Соли бис-(п-сульфофенилимида)нафталия 1,4,5,8- тетракарбоновой кислоты,проявляющие антигонадотропную активность

Соли бис-(п-сульфофенилимида)нафталия 1,4,5,8- тетракарбоновой кислоты,проявляющие антигонадотропную активность

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

<»> 53I537

ОП ИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Реслублии (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено 04.04.75 (21) 2121398, 13 (51) М.КИ. - А 61 К 31!40 с присоединением заявки— (23) Приоритет— (43) Опубликовано 15.10.76. Бюллетень ¹ 38 (45) Дата опубликования описания 21.12.76 (53) УДК 612.433.62 (088.8) (72) Авторы изобретения

Н. В. Хромов-Борисов, М. Л. Инденбом, Г. М, Хейфец, » —В. H. Анисимов, Э. П. Бехтерева, С. В. Аничков и В. М. Дильман

Ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт экспериментальной медицины

Академии медицинских наук СССР (71) Заявитель (54) СОЛИ Guc(n-СУЛЪФОФЕНИЛИМИДА) НАФТАЛИН1,4,5,8-ТЕТРАКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЪ|, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ

АНТИ ГОНАДОТРОП НУЮ АКТИВ НОСТЬ

Изобретение относится к получению новых химических соединений, .проявляющих антигонадотропную активность, которые могут найти применение в медицине в качестве лекарственных препаратов.

Известно вещество сигетин общей формулы окадейН C2Нз с — с озн

1, 1 срн н обладающее антигонадотропным действием

О с

1l г и-о-$

И

О где М вЂ” щелочной металл или КН (С Не) е получают взаимодействием нафталин-1,4,5,8тетракарбоновой кислоты с солью сульфаниловой кислоты,в водном растворе при кипячении с последующим выделением целевого продукта известными .приемами.

Пример 1. Получение динатриевой соли

Государстоеиньй комитет .

Совета Министров СССР ло делам изобретений н открытий

Однако известное вещество, ооладающее антпгонадотропным действием, зывает нежелатель11ое эстрогенное стане.

Целью изобретения является получение соединений, обладающих высокой антигонадотропной активностью и не оказывающих эст1о рогенного действия.

Соли бис (и-сульфофенплпмида) нафталп-I

1,4,5,8-тетракарбоновой кислоты общей формулы

15 ИЭМ-931. К 6 г нафталин-1,4,5,8-тетракарбоновой кислоты прибавляют раствор 6,92 г. сульфаниловой кислоты и 1,6 г едкого натра в 200 мл воды. Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании 4 ч и образовавшийся оурый раствор охлаждают. Выпавший осадок фильтруют и высушивают на

5З1537

65 воздухе. Вес 10,5 г (80 /о). Перекрпсталлпзовывают из воды.

Найдено, /о . .С 47,50; Н 2,46; М 4,10: S 9,9 .

С оН(ХоО(052Ка2 - 2Н О.

Вычислено, /о. С 47,42; Н 2,45; N 4,25;

S 9,74.

Пример 2. Получение дплитиевой соли

И Э М-1008. !.. N л36,4 Й .йафталий.-1,4,5,8-тетр акарбоновой кислоты прибавляют раствор 34,6 г сульфаниловой кислоты и 7,4 г углекислого лития в

750 мл воды. Смесь кипятят с обратным холодильником при перемеШивании 8 — 10 ч. Бурый раствор обрабатыва1от углем, фильтруют горячц((,,фидьтрат упар(((вают в вакууме до на гала кпйсталлизации.|По охлаждении осадок о фйльтровывают и (фильтрат вновь упаривают в .вакууме до на1(ала кристаллизации.

Осадок высушивают на воздухе. Вес 52 г

"(R p TTepezpRc arrлизовывают из воды.

Найдено, /о. С 50,26; H $,0); N 4,44; S 9,87.

С д (А Ф(оЫ-4 9 "

Вычислено, /о. С 49,"-" Н 2,57; N 4,47;

S 10,24.

Пример 3. Получение @и диэтиламмониезой соли ИЭМ-1028. (К 30,4 г нафталин-1,4,5,8-тетракарбоновой кислоты прибавляют раствор Зф )у сульфаниловой кислоты и ДйД .)диэтиламина в 500 л л,воды. Смесь кипятят с обратным холодильником 3 — 4 к1 I. ÐóùiJ(урд батывают углем, фильтруют и фйльт(1щдра1о1((вают в вакууме досуха. Остаток промывают спиртом и отфильтровывают, Вес 6(1 1г-1®ф1 : Переи<ристаллизовывают из воды. Т. пл. 400 С (с разл.). о.,.Цщдено,оЯхэЯЩ.,31ьН-ф16, Х 7q87/ S 8,83. ,... С 34 Н(36-,,Щ(Оф 2;. (; - \ ." Q о т l " ".!,;! т:; вычислено„ : С ф,34; .ЙД,00; N, 7,73;

5(8;85 " -" "

Строение предлагаемых соединений подтверждено УФ- и ИК-спектрос(копией. В,УФФМ@фЖЖ ппр фл а га етых соедййф(и(й. т(р исут стафы7 еб((б1ы Вб1(ОщРн((я "c аз((((м1йьыЙ llpH

862: и -н632г щ з (хар(ак(е (ньйо д",Ы "д(1имидоз нафталин-1,4,5,8-тетракарбс(1говот(кислоты. В

ИК-спектрах имеются дзе хар,актеристи;(есЫ И Ь опййсы((1 756 (17Е(" " " ооусл (Ьтечн ые,,кол е-, (э(зфямиюиар б йтйлййв(х(ФЯ:пп -д ((((гмина(" (гаф- талин-1,4,5,8-тетракар боновой кислоты и,(крЮ ме того, имеются полосы 1215 и 1190 сл(—, принадлежащие еульфатной группе.

При экспериментальном ((изу и влцят( препарата ИЭМ-931 на(-pеп з укт(ую с стему было установлено, чту о(падает. лее выраженной способностью подазлять гонадотропную функцию гипофиза и вместе с т @;, (((щщ(щтефаиффичаскгфог - йе1(ифер1ЙЫЫЙ эз @ф енцоздэзоффездяг азо .(ц, (з c " !:.я ((оно(. г, (1тЬнти((о иддотph (1(нне (а т оДбй(с(г йМ: o -:" ИРВИНЫ зад @дфоп(((в ц с((л е(дуз- щ (щ кофЯ 1Я . (а (о з (л . 00- з г оВ(вдд(1нд(е((И Щц9зф фгдоЯп3@сфЯфг.н, (((а( ч@Я(е. нинцлавввр е (гам мщ(ЫФ (с К(р ьЮ ((I (ЪЬзр%е и(1гоимщ(((щ„ч((з праджщкбййй вэ(чгезйнйЖ(ipex

5 (о

45 недель, привело к суще твен:(o((задержке их по..озого созревания.

K ко(щу этого периода пз 15 контрольных живот (ых половозрелыми оказались 11 самок (73 /о j, o (ем судят по открытию влагалища, T0гда как з нодонb(T:-:ой груп (e жизотных— з .го 7 (46 7 "(î P <0,05) .

2. Концентрация фолликулостимулнрующ"го гормо (а (ФСГ) в гипофизах половозрелых самок крыс, получавших ИЭМ-931,в дозе

30 ë(ã/кг в течение 1 недели, заметно снизилась и составляла 2,8+0,65 мкг международного стандарта NIH — FSH — S против 8,1+

1,16 мкг в контроле (Р<0,05).

3. При введении ИЭМ-931 в дозе 30 мгlкг в течение 10 дней половозрелым самкам крыс снижался уровень тотальных гонадотропинов в гипофизе на 30 /о.

4. Известно, что удаление одного яичника у крыс приводит к развитию компенсаторной гипертрофии яичника (КГЯ), оставленного при операции, вследствие первоначального снижения в организме уровня эстрогенов и увеличения по механизму обратной связи секреции гипофизом ФСГ. По данному тесту в эксперименте величина КГЯ у контрольных животных через неделю .после операции составила 48 3,5о/о (n=17). Ежедневное введение ИЭМ-931 в дозах 30 и 120 мгlкг снизило этот показатель до 27+4,3 (n=15) и

7,1(-о,8о/о (n=10), соответственно, Р<0,05.

В дозе 5 мгlкг ИЭМ-931 не влиял на компенсаторное увеличение веса яичникоз, вызванное односторонней кастрацией. Препарат оказывал свой эффект и при,введении в .полость третьего желудочка мозга через предварительно зжизленные микроканюли, что свидетельствует о его действии на структуры мозга, регулирующие секрецию ФСГ гипофиз а.

5. Введение неполовозрелым самкам крыс хорионического гонадотропина (ХГ) вызывает секрецию половых гормонов яичниками, что проявляется увеличением веса матки. Введение ИЗМ-931 в дозе 30 и 120 л(г/кг препятствует стимулирующему действию на вес матки экзогенного хорионического гонадотропина.

Средний,зес опухоли в контрольной группе через 10 дней опь(та составил 564+-58 л(г, тогда как у животныx получазшиx ежедневно ИЭМ-931 в дозе 120 мг/кг 260+64 мг (P<0,05). Таким образом, ИЭМ-931 тормозит рост рака молочной железы у мышей на 54 /о.

Оо отсутствии у препарата ИЗМ-931 периферического эстрогенного действия свидетельствуют результаты следующих опытов.

1. Введение ИЭМ-931 .в дозах 30 — 120л г/кг

\J! в" течение 3 дней неполовозрелым самкам (фас не приводит и увеличению,веса матки, 900да как синтетический эстроген диэтилстильбэстролпропионат в дозе 0,01 мгlкг c) щес гзенно стимулирует,вес матки.

531537

Формула изобретения

3- О-М, г II

II

О

Составитель С. Малютина

Редактор Л. Емельянова Текред В. Рыбакова Корректор И. Симкина

Заказ 960/1464 Изд. ¹ 1738 Тираж 630 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»

2. При подкожном введении ИЭМ-931 в дозе 30 мг/кг в течение двух недель средний вес матки половозрелых крыс составляет

132+11 мг/100 г веса тела, тогда как в контроле он равен 121+-12 мг/100 г, Р(0,05.

3. Двусторонняя кастрация самок крыс приводит к снижению веса матки до

37+2 л1г/100 г. Введение ИЭМ-93! в дозе

30 л1г/кг в течение недели кастрированным животным не влияет на вес матки (ee вес составляет 34+2 мг/100 г), тогда как синтетический эстроген синэстрол (0,3 мгlкг) увеличивал его до 113 мг/100 г веса тела.

4. В эксперименте на кастрированных крысах было показано что ИЭМ-931 в дозе

30 л1г/кг в течение двух недель не вызывал ороговения влагалищного эпителия, тогда как где М вЂ” щелочной металл или ИНз(СзНв) 2, проявляющие антигонадотропную активность.

Источники информации, принятые во вниэстрадиолмонобензоат в дозе 10 л1кг (однократно) вызывал ороговение влагалищного эпителя (реакцию течки) через 48 ч после его введения.

Таким образом, результаты опытов свидет.пьствуют о том, что ИЭМ-931 обладает специфической способностью эстрогенов вызывать э"тральную реакцию у кастрированных

10 крь1с и увеличивать вес матки у контрольных и кастрированных животных.

15 Соли бис(а-сульфофенилимида) нафталин1,4,5,8-тетракарбоновой кислоты общей формулы мание при экспертизе заявк 1:

Н. Л. Гармашева и др., Акушерство и гинекология, т. 42, № 1, 1966, стр. 12.