Способ получения производных (гетероарилметил)- дезоксинорморфина илидезоксиноркодеина, или их солей

Способ получения производных (гетероарилметил)- дезоксинорморфина илидезоксиноркодеина, или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАЙ ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

<>528878

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 30.09.74 (21) 1962620, 2063982/04 (23) Приоритет 12.09.73 132) 14.09.72 (31) P 2245141.8 (33) ФРГ (43) Опубликовано 15.09.76. Бюллетень М 34 (45) Дата опубликования описания 10.11.76 (51) М.Кл. - С 07 Р 489, 00

С 07 D 307/38

С 07 D 333/14//

/А 61 К 31/33

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.859 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Герхард Вальтер, Герберт Мерц, Адольф Лангбейн и Клаус Штокхаус (ФРГ) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

N-(ГЕТЕРОАРИЛ МЕТИЛ)-ДЕЗОКСИ НОРМО РФ И НА

ИЛ И -ДЕЗОКСИ НОРКОДЕИ НА ИЛ И ИХ СОЛ ЕЙ

1 2.ч — он,-Г -к — в (I но

Изобретение отсносится к способу получения новых соединений — N-(гетероарилметил) -дезоксинорморфина или -дезоксиноркодеина формулы I где R — метил плп аце-ил;

Г) /

R — атом водорода или .метил;

Х вЂ” атом кислорода или серы, и спмзо7 — à — — одпнар:1ая или дзойная связь, или IIV олей. Эти соединения обладают биологически активными свойсTзахlи.

Способ основан í- из-.åñòíîé в органической химии реакции алкилирования или ацетилирования спиртов пли фенолов (1).

Предлагаемыи с11особ заключается в том, что сооедине:-1пе форм,лы II где Х. К и символ — . имеют вышеуказанны: значения, подвергают ацетилирозанию или метплпрованию, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде coли.

В качестве ац тилирующего средства используют производные уксусной кислоты, напр11мер галогениды ацетила. Предпочтительно применяют хлористый ацетил или уксуcныи анп1дрнд. При этом используют молярпые количества ацетплирующего средства пли избы — îê его. Процесс предпочтительно прозодят з присутствии инертного органичсскОГО раствор11теля. В качест ве инертных рас15 творителей используют простые эфиры, в частности тетрагидрофуран, диоксан, углеводороды, например банзол, толуол; сложные эфиры, например уксусны11 эфир.

20 Может быть взят избыток ацетилирующс"о средства, которое в этом случае служит и как реагент, и как растворитель. Целесоооразно дооавлять сзязывающие кислоту средства, в .Качестве KQTopbix можно использовать

2 5 o c H 0 B B H I I iI, i I B. 7 p I I s i c p к а р б о н а т 11 B T p I I II 11.7 I I к алия, би карбонат натрия, бпкарбонат калия, окись, кальция, гндроокись кальция, окись магния или третичные амины, например триэтиламин, дициклогексилэтиламин, пиридин

ЗО или морфолин. Взаимодействие проводят при

528878

М-з а ги ест атель (Т, пл., С

Основан .с, соль

Лигилролезоксипроизволиые

HOOC — CH

НС вЂ” COOH

СНз—

180 — 182

О

Ъ вЂ” С вЂ” СН, HOOC — CH

HC — COOH

-н,с -< в

128 †1 (разложение) 11 — СНа

НС1

228 †2

-нс н,с о

HCI

220 — 228 н,с в — C I I3

НС1

207 †2 (разложение) температурах от комнатной до температуры кипения растворителя.

B качестве метилирующего средства примвняют диметилсульфат, йодистый метил илн диазометан. Метилирующее средство используют в .рассчитанном количестве или в избь тке. Предпочтительно процесс, проводят в присутствии инертного растворителя, такого, 1как, на пример, простой эфир (тетрагидрофу ран, днов<сан), или угле водороды, например толуол, ксилол, или хлористый метилен, окись сернистого метила. Предпочтительно метилирование п роводят в присутствии связывающих кислоту веществ, например амина, частности триэтиламина, диц1и<логексиламнна или карбоната щелочного металла. Пр1 взаимодействии с диазометаном процесс проводят при комнатной температуре или температуре до 40 С. Метилированпе с менее а«. тивными алкилирующими средствами проводят при температурах киления реакционной среды.

Соединения общей формулы 1 выделяют в свободном виде илн в виде кислотно-аддитивных солей. Приподными для солеобразования 1кислотами я|вляются минеральные кислоты, например соляная, бромнстоводородная, йодистоводородная, фтористо водородная, серная, фосфорная, азотная или органические кислоты, .на пример уксусная, пропиановая, масляная, валериановая, пивалиновая, капроновая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеи новая, фумаровая, молочная, винная, лимонная, яблочная, бензойная, параампнобен зойная,,паратидроксибензойная, фталевая, терефталевая,,коричная, салициловая, аскор бино вая 1кислота, 8-хлортеофиллин, метансулb фоновая кислота, бензолсульфоновая и этан- 40 фосфоновая кислоты.

Пример 1. Iit-(2-Метилфурил-(3)-метил)О-ацет.илнордезоморфин.

3,53 г (0,01 молл) N-(2-метилфурил-(3). мети.1) -нордезоморфина растворяют в 50 ял ацетангидрида, каплями добавляют 0,85 г пирндина и смесь в течение 2 и нагревают с обратным холодильником. Затем в вакууме удаляют избыточный растворитель и остаток поглощают !в разбавленной соляной кислоте

После фильтрации и подачи аммиака до слабо щелочной реакции 3 раза "-. <страгнрлот

xëoðîôîðitoit. Экстракты хлороформа ушат над безводным сульфатом натрия, раст11оритель удаляют и остаток:перекристаллнзовывают из уксусного эфира. Очищенно-. основание растворяют в этаноле, добавляют этанольную соляную кислоту и путем добавления простого эфира до начинающегося помутнения,осан<дают гидрохлорнд. Выход 2,86 г (67% ), т. пл. 185 — 1,87 С.

П р н м е р 2. Гидрохлорид N-фурфурилди".."täðîäåçîêñèíîðкодеина.

3,3 г (0,01 лоля) Х-фурфурилнордезокснморфина растворяют в 50 ял абсолютного тетрагидрофурана и добавляют 100 .ил 7%-ного эфирного раствора диазометана. Смесь оставляют стоять в течение 3 дней иври комнатной температуре, кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Добавляют 5 мл эта,нольной соляной кислоты и после разрушения избытка метилирующего средства растворитель извлекают в вакууме. Растворяют в этанольной соляной кислоте и добавляют простой эфир до начала помутнения, причем после стояния .в течение 10 — 16 ч в холодильнике выкристаллизовывается гидрохлорид, Выход

2,78 г (72%), т. лл. 233 — 235 С.

Описанным выше способом получают соединения, приведенные в таблице.

528878

Продолжение тоблииы

; N-заместитель Основание, соль

Т. пл., С

Дезоксипроизводные

-н,с НС! «С.Н;ОН

$ (—.СНз

190

-н,с « — «-Нз

HC!

22! †2

232 †2

НС1 — СНз

213 — 214 (разложение) нс-, Г \

-Н„--,, / о — СНз

НС! нгс и Ocaoâàaèå

4 « — СНз

140 в 141

Формула изобретения — сн, -{Ё -!1 — а х н — сн,- -в

«\ но о

Составитель И. Дьяченко

Те«ред М. Семенов

Редактор Т. Девятко

Корректор И. Симкина

Заказ 956/1462 Изд. ¹ 1740 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»

1. Способ получения производных N- (гетероарилметил)-,дезоксинорморфина или -дезоксиноркодеина формулы 1 где R — метил или ацетил;

R — атом водорода или метил;

Х вЂ” атом кислорода или серы, и символ — одинарная или двойная связь или их солей, о тл и ч а ю шийся тем, что соединение формулы П где Х, R и символ — — — имеют вышеуказанные значения,,подвергают ацетилировàHuю илп з«етилиро ванию, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде илп в виде соли.

2. Способ по п. 1, о тл и ч а ю шийся тем, что, в качестве ацетилирующего средства используют хлористый ацетил !1ли уксусный ангидрид.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве метилирующего средства используют диазометан.

4. Способ пол. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в среде инертного органического растворителя илп смеси растворителей.

5. Способ по п. 1, отлп ч а ющпйся тем, что процесс проводят в присутствии основания, например т ретпчного амина или кароо:!ата щелочного металла. б. Способ по и. 1, отлича ющи йс я тем, что процес= проводят при температуре кипения реакционной среды.

Источники информации, принятые во внимание:при экспертизе:

1. F. Adickes, «Uber die Herstellung einiger Sauren, Ester und anderer Derivatei

1. Рга1«t. Chem., lбl, 271, 1943 (,прототип).