Способ получения производных -фенилжирной кислоты
Иллюстрации
Реферат
О П И C А Н1-И:--ЕСоюз Советских
Социалистических (5Ã0635
ИЗОБРЕТЕН Ия
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(ЯЯ) Заявлено 22 1 0 7 1 (ф 1 ) 1 368 786/ 1 707904/04 (23) Приоритет09.10.69(32) 06 11 68
21 08 69
31;16569/68; ЗЗ
270 7/6 9 () Швейцария (43) Опубликовано30.09.76.Бюллетень № 36 (51) M. Кл.е
С 07 С 51/00
С 07 С 63/52
Гасударственный комитет
Совета Министров СССР по делам изооретений н открытий (53) УДК
547. 5 86.2. 07 (088.8) (45) Дата опубликования описани@21.02,77
И н остранец
Альберто Росси (Швейцария) (72) Авторы изобретении
Иностранная фирма
"Циба-Гейги, АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ с(- ФЕНИЛЖИРНОЙ КИСЛОТЫ
Данное изобретение относится к способу получения новых производных с3 - фенилжирной кислоты, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.
На основе известной реакции окисления согласно изобретению получают соединения общей формулы где R — циклоалкениловый радикал, содержа- 15 щий 4-8 (преимущественно 5-7) углеродных атомов, причем радикал мо. жет быть незамещенным или замещенным алкил-, алкокси-, кето- или оксигруппой, или первичной, вторичной й0 или третичной аминогруппэй;
Ph- фениленовый остаток, который может быть незамещенным или замещенным в свободных положениях алкиллом (С g — С g ), алкоксилом, гало- 25 идом, трифторметильной-, окси-, амино- или нитрогруппой;
R<@R<- водород или алкил, или алкенил, причем в углеводородных радикалах содержится не более 6 углеродных атомов;
Х вЂ” СООН, СОЯ, Я. — алкоксил, циклоалкоксил, амкногруппа, аралкоксил или замещенная амино-, алкамино-, или оксигруплойалкоксигруппа; замещенная аминогруппа, содержащая в качестве заместителей одну амино- или оксигруплу, или алифатические остатки, включающие алкил- или алкенил- и содержащие также кислород, серу или азот, и/или которые могут быть замещены окси-, амино-, алкаминогруппой или галогеном.
По сравнению с известными производными di -фенилжирных кислот, например ф,-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-протоновой кислотой, получаемые согласно изо.ретению соединения обладают улучшенными свойствами.
me Ц, R<, R>, Ph ймеют вьпцеука занные значения, 16
Ro — карбоксильная группа, атом водо . рода, метил или алкнл или аралкил, имеющие - углеродного атома кислородную функцию, нодвергаки щцвслению с последую щим вйделением целевого продукта и (или) Р превращением его в производные известными приемами.
Реакцию окисления осуществляют одним из известных способов.
Если остаток Ц -CO означает, в частиос- о ти, формиловую группу или ее реакционноспо« собиое производное (гидрат), то для окисления можно использовать окись серебра в шелочной среде или другие обычные окислители щ
Окисление остатков Ij -СО может быть осуществлено (через стадйю получения кетоксима) путем перегруппировки Бекмана, причем в этом случае посредством интрамолекулярного диспропорционирования карбониловую Q группу окисляют в амидную.
Окисление может быть также осушествлено по реакции Шмидта азотистоводородной кислотой, целесообразно в присутствии органического растворителя и сильной кислоты, 1- причем образуется соответствуюший замешен- ный амид кислоты.
С полученными соединениями можно осушествлять известными способами различные превращения путем введения, модификации О или отшепления заместителей и/или разделения рацематных смесей на чистые рацематы, и/или дальнейшего разделения рацематов на оптические антиподы, и/или переводом полученных соединений в их соли, или превраше- 45 нием солей в свободные; соединения.
Так, например, в полученных соединениях можно с использованием известных приемов модифицировать остатки .Х, амидированные карбоксильные группы обычным путем, на- М пример гидролиэом перевести в свободные карбоксильные руппы. По желанию при гидропиэе амидных групп можно добавлятьокислители, например азотистую кислоту.
Карбоксильные или сложноэфирные группы можно обычным путем перевести в амидные группы. Свободные карбоксильные группы можно обычным путем этерифицировать в сложноэфирные. Этерификацию можно осу- 69
Способ заключаетса в том, что соединения формулы шествлять через промежуточное образование соли кислоты.
Свободные карбоксильные группы обычным путем можно превратить в галогенан,гидридные или ангидридные, которые, в свою очередь, могут быть превращены в сложнозфирыые или амидные. Далее в получаемые соединения, их эфиры или амиды, .где R< и Я означают атом водорода, можно .через стадию получения д -металли- ческой соли ввести другие заместители R< и И Соли можно использовать как для очистки получаемых соединений, путем по лучения соли и последующего преврашения и вновь в исходное соединение, так и в качестве промежуточных и целевых продуктов.
Получаемые согласно изобретению соединения в зависимости от выбора исходных ве шеств, методов работы и числа асимметричных углеродных атомов углерода могутпредставлять собой оптические антитмды, рацематы или изомерные смеси (например, рацематные смеси) .
Полученные смеси иэамеров (рацематов) можно на основании фиэйко-химических различий составных!частей обшеиэвестным способом разделить на оба стереоиэомерных (диастереоизомерных) чистых изомера (рацемата) например путем хроматографии или фракционной кристаллизации.
Полученные рацематы можно разделить на диастереоизомеры общеизвестными способами, например перекристаллиэацией иэ оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов или химическим методами.
Из диастереоизомеров, взаимодействием с Q- или L 4 оптически активными соединениями (цинхонины и др.) можно выделить оптические антиподы.
Изобретение подробно описывается нижеследуюшими примерами.
Пример 1. В раствор 7,1 r
10 г гидроокиси натрия в 25 мл воды, причем путем соответствующего, охлаждения изо бегают повышения темпартуры выше 45 С.
Затем еше 2 час неремешиваюг при комнатной температуре, фильтруют через целит, промывают этанолом и фильтрат выпаривают до
70 мл. Водный шелочный раствор экстрагируют эфиром, затем подкисляют 2 н. соляной кислотой, выпавшую кислоту растворяют в хлористом метилене. Остаток от высушенного над сульфатом магния и выпаренногометиленхлоридного раствора перекристаллиэовывают иэ эфира и получают б -Г и-(1-цик6
Ъ о
{желтого масла с(т кип. 150-155 С (00,15кн .
Ipr.ñò.)
9,6 г этого сложного эфира растворяют, в 40 мп- этанопа, затем добавляют раствор
0,78 г натрия в 60 мл этанопа. Затем до бавляют еще 0,72 мл воды и оставляют тоять 20 час при комнатной (температуре. ьшавшую натриевую соль отфильтровывают растворяют в 400 мп воды,1доводят 2 и. !
Ь соляной кислотой рН смеси до значения 3 и
l6 час кипятят с обратным холодильникомпод
I азотом. Затем охлаждают, экстрагируют хло роформом, высушивают экстракт над сульфатом натрия, выпаривают и фракционируютмаслянистый остаток в высоком вакууме. Получают 3 — (п-(1-циклогексенип)-фенил -проо
;пиональдегид с т.кип. 178-190 С (0,14 мм
1рт.сте ) е
Пример 2. К раствору 13,4 г 4.- (п-(1-циклопентенил )-фенил J -пропионапьде гида в 140 мл этанола добавляют раствор
После 16 час перемешивания при комнат-я0 ной температуре основное количество этанола выпаривают в ротационном испарителе и вакууме, разбавляют реакционную смесь толуолом и взбалтывают с ледяной водой, топуольный слой отделяют, сушат над супьфа- 55 том натрия и выпаривают в вакууме. Обраэовашееся коричневое масло фракционируют
Г в глубоком вакууме и получают этиловый эфир ф -метил- Я вЂ -(1-циклогексенип)1
-фенип) -глицидной кислоты в виде светло- 60
530 .5 погексенил)-фенил) -пропиоиовую кислоту в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 106
:108 С.
Используемый в этом примере в качестве
;исходного соединения d - t n-(1-циклогексе-я ,нил)-фенил1 -пропиональдегид можно получить
Следующим образом.
В хорошо перемешанную взвесь 9,8 г мап:;ниевой стружки, промытой хлороформом и активированной йодом, в 150 мл абсолют- l0 о .Hîãî тетрагидрофурана при 60 С по каплям добавляют раствор.96 r 2-(и-бромфенил) -2-метил-1,3-диоксолана в 150 мл тетра гидрофурана. Добавление по каплям ведется с такой скоростью, чтобы после начала ре- 16 о акции температура не превышала 60 С. В о ,"конце еще нагрева;от 30 мин до 60 С, зао ,тем охлаждают до 5 С и при перемешивании добавляют по каплям 35 г циклогексенона. За.тем после часового нагревания до 50-60 С. {О
1 реакционную смесь отфильтровывают и, выпаривают в ротационном испарителе. В .остаток добавляют лед и насыщенный водный раствор хлористого аммония. Затем экстрагируютафн.ром, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Остаток перекристаплизовывают из смеси афира и петропейного эфира и полу1 чают 2-(и-(1 -гидрокси-1 -циклогексил).-фенил -2-метил-1,3-диоксолен с т.пл. 117{118 С.
В раствор 80 r этого соединения в 200 мп ледяной уксусной кислоты добавляют 30 мл концентрированной соляной кислоты и 50 мл воды. Затем нагревают на водяной бане о
3 час до 80 С. При добавлении воды доконца образования мути выделившиеся кристаллы отфильтровывают, высушивают, перекристаллиэовывают из петропейного афира и получают и-(1-цикпогексенил)-ацетофенон с > т. затв. 76-77 С.
В раствор 38 r этилового эфира хлоруксусной кислоты и 19,4 г и-(1-циклогексенил)- ацетофенона в 200 мп абсолютного топуола при перемешнванни и при 0-5 С по кап-",д лям добавляют в течение 45 мин раствор этипата натрия в этанопе (из 7,2 г натрия и 200 мл этанола).
34 r нитрата серебра в. 70 мл воды и потом при перемешивании по каплям полученную массу прибавляют к раствору 20 r гидроокиси натрия в 50 мл воды. При этом температуру .поддерживают ниже 40 С. Затем реакционну{о, смесь перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре, фильтруют через целит, промывают этанопом и фильтрат выпаривают до объема 70 мл. Водный щелочной раствор экстрагируют сложным эфиром, ней1 ,рапнэуют 2 н. соляной кислотой и акстраги руют метипенхлоридом. Из нейтрального проь{йтого и высушенного над сульфатом натрия метиленхпоридного раствора отгоняют раст,воритель и остаток перекристаллизовывают
| иэ петролейного афира. Получают д -(и-(1I -цикпопентип)-фнип) -пропноновую кислоту; ,т.пл. 137-140 С.
Используемый в качестве исходного мате риала < - (и-(-1-цикпопентил)-фенил) -пропионовый альдегид можно получить слелующим образом.
В хорошо перемешанную взвесь 7,3 г тружки магния, промытой. хлороформом и активированиой йодом, в 150 мл абсолютноо го тетрагидрофурана при 60 С по каплям добавляют раствор 48,6 г 2-(и-бромфенил);2-метил-1,3-диоксопана в 100 мл тетрагидрофурана. Добавление по каплям произво дят так, чтобы после начала реакции темпео ратура не превышала 60 С. В конце еше о раз нагревают в течение 30 мин до 60 С, о затем охлаждают до 20 С и добавляют по каплям при перемешивании 21,6 r цпклопентанона. После нагревания в течение одного о часа до 50-60 С реакционную смесь вылвривают и в остаток добавляют лед и 200 ми (насыщенного водного раствора хлористого
5306351
sMMoHHII ° Затем sK 30T IIPocTbIM афи » ром, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовыаают.
° из петроиейного эфира и получают 2-t п-(1«
-гидроксициклоцентил)-фенил J -2-метил-1,3-, о
-диоксолан; т.пл. 9091 С.
Раствор из 15 r этого соединения в80мл ледяной уксусной кислоты и ЗО мл 2н. cons- ной кислоты нагревают в течение часа до1»
100 С. После охлаждения разбавляют 200мл воды и акстрагиру М бфМ)кМ1 Эфирные акс ракты промывают 2 н. раствором бикарбона- . та натрия, высушивают над сульфатом натрия и. выпаривают. Из остатка после перекрисчал лизации из петролейного эфира, получакхг п- /а
-(1-цикпопентил)-ацетофенон с т.mr. 100102 С.
Раствор иа 76 г этилового афнра хлор-, уксусной кислоты и 36,0 г н-(1-лвниоиентеХ нил)-енето1»нона в 400 ыл абсолхтгвого то-1 о луола смешиваюг при температуре О С, по каплям с раствором 14,4 г1натрия в400мл абсолютного этанола. Прибавление раствора длится, приблизительно 1 чвс..Потом ату смесь перемешивают в течение 20 чвс при комнатной температуре. После удаления основного количества этанопв в вакууме массу экстрагируюг ледяной водой. Отделяют толуольный слой, сушат нвд сульфатом нвт-
1оия, выпаривают в вакууме и высушивают в глубоком вакууме . 1
18,4 г полученного таким образом сырого этилового эфира )К -метил- ф - t п-(1-цикпопентип)-фенип) -гпициновой кислоты,@ смешивают с раствором 1,56 г натрия в
80 мп абсолютного этвнопв. После прибавления 1,42 мп воды смесь оставляют стоять при комнатной температуре один день и потом отфильтровывают, натриевую соль. Натриевую соль растворяют в 800 мп воды, доводят с помошью концентрированной соляной кислоты значение рН до 3 и кипятят в течение ночи с обратным холодильником подазо- том. Потом реакционную смесь экстрвгируют метипенхлоридом. После высушиввния нвд сульфвтомнатрия экстракт упвривают;.B ваку- уме досуха. Сырой d, — 1 п-(1- цикпопентенип)-фенип I -пропионовый вльдегид, находяшийся в остатке, испопьзуют непосредствен-, 5» но, без дальнейшей очистки.
П р и м е; 3. К раствору 20 r ck. — (п-(1-циклогексенип)-фенип-)пропионовоФ кислоты в 150 мп абсолютного метанола прибавляю; 8 мп концентрированной серной 65 кислоты и кипятят в течение 2 чвс с обрати,lM хоподппьником. Выпаривают в вакууме нв ротационном и. парителе, прибавляют лед и воду, доводят осторожно насыщенным содовым раствором до щелочной реакции и 60
1экстрагируют эфиром. Высушенные над сульфатом натрия и,выпаренные, в вакуумеафирные экстракты перегоняют в высоком вакууме и получают афир cL - (п(1-циклогексенил)-фенил1 -пропионовой кислоты, с т. кнп. 140-145оС (0,1 мм.рт. ст;).
Пример 4. К раствору 4,7 г гидроксиламингидрохпорида в 50 мл абсолютного метанола прибавляют раствор 2,3 г натрия в 50 мл абсолютного метанола, охлажо дают до 0 С и отфильтровывают от выделившегося хлорида натрия. К фильтрату добавляггп 8,13 г метилового эфира ck - f и-(1-циклогексенил)-феиил|-пропионовой кислоты и дают реакционному раствору в течение
16 час стоять. Выпаривают раствор в вакууме, растворяют. твердый остаток в 1000 мл воды, прибавляют 2 н. соляную кислоту до кислой реакции и экстрагируют эфиром. Высушенный нвд сульфатом натрия выпаренный в вакууме эфирный экстракт дает твердый ,остаток, из которого после перекристалпизвции из смеси афир и петролейного эфира получают 4 - (н-(1-цлкпогексенил)-фенип)—
-пропионгидроксамовую.кислоту в виде белого кристаллического вещества, т.пп. 145146 С.
Пример 5. B охлаждаемой смесью ацетона и сухого льда трехгорпой колбе объема 750 мл, снабженной мешалкой и холодильником с сухим льдом конденсируют 200 мп жидкого аммиака, осушенного пропусканием через колонку с КОН. Затем прибавляют небольшими порциями 1,53 г натрия и добавляют к раствору, который становится темносиним, 50 мг F (ЙО ) g 9Н20. После
15 мин цвет реакционного раствора становится серо-бурым. Прибавляют по каплям раствор 14,64 r метипового эфира 4, - (и-(1-цикло гекс енип ) -фенил J -про пи он свой кислоты в 20 мп эфира и перемешивают еше в течение получаса. После этого прибавляют по каплям раствор 8,52 r метилйодидв в
50 мп эфира и дают в течение 1,5 чвс дополнительно реагировать. По прибавлении
3,5 r хпоридв аммония упаривают аммиак, остаток растворяют в метипенхпориде и промывают водой. Высушенные нвд сульфатом натрия и выпвренные в вакууме метипенхпоридные экстракты дают после перегонки в высоком вакууме метиповый эфир с/ — f u-(1-цикпогексенип)-фенил -изомвспяной кисо лоты, т.кип. 150-155 С 0,05 мм рт.ст.).
Пример 6. К раствору 11 r метипового эфира д - jrr-{ 1-цикпогексенип)-фенил1-изомвспяной кислоты в 100 млэтанолв пррибввпяют 20 мп 10 ы. раствораедкого нвтрв и нагревают в течение 2 час до о
60-70 С. После выпаривания в вакууме ос5306 таток растворяют в воде, промывают эфиром и водную щелочную фазу подкисляют 2 í. соланой кислотой до кислой реакции. Экстрагируют массу эфиром, эфирные экстракты проЖывают водой, высушивают их над сульфатом и ,натрия и выпаривают. Твердый остаток пере кристаллизовывают из ли3.роина и получаюг ф. - п-(1-циклогексенил)-фенил) -изомасля-,ную кислоту в виде белых кристаллов;,, т. пл. 142-144 С.
Пример 7. К раствору 21,2 г 1,2 -изопропилиденглицерина в 70 мл абсолюто ,ного пиридина добавляют при 5 C при пере мешивании по каплям раствор 40 r хлоранги;дрида d — (n-(1-йИклогексенйл)-фенил j — 5, -пропионовой кислоты в 30 мл абсолютного бензола и дают в течение.. 16 час стоятьпри комнатной температуре. Выпаривают массы и вакууме на ротационном испарителе, к ос-. татку прибавляют лед, экстрагируюг эфиром ® и эфирную фазу промывают три раза по
100 мл 2 н. соляной кислоты, 2 раза по
100 мл воды и один раэ 100 мл насьпценного раствора бикарбоната натрия. Послевысушивания над сульфатом натрия, выпарива» ния в вакууме и перегонки в высоком вакууме получают 1,2-0-изопропилиден-3-глицериновый эфир d — (и-(1-циклогексенил)-вменил) -пропионовой кислоты в виде масла; (г.кип. 170-175 С (0,01 мм рт.ст.). Способ получения исходного продукта описан в примере 10.
Пример 8. Раствор 28 г 1,2-0-изопропилиден-3-глицеринового эфира д
- и-(1-циклогексенил)-фенил) -пропионовой кислоты в 1500 мл 60%-ной уксусной кисо лоты нагревают в течение 1 час до. 60 С.
Затем выпаривают и вакууме на ротационном испарителе, прибавляют лед, доводят щ насыщенным раствором бикарбоната натрия до щелочной реакции и экстрагируют эфиром.
Промытые водой и высушенные над сульфа. том натрия эфирные экстракты выпаривают в вакууме. Перегонкой в высоком вакууме щ получают 1-глицериновый эфир сК вЂ” f и-(1-циклогексенил)-фенил -пропиоковой кислоо ты в виде вязкого масла с т.кип. 150 С (0,04 мм рт.ст.), который эатвердевает .. при. стоянии в твердый продукт с т.пл.50-60
52 С.
Пример 9. К раствору 10 г метилового эфира А — и-(1-циклогексенил)-фенил -пропионовой кислоты в 50 мл метанола прибавляют 20 мл гидраэингидрата н 55 дают стоять в течение 16 час при комнатной температуре. После выпаривания до половины объема начинается кристаллизация.
Затем охлаждают, отфильтровывают выделившиеся кристаллы и перекристаллизовывают 60
„10 их из смеси хлористого метилена и цетролейного эфира, получая гидраэид 4 - (ф»
-(1-циклогексенил) -фенил -пропионовой кислоты в виде белых кристаллов;т.пл.127128 С.
Пример 10. В охлажденный до 10 С о ! растаоР 10 мл пиридина в 25 мл этанола по каплям добавляют 7 г хлорангидрида 0
- f п-(1-циклогексенил)-фенил J -пропионовой кислоты. Затем оставляют стоять 3 час при
t ,комнатной температуре, остаток растворяет
la эфире и промывают водой, 2 и. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Высушенные над сульфатом натрия и выпаренные эфирные экс:,тракты перегоняют в высоком вакууме и по,лучают этиловый эфир C - f п-(1- цйклогексенил)-фенил) -пропионовой кислоты в ви(о .де бесцветного масла; т.кип. 130-140 С (0,1 мм рт.ст.).
Используемый в качестве исходного со(единения хлорангидрид С). - f п-(1-циклогексенил)-фенил I -пропионовой кислоты можно получить следующим образом.
B раствор 17 г CL - (п-(1-циклогексенил)-феннл -пропионовой кислоты в 100 мл абсолютного бензола добавляют 8 мл тионил-. хлорнда и нагревают один час при 80-90 С.
Затем выпаривают в вакууме остаток трижды растворяют в абсолютном бензоле по 50 мл и каждый раз испаривают в вакууме. В ос татке получают хлорангидрид — f и-(1.-циклогексенил)-фенил) -пропионовой кислоты, который можно непосредственно использовать для получения вышеописанного сложного эфира.
П р н м е р 11. В раствор 7 г хлорангидрида cL - f ï-(1-циклогексенил)-фенил -пропионовой кислоты в 100 мл абсолютного бензола при перемешивании и комнатной температуре вводят до насьпцения аммиак. Затем выпаривают досуха, добавляют 100 мл
1 воды и экстрагируют хлористым метиленом.
Твердый остаток иэ выпаренного экстракта хлористого метилена перекристаллиэовывают иэ смеси этилацетата и петролейного эфира н получан,-. амид Ck - f и-(1-циклогексенил)-фенил) -пропионовой кислоты в виде бесо цветных кристаллов; т. пл. 155-157 С.
Пример 12. В горячий раствор 50r
d, — п-(1-циклогексенил)-фенн+пропионовой кислоты и 1850 мл этанола добавляют горячий раствор 63,9 r цинхонидина в
1850 мл этанола. Затем медлеиис охлаждают и после 16 час отфильтровывают вьиившие кристаллы цинхонидиновой соли обогашеннОЙ (+)- с4. — L и-(1-циклогексеиил)-ф иилГ 1
J ,пропионовой кислоты.
Il р и м е р 14, В раствор 6 г )5
-диметиламиноэтиламина в 40 мл толуола, при перемешивании, по каплям добавляют при йомиатиоВ! температуре 6 r хлорангидрида 6 -(и-(1-циклогексенил) -фенил} -про пионовой кислоты в 10 мл толуола. Затем перемешивают еще 2 час, экстрагируют 2 и, соляной кислотой, вымывают солянокислый раствор этилацетатом и 4 н. едким натром доводят до щелочной реакции. Затем экстрагируют этилацетатом, промывают водой, вы» сушивают над сульфатом натрия и вьшаривают в вакууме. Твердый остаток перекристал лнзовывают из смеси хлористого метилена .и щрролейного : эфира и получают амид Я
-($ -диметиламиноэтил)- et -(п-(1-циклогексенил)-фенил) -пропионовой кислоты в вио де бесцветных кристаллов, т. пл. 77-78 С. о
Гидрохлорид плавится при 123-126 С.
Пример 15. К 10,0 r хлорангидрида толуолсульфоновой кислоты ь 100 млабсолютного пиридина прибавляют по каплям, при примешивании медленно 12,2 г 3- ) п-(1-циклогексенил)-фенил -2-бутаноноксима в 20 мл пиридина и оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. Затем смешивают с 1 мл воды и нагревают в о течение 10 часов при 80 С. Для переработки массу трижды взбалтывают со смесью
I 500 мл воды и 500 мг метиленхлорида, Органические фазы промывают 2 н. соляной кислотой и водой, высушивают над су пфатом натрия и выпаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают иэ водного метанола и получают метиламид q(. - I и-(1-циклогексенил)-фенил) -пропионовой кислоты .в виде слюдообраэных пластинок; т.пл. 119 121 С.
Используемый в качестве исходного соединения 3-1 п-(1-циклогексенил)-фенил J-2«буганон-оксим может быть получен следующим
=пособом.
В 250 мл ледяной уксусной кислотырастворяют 29 r 1-хлор-3- (и-(1-циклогексенил)о -фенил)-2-бутанон (т.пл. 66-67 С) и 20 r йзмельченного в порошок йодида калия. К этой смеси, порциями, при перемешиванин добавляют 100 г цинковой пудры. B течение ночи перемешивают при комнатной температуре и потом реакционную смесь фильтруют.
Фильтрат упаривают в высоком вакууме изатем встряхивают с 3 х 500 мл метиленхлорида и 500 мл воды.
Образовавшиеся после упаривания остаток промытой концентрацией реакции и высушенной метиленхлорндной фазы перегоняют при
95-98 /0,05 мм рт.ст. и получают 3-1п-(1-цикл огексонпл ) -фенил) -2-бутанон в виде (масла.
530 ч
Pyre M повторнрф фракционной кристаллизации по обычной трехугольиой схеме получают чистую цинхонидиновую соль правовра щающей кислоты. При этом кристаллы каж-, iцый раэ перекристаллизовываюг из 4%-ного g этайольного раствора, в то время как маточ- ный раствор, содержащий главным образом цинхонидииовую соль левовращающей кислоты, путем выпаривания до 2/3 своего объема до- водит до кристаллизации. Средние фракции в каждом случае разделяют путем горячего растворения и медленного охлаждения.
Чистую цинхонидиновую соль правовращаюшей кислоты взмучивают в эфире и встряхивают с 2 н. соляной кислотой до тех пор, пока обе фазы не станут прозрачными. Эфирный слой еще раэ промывают водой, высуши-
Виют нил сульфатом натрии и вылариввкут.Та- ким образом получают (+)- d -(п-(1-циклогексенил)-фенил3 -пропионовую кислоту; 30 т. пл. 101-102 С; (А) = + 53 (этанол, r 1 с 1).
Аналогичным способом правовращающую кислоту можно получить с (-1- Ck -Фвнилвти- ламином вместо цинхонидина. 1
Фракции, содержащие практически чистую, цинхонидиновую соль левовращающей кислотйг, взмучивают в эфире и встряхивают с 2 н.. соляной кислотой до тех пор, пока обе фазы
I:iå станут прозрачными. Эфирный слой промы- вают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток вводят в реакцию в горячем этаноле с рассчитанным количеством (+)- «k -фенилэтиламина, а полученную таким образом соль фракционно кристаллизуют. Из чистых фракций можно вьщелить (-)Д. — (и-(1-циклогексенил)-фенцл) -пропноI новуюкислотут.пл. 101-102оС; («) =-53 С.
Ю .Путем; нагревания 1%-ного раствора антипода в 2 н. едком натре в течение 16 час о при 100 С достигают частичной рацемизации. Таким образом оптическое вращение о (-) антипода изменяется с -53 до -24 С.,щ
Пример 13. В теплый раствор 3 r натриевой соли «3» — и-/1-циклогексеннл/-фенил »пропионовой кислоты и 50 мл этанола и 20 мл диметилформамида добавляют
3 r P -диэтиламино-этилхлорида и остав- р ляют стоять 3 часа. Затем выпаривают в вакууме, оста ок доводят до щелоччой реакции аммиаком и экстрагируют эфиром. Эфирный остаток растворяют в малом количестве этанола, добавляют этанольную соляную кис- 65
1 лоту и эфир, и получают гидрохлорид
-диэтиламнноэтилового эфира 0 — (и-(1ч
-циклогексяия)-фоппл -пропионовой кислоты в внле . осцв THblx кристаллов; T.пл. 132) .ЧоС.
13
18 г этого кетона, 18 г гидроксиламин,-гидрохлорида и 18 гацетата натрия нагрева;ют до кипения в 100 мл этанола. К этому. рас гвору добавляк)г воду до полного растворе;ния. Следующие 10 минут раствор оставляют в таком состоянии при 8Q С и затем смеши,вают с водой до помутнения. При охлаждении . выкристаллизовывается 3- (и-(1-циклогексеI вил)м(тенин)-2-бутвттоноксвм в виде дпиннык (иголок; т. пл. 128-130 С. !О (Пример. 16. Аналогичным путем, как отписано в примерах 1-15, можно полу чить следук)щие соединения: т и ,() — f п-(1-циклогептенил }-фенил1 -пропиЬновую кислоту; т. пл. 105-107 С, натриео 1b вая соль плавится прн 229-233 С; о
Д. - (п-(4-метил-1-uHKnoreaceHan) ôåo нил) -; т. пл. 100-104- С, (".(с - (и-(4-метокси-1-циклогексенил)-!
-фенил) -пропионовую кислоту; натриевуюсоль;
Смесь из Ch «t и-(2-метил-1-циклогексе- ннл)-фенил -пропионовой кислоты и Ch
- (п-(6-метил-1-циклогексенил }-фенил) -про-; пионовой кислоты, натриевую соль; и-(1-циклогексенил)-фенилуксусную кислоо ту, т.пл. 120-121 С; этиловый эфир п-(1-циклогексенил)-фенилуксусной кислоты; т О
d. -t п-(1-циклооктенил)-фенил -пропионовую кислоту; натриевую соль; т. пл. 135140 С; тт - (о-(1-пикпргексенвп) енин) -мвспвную кислоту т.пл. 101-103 С; т). — (и-(1 пиклогексенил)-фенил1-вмид масляной кислоты с т.пл. 146-149 С;
cL -(3-втор-4-(1-пвкпогексенил)-фенин)о
-пропионовую кислоту; т. пл. 97-99 С; — (3-хлор-4-(1-aqgmoreKceHHst) ôåíèë1— o 40
-амид пропионовой кислоты; т.пл. 125-126 С; метиловый эфир ck — (и- 6-оксо-1-циклогексейил)-фенил) -пропионовой кислоты; — (п-(6-оксо-1 циклогексеййл) -фенил1о
-пропионовую кислоту; т. пл. 111-112 С;
)Ч - (окси-трет-бутил)-амид О -! и-(1-,циклоге4с. енир)-фенил -пропионовой кислоты; т. и. 147-149 С; трет-бутиловый вфир тй — (п-(1-пикпогек(сенйл)-фенил) -пропионовой кислоты; т.кип. кип. 160-165 С (0,06 ммрт.ст.); бутиловый эфир )((-(и-(1-циклогексенил)-феннл -пропионовой кислоты; т.кип. 139142 С (0,01 мм рт.ст.); и-(3-оксо-1-;циклогексеннл)-феннлуксусо ную кислоту; т. п. 125 С; д, -I ï-(3-оксо-1-циклогексеннл)-фенил о
-пропионовую кислоту; т.п. 127 С; }, - jn-(3-окси-1-Ънклогексенйл) фенил о
-пропионовую кислоту; т.п. 142 С; 69
)и-(3-окси«1-цнклогексеннл ) -фенилуксусную о (кислоту; т. пл. 148 С; и-(2-метил-3-оксо-1ЩЖдЩ ексен@т) е. о нилуксусную кислоту; т.пл. 126 С; и-(4-метил-3-оксо-1-(циклбгексенил)-фео нилуксусную кислоту; т.пл. 134 С; тк - (и-(2-метил-б-оксо-1внйлогелдв тнил)-фенил) -пропионовую кислоту; т.пл. 124125 С;
Ck - ) п-(2-этил-3-оксо-1-(ttllotoreaceHmj-фенил-пропионовую кислоту; т,пл. 120оС;
ck - L п-(6-метил-3-оксо-1-gaxnbrexce нил)-фенил) -пропионовую кислоту;
4 - f п-(2-октил-3-оксо-1юи Глогексе:нил -фенил) -пропионовую кислоту; т.пл. 54 57 С; амид А - f 4-(1-Впслогексенйд)-3-метилфенил J -пропионовой кислоты; т.пл. 125(127 С; д, — t 4-(1-(цйкй1о1 оксентий)-3-метилфенил)о
-пропионовую кислоту; т.пл. 96-98 С; амид 41 -! 4-(1- щщлогексенил) 3 метоксифенил J -пропионовой кислоты; т.пл. 128130 С;
Д вЂ” ) 4-(1- циклогексенил)-3-метоксио, (фенил) -пропионовую кислоту т.пл. 128-131 С:
-(и-(1- яиклогексенил)-фенил1 - Ф о
-метилпентановую кислоту; T. пл. 80-82 С; д, — j п-(1-циклогексенил)-фенил — 4
-метилпент-4-еновую кислоту; т.пл. 92-98 С. о
Формула изобретения
Способ получения производных Ch l нилжирноЧ кислоты общей формулы
° RI1
В-РЬ вЂ” С-Х !
В где Я вЂ” цнклоалкениловый радикал, содер(жащий 4-8 углеродных атомов, причем ради(кал может быть незамещенным или замешен1
l ным алкил-, алкокси-, кето- или оксигруппой, или первичной, вторичной или третичной
;амино группой; 94 —,,)еннленовый остаток, который мо;жет быть незамешенным илн замешенным в свободных положениях алкнлом (С и — С уй ), алкоксилом, галондом, трифторметильной, оки-, амино-, или нитрогруппой; «)
Х - COOH, COR
R> - алкоксил, циклоалкоксил, аминогрупilla, аралкоксил илн замешенная ами.(о-, алк:амино- или оксигруппой слкоксигруппа, замеЙ и R1 - водород, алкнл кли алкеннл, причем в углеводородных радикалах содержнтt cs не более 6 углеродных атомов; щенная аминогруппа, содержащая в качестве заместителей одну амино- или оксигруппу, или алифатические остатки, Вкшочающие ал
1 кил- или алкенил- и содержащие также кислород, серу ипи азот, и/ипи которые могут быть замещены окси-, амино-, алкаминогруп- пой или галогеном, или их солей, отличающийся тем, что соединения общей формулы где Р3 R,„RR,. P h имеют вьпдеуказанны значения
Йо - карбоксильная группа, атом водорода, метил или апкил„или аралкип, гмеющие у Д. -угперодно -о атома кислородную функцию, :подвергают окислению, с поспедукицим вы елением целевого прэдукта в свободном виде или в виде соли.
Приоритет по признакам:
Q6,11 68 - ape Во — водород1 Р и Р g — указанные в формуле значения.
21,88,69 — все значения радикалов, за исключением Яо — водород.
Составитель Г. Андиэи
Редактор Л. Герасимова Техред И. Ковач Корректор В Куприянов
Заказ 5265/679 Тираж 5 /5 Подписное
IIHHHHH Государственного комитета Совета Министрэв СССР по делам изобретений и эткрытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент, г, Ужгород, ул. Прэе .гнея, 4