вЂ” !
Rg ют в вакууме досуха, остаток растворяют в
200 мл метиленхлорида и экстрагируют 100 мл
2 н. соляной кислоты. Органическую фазу промывают до нейтральной реакции водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Получают метиламид а- (и- (1-циклогексенил) -фенил) -пропионовой кислоты, который кристаллизуют из смеси метанол — вода в виде слюдообразных пластинок с т. пл.
118 †1 С.
П р и ме р 16. Аналогично описанному в примерах 1 — 15 получают также следующие соединения: а- (и- (1 - циклогептенил) — фенил) - пропионовую кислоту с т. пл. 137 — 140 С; а-(и- (4-метил - 1-циклогексенил) — фенил)пропионовую кислоту с т. пл. 100 †1 С; а-(и-(4-метокси-1 — циклогексенил)-фенил)пропионовую кислоту, натриевую соль; смесь а-(n-(2-метил — 1-циклогексенил)-фенил)-пропионовой кислоты и а-(и-(6-метил-1циклогексенил)-фенил)-пропионовой кислоты, натриевые соли; и-(1-циклогексенил) - фенилуксусную лоту с т. пл. 120 †1 С; и- (1-циклогексенил) -этиловый эфир фе уксусной кислоты; а- (и- (1-циклооктенил) — фенил) - пропионовую кислоту, натриевую соль с т. пл. 135—
140 С; а- (и- (1 - циклогексенил) - фенил) -масляную кислоту с т. пл. 101 — 103 С; амид а-(и-(1-циклогексенил) - фенил)-масляной кислоты с т. пл. 148 †1 С; а-(3 - хлор - 4-(1 - циклогексенил) - фенил)пропионовую кислоту с т. пл. 97 — 99 С; амид а-(3-хлор - 4 - (1-циклогексенил) — фенил)-пропионовой кислоты, т. пл. 125 †1 С; метиловый эфир а-(и-(6-оксо - 1-циклогексенил)-фенил)-пропионовой кислоты; а-(и-(6-оксо-1 - циклогексенил)-фенил)-пропионовую кислоту, т. пл. 111 †1 С;
N-(окси-трет - бутил)-амид а-(и-(1 - циклогексенил)-фенил)-пропионовой кислоты, т. пл.
147 †1 С; трет.-бутиловый эфир а-(n-(1 - циклогексенил)-фенил)-пропионовой кислоты, т. кип.
160 — 165 С (0,06 мм рт. ст.); бутиловый эфир а- (n- (1-циклогексенил) -фенил)-пропионовой кислоты, т. кип. 139 †1 С (0,01 мм рт. ст.); и- (3-оксо-1 — циклогексенил) - фенилуксусную кислоту, т. пл. 125 С; а- fn- (3-оксо-1 - циклогексенил) -фенил) -пропионовую кислоту, т. пл. 127 С; а-(n-(3-оксо - 1-циклогексенил)-фенил)-пропионовую кислоту, 1. пл. 142 С; и-(3 — окси-1 - циклогексенил) - фенилуксусную кислоту, т. пл. 148 С; и- (2-метил-3 — оксо-1 - циклогексенил) - фенилуксусную кислоту, т. пл. 126 С и-(4-метил-3 - оксо-1 - циклогексенил) — феннлуксу ную ки:лоту, т. пл. 134 С; с.-(n-(2 - метил - 3-оксо-1 - циклогексенил)12 фенил)-пропионовую кислоту, т. нл. 124—
125 С;
n-(n-(2-этил - 3-оксо-1 - циклогексенил)-фенил)-пропионовую кислоту, т. пл. 120 С; а- (и- (6 - метил - 3-оксо-1 - циклогексенил)фенил)-пропионовую кислоту;
o.-(n-(2-октил - 3 — оксо-1 - циклогексенил)фенил)-пропионовую кислоту, т. пл. 54 — 57 С; амид а- (4 - (1 - циклогексенил) -3 - метилфенил)-пропионовой кислоты, т. пл. 125 †1 С; а- (4- (1 - циклогексенил) - 3 - метилфенил)— пропионовую кислоту, т, пл. 96 — 99 С; амид а-(4-(1 - циклогексенил)-3-метоксифенил) -пропионовой кислоты, т. пл. 128—
130 С; а-(4-(1 - циклогексенил)-3 - метоксифенил)пропионовую кислоту, т. пл. 128 †1 С; а-(n-(1-циклогексенил) - фенил)-n - метилпентановую кислоту, т. пл. 80 — 82 С; а-(и-(1-циклогексенил) - фенил)-а - метилпент-4-еновую кислоту, т. пл. 92 — 98 С.
35 где R — циклоалкениловый радикал, содержащий 4 — 8 углеродных атомов, преимущественно 5 — 7, причем радикал может быть незамещенным или замешенным алкил-, алкокси-, кето- или оксигруппой или первичной, вторич40 ной или третичной аминогруппой, Ph — фениленовый остаток, который может быть незамещенным или замешенным в свободных положениях алкилом (С1 — С6), алкоксилом, галоидом, трифторметильной, окси-, 45 амино- или нитрогруппой, Ri и R — водород, или алкил, или алкенил, причем в углеводородных радикалах содержится не более 6 углеродных атомов, Х СООН) COR3)
50 R3 — алкоксил, циклоалкоксил, аралкоксил или незамещенная или замешенная аминогруппа, причем в ней в качестве заместителей могут быть алкильные остатки с С1 — С8, алкильные остатки, содержащие гетеро атом
55 кислорода, азота, серы, а также замешенные окси-, амино-, меркаптогруппой или галогеном алкильные остатки, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы
528865
Составитель Г. Аидион
Техред 3. Тараненко
Корректор Л. Орлова
Редактор Е. Хорина
Заказ 2303/6 Изд. М 1702 Тираж 575 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР
113035, Москва, K-35, Раушская наб., д. 4 5
Типография, пр. Сапунова, 2 где R, Ph, R и R2 имеют указанные значения, Y — атом металла 1а группы периодической системы или группа MgHal, подвергают взаимодействию с углекислотой или ее производными (эфирами, галоидформиатами, кар баминоилгалогенидами) с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Приоритет по признакам:
11.10.68 — по признаку, включающему взаимодействие указанных соединений с углекислотой.
5 06.11.68 — по признаку, включающему взаимодействие указанных соединений с производными углекислоты — сложными эфирами, галогенформамидами, карбаминоилгалогенидами.