Способ получения производных индол-2-карбоновой кислоты или их солей

Способ получения производных индол-2-карбоновой кислоты или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

.ч

О п ИС-А (и) 530642

НИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительное к патенту (22) За в ено 30.08.74 (21) 2056253/04

1 886348/1 6/ (23) Приоритет26.01.73 (32) 26.01.72 (51) М. Кл.

С 07 .В 209/04

Гасударстаиииыб иамитет

Саавта Мииистроа СССР аа делам изобретвиий и открытий (31) Р 2203542.3 (33) ФРГ (43) Опубликовано30.09.76.Бюллетень №36 (53) УДК 547.757..07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 21.02.77

Иностранцы

Владимир Грстка (ЧССР), Манфред Хюбнер, Манфред Кур, Феликс Хельмут Шмидт и Вальтер Аумюллер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Берингер Маннхайм ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

НЗ

1 н-N= С-(00R

20 (00Б

Изббретение относится к области полу:, чения новых производных индол-2-карбоновой кислоты, которые могут найти примене- ние в фарм ацевтич еской про мы шл ени ости.

B литературе описан способ получения индол-2-карбоновой кислоты циклизацией гидра зонов в присутствии кислотных агентов, например разбавленная серная кислота, ледяная уксусная кислота или спиртовой раствор хлористого водорода. 10

Использование известного способа применительно к производным индол-2-карбоновой кислоты позволило получить новые производные индолкарбоновой кислоты обшей форму- лы I

Н в которой R u R означают низший алкилоI вый или алкокси- ocTGTQK или атом галогена,И

2 причем R u R > могуг быть одинаков ими или различными, а также Я < вместе с R > может образовывать алкиленовый мостикс 3-5 атемами углерода.

Под низшим алкил-соответствукщим низшим алкоксиостатком понимается группа с

1-5, в особенности с 1-2 С-атомами. Галоген означает фтор, хлор и бром, причем хлор является предпочтительным.

Согласно изобретению обрабатываю-кислотными конденсационными средствами со единения оошей формулы и в которой R, R и К р имеют вышеприведеяное значение, причем при отшеплении аммиака образуется индолпроизводное, и. ле чего полученный эфир окрыляется в карбоновую

1кислоту.

530642

)циклизации гидразонов Ц может проводиться с кислотами, например гвлогенводо родными, серной, сульфокислотвми и сильн1о кислотными ионитами, в полярных раствор»ителях, как например спирте, ледяной уксусной кислоте или воде, но также могут прйI меняться полифосфорная кислота или ката» лиэаторы — трехфторичный бор, соли металлов, например хлориды меди или цинка, иЛи окислы металлов, например окись алюминця, при повышенных температурах.

Полученные карбоновые кислоты могут

» быть переведены в соли известными приемами.

Пример 1. Этиловый эфир 4,5-тер-, раметилениндол-2-карбоновой кислоты и4,Р-тетраметилениндол-2-карбоновая кислота.

6,4 г 6-амино-1,2,3,4-тетрагидронаф- l талингидрохлорида диазотируются в раство-, р ре соляной кислоты с 2,65 r нитритв нат-. рия и раствор соли диазония порционно до бавляется к раствору 5,0 г этилового эфира

2-метилацетоуксусной кислоты в калиевой щелочи (8,5 r гидроокиси калия в 21 мл фф воды). Затем подкисляется смесью 21 мл концентрированной соляной кислоты и 100 r льда и выпавший в осадок гидразон поглощается эфиром, раствор сушится над сульфвтом натрия и эфир отгоняется в вакууме. йф идрвзон не кристаллизуется. Растворяется он в 90 мл этанолв и пропускается хлорис- тый водород при о лаждении льдом до нвсь»щения. Затем нагревают при двльнейшемпропускании хлористого водорода в течение N

7 мин с обратной флегмой, охлаждают и льют реакционную смесь. нв лед. Продукт извлекается эфиром, эфирный раствор сушит ся, концентрируется и остаток вводится в толуол или циклогексан для кристаллизации, Этиловый эфир 4,5-тетраметилениндол-2о

-кврбоновой кислоты плавится при 130-132 С выход 4, 5 г (53% от теоретического) .

Для омыления этиловый эфир (4,5 г) нагревают с 3,8 г гидроокиси калия в 50 мл 46 метанола в течение 1,5 чвс с обратнойфле = мой, при этом выпадает в осадок калиевая соль 4,5 тетраметилениндол-2-карбоновой кислоты, которая йерекристаллизовыввется

Н3 небольшого количества Bogb», Раствор ка- ® лиевой соли в воде смешивается с соляной кислотой и благодаря этому выпадает восвдок свободная 4,5-тетрвметилен-индол-2-кврбо»»овая кислота, которая может перекриствллизовыввться из этанолв; точквплвв- и пения 236 C. (с разложением); выход 3,2 (80".о от тсорети»еского).

Аналогичным образом получают:

4, 5-Д»»хл ори»»шо»»-2- кврбоновую кислоту.

Т<»»к»»»»:»»»л».»»»»я 4 )-253 С (с рвзложени. ®

4, ем, иэ уксусного эфира). Получение следуе»г через 3,4-дихлорфенидгидразин и 3,4-дихлорфенилгидраэин этилового эфира пировиноградной кислоты, точка плавления 108о.

111 С, путем реакции циклизации с полифосфорной кислотой и омыления роэникаюшеро- - эфира;Пример 2. 4,5-Диметилиндол-2,каобоновая кислота . .

Аналогичным образом, как описано впримере 1,60,6 r3,,4-диметиланилина диазотируются с 37,0 г нитрита натрия и превращаются с 73,0 r этилового эфира 2-метил». ацетоуксусной кислоты в 3,4-диметилфенил гидраэон этилового- эфира пировиноградной кислоты, который не кристаллизуется. Боль;шая часть. темно-коричневых загрязнений может удаляться путем обработки раствора гидразона в лигроине силиквгелем. После выпаривания лигроинв гидрвзон (81,1 г;

49% от теоретического) растворяется в. этаноле и при охлаждении льдом пропускается хлористый водород до насыщения. За- тем при дальнейшем пррпусквнии хлористого водорода йагревают в течение 15 мин с обратной флегмой, охлаждают реакционную смесь и отсасывают. Фильтрат упари»ввется до сухого остатка и остаток извлекается путем многократного настаивания

1 с подогретым лигроином. Лигроин концентрируется и охлаждается, выкриствллизовыва .I юшийся при этом эфир (31,6 г, 42% от теоретического) отсвсывается и для омыления нагревается 1 чвс с обратной флегмой с

27 г гидроокиси калия в 230 мл метанола.

Затем охлаждается, отсвсыввется, фильтрат обрабатывается активироввнным углем и упвривается до сухого остатка, Остаток поглощается водой, еще раэ осветляется активироввнным углем и подкисляется соляной кислотой. Продукт отсвсывается и дввжд». перекриствллиэовывается из изопропанолв.

Тогда 4,5-диметилнндол-2-кврбоновая кис- лота (3, 6 г, 1 3% от теоретического) показывает т.пл. 247-250 С (с разложением).

Аналогичным образом получают из 5-вминоиндана 4, 5-триметилениндол-2-карбс»новую кислоту; т.пл. 230-233 С (с раэлоо жением, из смеси этанол-вода), через этиловый эфир 4,5-триметилениндол-2-каубоо новой кислоты; т.пл. 169-170 С.

Пример 3. 1-Фенэтилбигуаниднвя соль ЗН-бензо- (e ) .-индол-2-кврбоновой кислоты.

3Н-бензо- (е) индол-2-кврбоноввя кислота растворяется в расчитвнном количестве

2 н. нвтриевой щелочи и высаживается нат рневая соль ЗН-бензо- jej -индол-2-карбон»»»вой кислоты путем смешивания твердого»»аФ530642 сн

Ъ (Н N =С (:ООЙ

Составитель

Заказ 5265/679 Тираж 575 Подписное

ИНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., a. -.)/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Ф рийхлорида, соль отсасывается, промывается.

I небольшим количеством воды и сушится.

11,7 г этой натриевой соли и 11,4 г

1-фенэтилбитуанидгидрохлорида нагреваются

,в течение 3 час с обратной флегмой в у

500 мл этанола. Образующийся натрийхлоид отсасывается, фильтрат кониентрируетс1 остаток перекристаллизовывается иа воды. оединение кристаллизуется с 1 моль крис таллизапионной воды. Выход 17,2 r (80%; Я о ,"рт теоретического); т.пл. 149-152 С.

Аналогичным образом получают следую пие соединения: 1- Утилбигуанидную соль ЗН-бензо- (е) = -индол-2-карбоновой кислоты; точка плавле,ния, 145-148 С (пз воды);

1-фенэтилбигуанидную соль 4, 5-диметилиндол-2-карбоновой кислоты; точка плавлео ния 147-149 С (иэ воды).

4-метокси-5-метилиндол-2-карбоновую

90 кислоту с точкой плавления 222-224 С (с разложением из уксусного эфира);

4,5-диметоксииндол-2-карбоновую кислоо ту с точкой плавления 245-247 С (с разложением, из смеси этанол-вода).

4-этил-5-метилиндол-2-карбоновую кислоту с точкой плавления 244-246 С (с о разложением, из смеси этанол-вода).

4 бутокси 5.м«тилиндоп- 2-карбоновую о 46 кислоту с точкой плавления 149-150 С; этиловый эфир 4,5-диметилиндол-2-карбоновой кислоты; точка плавления 143-145 С о соответствующая кислота с T.ïë. 250 С (с о разложением); этиловый эфир 5-метокси-4-метилиндол-2-карбоновой кислоты и 5-метокси-4-метилиндол-2-карбоновую кислоту; о этиловый эфир: точка плавления 158 С (иэ толуола); о кислота: . точка плавления 233 С (< разложением, из 2-нитропропана); этиловый эфир 4-метокси-5-метилиндол-2-карбоновой кислоты и 4-метоксп-5-ме».илиндол- .2-карбоновую кислоту; этиловый эфир: точка плавления: 117о

120 С (из этанола); кислота: точка плавлео ния 222-224 С (с разложением, из уксусного эфира);

4-хлор-5-метилиндол-2-карбоновая кисло-Q о ,та; точка плавления 279-28 1 С (с разло-, жением), Редактор П. Герасимова Техред И

;5-бром-4 метилиндол-2-карбоновую кис1;лоту и 4-хлор-5-метоксииндол-2-карбонов о кислоту; т.пл. 273-274 С (с разложением из смеси метанол-вода);

5-хлор-4-метоксииндол-2-карбоновуюки лоту; т.пл. 253-255 С (с разложением, иа уксусного эфира

5- хлор-4 -метилнндол-2-карбоновую кисо лоту; т .пл. 256 С (иа смеси: уксусный эфирбензол);

5-фтор-4-метилиндол-2-карбоновую кисо лоту; т.пл. 220-222 С (с рааложением, иа смеси, этанол-вода);

4-бром-5-метилиндол-2-карбоновую кис лоту; т.пл.278-279 С (из уксусного эфира).

Формула изобретения

Способ получения производных индол-2-карбоновой кислоты обшей формулы I где R и R — низший алкиловый или алкокси» остаток или атом галогена,.причем,R и R ìoãóò быть одинаковыми или различными; Я вместе с R может также образовывать алкиленовый мостик

l с 3-5 углеродными атомами. илиихсолей, отличающийся тем, что соединения общей формулы Ц где R» и Я имеют вышеуказанные значения; об раб атывают к ис потны ми а гент а ми с последующ. м омылением образовавшегося при

;этом, эфира и выделением целевого продукта р свободном виде или переведением его в

l соль известными приемами.

И. Бочарова

Ковач Корректор В. Куприянов