Способ получения стереоизомеров 1-/11-(о-хлорбензил)-21 - пиррил/-2-ди-втор-бутиламиноэтанола

Способ получения стереоизомеров 1-/11-(о-хлорбензил)-21 - пиррил/-2-ди-втор-бутиламиноэтанола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социапистичет.них

Республик ()ДДДДДЯ (61) Дополнительный к патенту(я) щ. Кл.о (22) Заявлено30.10.72 (21) 1848312/04

30,10.71; (23) Приоритет — 04.07,72

30585Af71; 30586А/71; (31)30587А/7 1; (33) Италия

30588A/71; 26564А/72 (43) Опубликовано25.10,76. Бюллетень № 39

С 07 С 91/06

С 07 Э 2,07/08

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.233,07 (088.8) (45) Дата опубликования описания18.02.77

Иностранцы

Давиде Делла Белла, Карло Венециани, Йарио Читарино и Уберте Теотино (Италия ) (72) Авторы изобретения

14/нос транная фирма

«Витефин Холдинг С. А," (Швейцария ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРЕОИЗОИЕРОВ

1-(1-(ОХЛОРББНЗИЛ)-2-ПИРРИЛ1-2-ЛИ-ВТОР.-БУТИЛАМИНОЭТАНОЛА

Изобретение относится к способу полу/ чения новых стереоизомеров 1- (1-(о-хлорбензил)-2-пиррил(-2-ди-в тор.-бу тиламиноэтанола, которые обладают физиологической активностью и могут найти применение в 5 медицине, а также их солей с неорганическими или органическими кислотами.

Известен способ получения рацемата

I 1-I l-(о-хлорбензил)-2 -anppnsr)-2-ди-втор.-бутиламиноэтанола, являющегося болеуто- 10 ,ттяющим средством ("Виминало ), однако о способе получения индивидуальных стерео, изомеров никаких сведений нет.

Предлагаемый способ получения стерео, / / изомеров 1-(I-(о-хлорбензил)-2-пиррил - 15 -2-ди-втор.-бутиламиноэтанола заключаетсй в том, что индивидуальные стереоизомеры

;ди-втор-бутиламина получают взаимодей.ствием между соответствующим оптически активным моно-втор.-бутиламином и раде- 20 мическим втор;-бутилпроизводным

СН -CH С Н где Х-Вт, С,7, 50< или о, л >

Х

tl-C H -С Н - 0:в присутствии поля 6 В1 ных органических растворителей; полу- @

/ченный .стереоизомер ди-втор.- бутиламина, конденсиру ют с (1-(о-хлорбе нзил ) -2-пиррил -гликоксиловым галоидпроизводным в присут, ствии инертного органического растворите ля и средства,,связывающего галоидводород ,ную кислоту с образованием Й, N -ди-втор,-!

-бутил- (1-(о-хлорбензил)-2-пиррил)-глиок :силамида, который восстанавливают до 1;.- 1-(o-хлорбензил)-2 -пиррил3-2-ди-втор.

/ (! бутиламиноэтанола с помощью натрий-бис -2-(метоксиэтокси) алюминийгидрида в

;инертном органическом растворителе; ннди/ ! виду альные с тереоизомеры 1- (1- (o-хлор=

1 /

,бензил)-2-пиррил)-2-ди-втор,-бу тиламиноэта

;нола выделяют фракционированной кристал лизацией TE -оксибензоатов из ацетона, Пример . 303 г (4,15 моля)//=(-) втор.-бутиламина, полученного цз рацеми-. ,ческого втор.-бутиламина с помощью 4 -(+).— виннокаменной кислоты,3 -(-)-виннокамен ной кислоты. и 709 (5,15 моля) (Н + Ь )-2-бромбутана в 600 мл абсолк гного этано-! ла нагревают с обратнь1м хололцльником и течение 60-80 час, После охла> Eem/ реац;ционную смесь подкисляют этан. if/E-,EE IEE расй

533334 вором брелки говодородкой кис .потъi и фипьтрук т при нагревании, После охпяждения фильтря B течение 48 чяс и фипьтровяния попучь= ют 238 г Й, к -(-)-ди-втор.-бутипялоиня в виде бромистоводородной соли, загрязненной

К, Б -ди-втор.-бутипамином и следами бромистоводородного Я -(-)-втор бутипями ня, В резупьтяте трех поспедовятепьных кристаллизаций иэ ацетоне получают 109 т

3,Ъ вЂ” (-)-ди-втор.-бутипяминя в виде бро- l0 мистоводородной соли со степенью оптической чистоты свыше 95 Х,, Поспе допопнител ной кристеппизяции попучеют оптически чифло, о

roe соединение; 1 oL) =- 2,27 (с-6,459(, в метаноле), т. пп. 207-209 С, l5

ЗО г Н,3 -(-)-ди-втор, бутипяминя в ви- де бромистоводородной соли обрабатывают

,при охдяждении избытком 50%-ного водног)о ряствора едкого катря. Органический спой отдепяют, высушивают няд грянупированным

;едким нятром, декянтируют и перегон..ют няд грянупировянным едким петром. ПолуЯо „o, чают 12,4 r амина; Г «-1 = -56,98 т, кип. 132-133 С/757 мм рт. ст.

Раствор, содержяшиЙ 15 г оксялипхпори дя в 130 мл безводного пентяня, помешают в питровую копбу, снабженную л;ешягпой, термометром, трубко1 дпя берботировения азота и обратным холодильником, зекрытыЬ хпоркепьциевой -1 бкой и охпяждают до о минус 10 С. Через колбу пропускают ток сухого азоте и к раствору добавляют по кяппяч при перемешпвянии раствор, содержяший 18,9 г 1-(о-хпорбензип)-пирропа в

60 мп пентяня с такой скоростью, чтобы о в колбе температуре сохраняпесь минус 10 С.

После добавпения перемешивают еше 1 час

30 мин при той же температуре. Растворигель и избыток оксяпипхпорида удапяют в токе азота в небольшом вакууме с постепено ным повышением температуры да 40 С.

Продопжая нягревение, кристаллический жептый осадок хпоридя кислоты растворяют. в токе азота в 190 мп хлористого метипена.фк

Полученный раствор охпаждеют tto минус

3 ОоС и при интенсивном перемешивании добевпяют раствор, содержаший 20,75 г гид робромиде j к, Й -(-)-1-)ди-втор.-бутипяминЦ и 20 г триэтипамине в 180 мп дихпорэтана.56

3ятем температуру постепенно повышают дс

40 С и перемешивают еще 1 час 30 мин.

После охпаждения раствор промывают водоем, 5%-кой сопяной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и снова водой,55

Органический слой высушивают над супьфатом магния, фильтруют и упаривают в векууме досуха. Выход 33,8г, Продукт очишаюг пе юкристаппизецией иэ смеси изопропи пового спирта с гексяиом (78% гексана), бр

4 ,предвяритепьно обесцвечивяя кипячениел с яктивировенным углем в метанопе.

Полученный (-)- И, И -ди-(Яя -втор.

-бутип 1 -(о хпорбензип)-2-пиррип -гпиоксиламид имеет (K ) ц = -23,2оС (с—

4,35 и в метенопе); т. пп, 104-105 С

Лняпогично получают спедуюшие и; дукты:

2.6 (+) — й, й-ди-втоц-бутип- (1 - (о хпорбензип) -2 пиррип) -гпиоксилемид; о

1 (- в = +23,3о (c-4,357 в метаноле); т. пп. 104-105 "С;

О

К, S — М N-ди-втор.-бу тип- (1-(о-хпор.

1 1 бензип)-2-пиррип)гпиоксипамид; т, пп. 98,Р100 5оС

И, Й -ди-втор.-бутип-1-((о-хпорбензип)

-2-пиррип)-гпиоксипамид из торгового ди-втор.-бутипамина, предстявпяюшего смесь трех стереоизомеров; т. пп, 87-89 С. о

К 29,5 r 707 ного бензопьного раство ра бис-(метоксиэтокси)-япюминийгидрида, помешенкого в колбу емкостью 250 мп, снабженную трубкой дпя барботировения азота, обратным холодильником, мешалкой, термометром и капепьной воронкой, добавпяют по каппям 18 r (-)- N,È -ди-(R,R)I

-crop.-бутип-(1-(о-хпорбензип)-2 пиррип|-гпиоксипямидя в 40 мп безводного бензо= пе в течение 50 мин. Скорость прибавления устанавливают таким обрезом, чтобы температура реакции не превышапа 40 С. о

Нагревают и ри 4 0-4 5оС 1 час 30 ми и, затем течперятуру реакционной смеси пс нижают go О С, Добязпяют, 4 мл воды о

1 дпя разложения избытка гидридя, органический спой декянтируют. Твердый остаток дважды экстрагируют смесью равных объемов 10 o Hor ЙOOH и бенэопя, бенэопьные фракции объединяют с декянтировянкым бензопьным раствором и несколько раз промывают 10%-кым раствором едкого натра.

Водные феэы объединяют и промывают бензопом. Все бензопьные фазы объединяют, промывают кескопько раз водой, высушивают над сернокиспым магнием и фильтруют. о

Фипьтреты упаривают в вакууме при 60 С дпя полного удяпекия бензопа. Мяспообразный остаток (16,7 г) растворяют в 20 мп ацетона и добавляют по каппяч при перемвшивании растворов 6,2 г ъ -оксибензойной кислоты в 25 мп ацетона. Образовавшийся после вь.держивания в течение 12час раст0 вор в спокойном состоянии при О С фипьтруют под вакуумом, промывают не фипьтре ацетоном, охпяжденкым пьдом и пентаном, затем высушивают в вакууме при 50оС.

Получают первый выход — 19,6 r. Второй выход - 1,7 г можно получить из маточног о раствора путем концентрирования его до 1/3

533334 от первоначального объема и помешения в холодильник.

Оба полученных продукта растворяют в

140 мл кипяшего ацетона. Раствору дают остыть примерно до 35"С, затем добавляют его по каплям при интенсивном перел е-) шивании к 50 мл холодной воды, Суспензи1О перемешивают 2 часа, затем фильтруют.

Осадок промывают на фильтре водой, за- тем высушивают в воздушном потоке при о 1

50 С, получают 18,5 r 1-(1-(о-хлорбенI зил)-2 -пиррил)-2-ди-(R, )-втор.— бутиламино-(1 В +1 Ь )-этанол- тт -окси1бензоат.

Смесь полученных диастереоизомеров

"имеет температуру плавления (с разложением) 125-130 С, а удельная способность

;врашения плоскости поляризации f d.J т1 минус 9 — минус l lо.

Приведенные значения действительны ( для эквимолекулярных смесей 1- (1-(о-хло(р,бензил)-2-пиррилф2-ди-(Я, R )-втор.-бутиламино-(1 R + 1 6 )-зтанола. При внесении некоторых изменений в условия проведения реакции,:-во время получения .продукта, например при изменении соотноше ния между двумя изомерами, хярактерисги ки соогветствуюшего тт -оксибензоата мо- . гут изменяться в широких пределах. Одна весовая часть смеси солей, полученных аналогично описанному, рястворима в шести частях кипяшего ацетона, лаждения при комнатной гемперятуре в течение, примерно, 1 часа при перемешивя1НИИ.

Твердый продукт, обогяшеннь1й 11иястереоИЗОМЕРОМ К, ОтДЕЛЯЮт фИЛЬГРОВЯ1тд1ЕМ Й кристаллизуют несколько ряз из изо1тропя ноля или ацетона. Получают бесцветный ди астереоизомер R., плявяшийся ири рязло- женин при 127 — 129 С (некорректиgo

10 рованно); (Ы j> = 1 (с-л4% в метаноле}.

Формулаизобрегения

При осторожном упаривании досуха ма- @ точного раствора после проведения первой кристаллизации получают смесь, обогашенную диастереоизомером Я . Проводя повтор ную кристаллизацию этой смеси из шести частей изопропанола, получают чистый диастереоизомер R<. Кроме гого, соединение можно получить путем ко11центриров

;ния маточных растворов до тех пор, пока соотношение между растворенным вешеством и растворителем не будет равно l:6, и ох- Е

При охлаждении полученного раствора до комнатной температуры, выдерживания BFQ при перемешивании около 1 часа и фильтровании получают смесь, обогашенную диастереоизомером к q

Далее, проводя повторную кристаллизацию из ацетона при тех же условиях и обеспечивая отделение кристаллов, получают бесцветный диастереоизомер Я, температура плавления которого (с разложением)

136 137 С (некорректированная), а покао затель врашения плоскости поляризации zo о Г = -18,5 (с =4% в метаноле).

Строение полученного соединения подвержено ЯМР-спектром.

1. Способ получения сгереоизомеров 1I I — 11- (о-хло рбензил )-2-пи р рил )-2-дн-втор.,-бутиламинозтаноля, о г л и ч я ю u1 H й— . с я тем, что соответствуюший оптически активный моно-втор.=.бутилял1ин подвергают

;взаимодействию с рацемпческим втор.-бути лпроизводным СН -СНС Н, где Х- PI C.O, Х р, 5 или т1-СН„-С. Н SO„, в прпсут ствии полярных органических рястворителе11, лолученнввУ стереонеон ер ии-втор.-бусином (на конденсирутот с fl-(n-хлорбензил)-2-ПИРРИЛ) -ГЛИОКСИЛОВЫМ ГЯЛОИДИРОИЗВОДНЫЛ1

IÂ присугствии инертного органического рас)rBopHTåëÿ и средства, связывяю1пего гялоид-1 .водородную кислоту с образованием 4, -дфв тор.-бу тил-(1- (о-хлор бе нзнл ) -2- пи р рил 3глиоксиламидя, который Воссгянявливя!От

I I до 1- (1 -(о-хларбензил)=2 -п11 рр11л -2-ди-втор.-бутиляллинозтаноля с помои;ью натрий-бис- (2-меток с нзтокс -1) -ял 1ОMH 1п1 й— гидрида B инертном Оргянтбческол1 раствори теле,, индивидуальньIe стереоизол1еры 11-(o-хлорбензил)-2-HHppHII> — --ди-втор.-1 -(I ) 1 О

-бутиляминоэтяноля выделы<- т фрякнионировян,ной кристаллизацией Q -оксибензоятов из а)тетона.

Приоритет по признякя1л:

30,10,71 (зяявка . м 30585А/71)

N, И -лн-втор.-бутил-11 -(с хлорбененл1 .

-2-пиррил)глиаксилялпьд восстанявливя1от с помошью гидридя металла;

30.10.71 (тзяявкя М 30586А/71)-сте- реоизомер ди-втор.-бу тиляминя конденсиру-1 ют с 1-(tl -хлорбензпл)-2-пиррилглиоксилгалогенидом;

30.10.71 {заявка .л, о 30587 А/71) диастереоизомер ди-втор.-бу тилямина получают взяимодейс-.вием соогветсгвуюи1ег О

Опги -1ески яктивнОГО MoнО-втор-бутилял1ння с рацеми чески м в тор,-бу тилпроизводным;

30,10.71 (заявка . м 30588А/71) тт -Оксибензоят одного из двух диястереоизомеров выделяют дробной кристяллизя11И

Рй it,4 полхоляших rtt>ляпниtx органических

yëñ геc>pи rent .й;

04.fj7,72 (эаявка % 265044/72) с индентификапия с тернов: омара 1 -(1- (о-хлл р, f бенэил)-2-пиррил)-2-ли (Ь, g ) втор, -бутиламинозта пола.

Составитель А, Фрегер

Редактор Т. Загребельная ТехредМ. Ликович.Корректор ff. 3олотовская

Закаэ 5438/198 Тираж 575 Подписное

UHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам иэобретений и открытий

113035, Москва, Ж35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4