Способ получения оптически активных производных 1,4- бензодиазепин2-она

Способ получения оптически активных производных 1,4- бензодиазепин2-она

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (ii) 528872

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.- зС 07D 243/28

//С 07D 243/14 (22) Заявлено 26.07.74 (21) 2049069/04 (23) Приоритет (32) 30.07.73 (31) 11056/73 (33) Швейцария

Опубликовано 15.09.76. Бюллетень Ме 34

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.892.02 (088.8) по делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 09.11.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Франио Кайфеж и Витомир Шуньич (СФРЮ) Иностранная фирма

«КРК Компания ди Ричерка Кимика С.А.» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2-ОНА

Hot О(е

t> Íïiц т - Н

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения оптически активных производных 1,4-бензодиазепин-2-она общей формулы 1 содержащих в положении 3 асимметрический атом углерода, где Ri — н- или изо-низший алкильный радикал 1 — 4 атомами углерода в цепи, бензильная, и-оксибензильная или 3 -метилениндоловая группа.

Известен способ получения оптически активных 1,4-бензодиазепинов путем взаимодействия защищенных аминокислот с 2-аминобензофеноном. Процесс сложен (необходима защита свободной аминокислоты и последующее снятие защитной группы для получения целевого продукта) и защитные агенты дороги.

С целью устранения этих недостатков в известном способе получения таких соединений вместо защищенных аминокислот берут свободные аминокислоты и тем самым исключают два приема из известного способа (защита аминогруппы в аминокислоте и ее снятие).

Использование свободной аминокислоты удешевляет процесс.

Согласно изобретению способ получения

5 соединений формулы 1 заключается в том, что 2-амино-5-хлорбензофенон подвергают взаимодействию с соединением общей формулы II где Ri имеет указанные значения, à Hal означает галанд.

15 В качестве исходных соединений формулы II применяют галогенангидриды свободной а-аминокислоты в виде солей с галогенводородными кислотами.

В ходе процесса образуются промежуточ20 ные соединения общей формулы III циклизация которых происходит без выделе30 ния свободного основания в однородной смеси

528872 воды с неорганическим растворптелем пли в пеполярном органическом растворителе.

Выделение цслевого продукта проводят известными приемами.

П р и м с р 1. К 100 мл высушенного заранее тетрахлорметана добавляют 4,45 г (50 миллимолей) L-аланина и 20,7 (100 миллимолей) пятихлористого фосфора до получения взвеси, затем в течение 40 час размешивают при комнатной температуре при отсутствии влажности. По окончании реакции образуется белая густая взвесь; ее фильтруют, осадок промывают три раза тетрахлорметаном (го 30 мл), затем без высушивания быстро добавляют в раствор 12,1 г 2-амино-5-хлорбепзофенона в 200 мл хлористого метилена.

Реакцию проводят 20 час при комнатной темпсратуре с размешиванием. Затем добавляют

100 мл воды до получения коричнево-красного цвета и в капельной воронке доводят с помощью 150 () -ного раствора едкого натра рН до 9 — 9,5. Органическую фазу отделяют, водный слой взбалтывают дважды с хлористым метилсном (по 50 мл). Органические экстракты соединяют, высушивают хлористым кальцием, концентрируют приблизительно до

100 мл. Этот раствор кипятят с обратным холодильником 2 час, охлаждают и промывают дважды хлористым водородом (по 100 мл) и дважды водой (по 100 мл). Полученный

1,4-бепзодиазепин-2-он полностью переходит в водную фазу, в то время как 2-амино5-хлорбензофенон остается в последней.

Эту органическую фазу упаривают, а путем перекристаллизации из 80О/о-ного этанола регенсрируют 4,43 г исходного материала, рН кислой водной фазы доводят при охлаждении до 8 — 8,5, выпавший продукт отсасывают и высушивают, получают

5,07 г (730 от теории относительно использованного исходного материала). Сырой продукт растворяют в 30 мл теплого ацетона, нерастворившиеся вещества отфильтровывают, после чего медленно добавляют 20 мл теплой воды. При охлаждении 3- (s) -метил-7-хлор-5фенил - 1,2 - дигидро - 2Н-1,4 - бензодиазепин2-он кристаллизуют в виде длинных призм с т. пл, 170 — 180 С, (я) ggg+207 (с= 1,42, СНС1,) .

Пример 2. Аналогично примеру 1 подвергают взаимодействию 1,65 г (10 миллимолей) L-фенилаланина с 5,2 r (25 миллимолями) пятихлористого фосфора в 80 мл тетрахлорметана с образованием гидрохлорида хлорангидрида кислоты. Сырой гидрохлорид хлорангидрида отсасывают, промывают трижды хлористым;,:стиленом (по 20 мл) и добавляют в раствор 1,85 г (2,0 миллнмоля) 2-амино-5-хлорбензофенона в 120 мл хлористого метилена. Реакционный раствор в течение

24 час размешивают в отсутствии влажности при комнатной температуре. Затем добавляют

80 мл воды, рН двухфазной системы, интенсивно размешивая, доводят до 9. Органический слой отделяют и взбалтывают дважды с

1О

25 зо

4 хлорпi "òûì метнлсном (по 50 мл), органе! !сские экстракты соединяют, ш. сушивают хлористым кальцием, концентрируют до 50 мл, после чего 2 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждения промывают трижды хлористым водородом (по 50 мл) и трижды водой (по 50 мл), соединяют все водные экстракты, рН доводят с помощью щелочи до 8, затем взбалтывают трижды с простым эфиром (по 100 мл). Эфирная фаза содержит 3- (s) -бензил-7 - хлор-5 - фенил-1,2-дигидро-2Н-1,4-бензодпазепин-2-он, получаемый после высушивания, упаривания и перекристаллизации из циклогексанона в количестве

1,04 г, т. пл. 107 — 110 С, (n)F79+50,4 (с=

=0,65, СНС1з) Выход 750/о

Пример 3. 17,5 г (0,15 миллимоля) L-валина обрабатывают в течение двух суток 62 г пятихлористого фосфора и получают соответствующий гидрохлорид хлорангидрида в

500 мл хлористого метилена. Отсосанный и промытый хлористым метиленом продукт сразу же используют для конденсации с 28,7 г (120 миллимолями) 2-амино-5-хлорбензофенона в 1 л хлористого метилена. Затем в.течение 24 час размешивают при комнатной температуре, путем взбалтывания с разбавленной щелочью при рН-9 удаляют избыгок к-аминокислоты. Органическую фазу высушивают, 2 час нагревают с обратным холодильником, вещество отделяют от 2-амино-5-хлорбензофенона путем взбалтывания с 200 мл хлористого водорода (1:1) три раза, эфирную фазу доводят до рН-8, взбалтывают с 100 мл эфира три раза, после чего эфирный экстракт высушива1от сульфатом натрия, упаривают досуха, сырой 3- (s) -изопропил — 7-хлор-5-фенил - 1,2-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он перекристаллизовывают из петролейного эфира (40—

60 С), получают 20,5, г, т. пл. 190 — 193 С, (а)578+145 (с=0,885, СНС!з). Выход 80 /о.

Пример 4. К 18,1 г (100 миллимолям)

L-тирозина добавляют 41,5 г (200 миллимолей) пятихлористого фосфора и получают гидрохлорид хлорангидрида кислоты в 500 мл хлористого метилена. Гидрохлорид хлорангидрида подвергают взаимодействию с 19,1 г (90 миллимолями) 2-амино-5-хлорбензофенона в 400 мл хлористого метилена в течение

30 час. Сырой продукт выделяют, как в примерах 2 и 3. Получают 14,2 г 3-(s)-и -оксибензил-7-хлор-5-фенил - 1,2-дигидро-2Н - 1,4-бензодиазепин-2-она, т. пл. 142 — 144 С, (а)578+

41 (с=0,774, СНС1з). Выход 76 /о.

Пр имер 5. Путем взаимодействия 10,2 г (50 миллимолей) L-триптофана с 20,8 г (100 миллимолями) пятихлористого фосфора в 300 мл сухого свежеперегнанного хлороформа получают гидрохлорид хлорангидрида кислоты. Отсосанный продукт добавляют в раствор 13,8 г (60 миллимолей) 2-амино-5-хлорбензофенона в 200 мл тетрагидрофурана. Реакцию проводят в течение двух суток с размешиванием при комнатной температуре. Выделение осуществляют

528872

Формула изобретения

Hai0C- . R, нна>н к н

Составитель С. Чернова

Текред 3. Тараненко

Корректор Л. Котова

Редактор Е. Харина

Заказ 2303/9 Изд. № 1702 Тираж 575 Подгисное

ЦНИИПИ Государственно; о комитета Совета Мини тров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2

5 аналогично примерам 2 и 3. Получают 3-(s)(3 -индолил) -метил - 7-хлор-5 - фенил - 1,2-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 148—

150 С (из простого эфира), (а)ата+41,8 (с=

= 1,00, СНС1з) . Выход 70%, Пример 6. Из 2,23 r (25 миллимолей)

L-аланина и 10,35 г (50 миллимолей) пятихлористого фосфора в 60 мл тетрахлорметана получают гидрохлорид L-аланина аналогично примеру 1. Продукт добавляют в раствор

7,02 г (24 миллимолей) 2-амино-2,5 -дихлорбензофенона в 120 мл хлористого метилена.

Реакцию проводят в течение двух суток при комнатной температуре с размешиванием в отсутствии влажности. Затем добавляют

80 мл воды, рН доводят в капельной воронке до 9 с помощью 15%-ного раствора едкого натра. Органическую фазу отделяют, водный слой взбалтывают с 50 мл хлористого метилена два раза. Органические экстракты соединяют, высушивают, концентрируют до 80—

100 мл, затем 3 час нагревают с обратным холодильником. Охлажденный раствор промывают два раза хлористым водородом по

50 мл (1:1), затем дважды водой по 100 мл. рН кислого водного раствора доводят с охлаждением до 8, выпавший сырой продукт отсасывают и высушивают; получают 2,5 г, т. пл. 165 — 170 С (после перекристаллизации из ацетона — воды т. пл. равнялась 172—

173 С), (к157а 65,7 (с=1,730, МеОН). Выход 70%.

Способ получения оптически активных производных 1,4-бензодиазепин-2-она общей фор5 мулы 1 где Rt — н- или изо-низший алкильный ра15 дикал с 1 — 4 атомами углерода в цепи, бензильная, и-оксибензильная или 3 -метилениндоловая группа, путем взаимодействия аминокислот с 2-ами20 но-5-хлорбензофеноном с последующим выделением целевого продукта, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью упрощения и удешевления процесса, 2-амино-5-хлорбензофенон подвергают взаимодействию с соединением об25 щей формулы II где Я1 имеет указанные значения, а На! означает галоид.