Способ получения аминопропанолов,их солей или оптически- активных антиподов

Способ получения аминопропанолов,их солей или оптически- активных антиподов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАЙКЕ

ИЗОБРЕТЕЙ ИЯ

Союз Советских

Социапистниеских

Республик (")I533336 (61) Дополнительный к патенту . (22) Заявлено03.04.73 (21) 1907907/04 (23) Приоритет - (32) 04 04 72 (31) 4321/72 (33),Швеция (51) М. Кл.е

С 07 С 93/06//!

/А 61 К 31/13

Госудерственный иоинтет

Советв Мнннотроо 606Р аа делен изооретеннй и открытий (43) ОпУбликовано25.10,76. Бюллетень И 39 (53) УДК 54 7,435. .07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 17.02.77

Иностранцы

Педер Бернхард Бернтссон, Арне Элоф Брэндстрем, Знар Ингемар Карлссон, Стиг Аке Иигемар Карлссон, Ларс Эк, Бенни Роджер Самуэльссон, Свен Эрик Сестранд, Герт Кристер Стралщтунд и Бенгт Арне Хяльмар Аблад ф1веция)

Иностранная фирма

Актиеболагет Хессле" (Швеция) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

{54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОПРОПАНОЛОВ,ИХ СОЛЕЙ

ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ ано-, алкил-, циклоалкил-, алкилтиогруппа ли алкенил-, алкинил-, ацилгруппа или груст:на сложного эфира, представляющая собой продукт конденсации с альдегидами обшей формулы к СНО, где Ят — водород, „алкил, или их солей, заключающийся во взаимодействии соедигнения общей формулы

19 — ©Hg — т

ОН о — ен,— сн — сн,— ын — я.„

35 pQA Й алкил или QKcHBëêèë

М . — водород, алкил, циано-, алкок,сикарбонил- или карбаминовая группа, при 2ф этом А может быть алкил- или алкиленгр пой, л тт 01или 2, Ra,- одинаковые или различные при и= 2, водород, галоген, нитро-, окси, ци4 Я

Изобретение относится к способу получения новых аминоспиртов или их солей, или оптически активных антиподов, которые обладают биологической активностью и мо-1 гут поэтому найти применение в медицине.

Известны способы получения различных

:производных аминоспиртов, обладающих би- ологической активностью.

В частности, известен способ получения феиоксиалканоламинов общей формулы фкцтщдду g gH — СЯ или CH(oH)-СН 3 б где 3 — галоген или смеси таких ве/ществ, у которых Х имеет оба указанных значения, с амином общей формулы Я, М1 1е, где

Ма имеет указанные значения, с последующим выделением целевого прФйукта известными методами (1).

5333

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения еминопропвнолов обшей формулы осн,снонсн, мнл., где Р -низший елкил или низший окси19 елкил, низший елкокси- низший алкил, низший алкилтио- низший алкил, низший алк оксикарбогигламино- низший алкил или низшая елкокси- низшая алкоксигруппе, ! !

Я вЂ” галоген, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший елкоксиме тил, низший елкоксил, или их солей, или оптически активных антиподов, обладающих высокой биологичес кой активностью.

Описывается способ получения еминопро> ,панолов общей формулы j, или их солей, тлли оптически активных ентиподов, заклточе . шийся в том, что соединение общей форму >5

ы 11 ! оган, СнСн,Z, К где М» и имеют указанные значения, — оксигруппе, 2 . — реакционноспо собнвя этерифицироввннея оксигруппа или (и 2. вместе образутот эпоксигруппу, 35 г подвергают взаимодействию с амином обшей формулы П1

RgNH ! где 3< имеет указанные значения, с последующим выделением целевого пр 4О дукта в свободном виде,. Или в виде соли

1или оптически активного антипода.

Под термином низший остаток" необхо1 димО пОним ать ОстатОк, ОТНОсяшийся K груп пе, содержащей не более семи атомов угле- 45 рода, предпочтительно не более четырех, ! Низший влкил R< содержит не более семи атомов углерода, предпочтительно не болеЬ четырех, и имеет прямую или разветвленную цепь, в честности, с боковой цепью у 56 а(. " С вЂ” атома, например R является втор-бутилом, третг-, бутилом, предпочтитель,но изопропилом Низший оксивлкил 41 со-!

l ,держит не более семи атомов углерода, пред почтительно не более четырех, и имеет прй- 55 мую или разветвленную цепь, в частности, ! с боковой цепью у д, -С -атома, например

>1-оксипропил-2- ипи 1-окси-2-метилиро;пил-2, Алкоксивлкил (оба апкиле — низшие)

l ,М содержит в качестве влкила в елкоксил(, ®

3(> ф ной группе не более семи атомов углероде, предпочтительно не б >лее четырех. Такими группа ми являются изо-, н-пропил, прямой или рвр-!

1ветвленный бутил, пентил, гексил или гептил с боковой цепью в любом положении, в частности этил, предпочтительно метил. Ни1;ший алкил группы g (в алкоксильной чес > ,ти) содержит не более семи атомов углеро ,де, предпочтительно не >олее четырех, и, ;например, может быть разветвленным или предпочтительно низшим алкиленом с пря мой цепью, содержащим предпочтительно не менее двух атомов углерода в цепи алкил4. не, в частности 2-4 атома углероде в цепи елкилене, например этилен-1,2, бутилен

-1,4 или предпочтительно пропилеи-1,3. В качестве низшего влкокси (низшего) алкила можно применять метоксиметил, 2-метг ксиэтил, 2-этоксиэтил, З-этокси-н-пропил, 4-метокси-н-бутил, особенно 3-метокси-н-

-пропил. Низший алкилтио (низший) агиил % .может быть низшим влкилом тиоалкильной части и низшим влкилом алкильной части и может иметь группы, соответствующие ука-, заны гм при описании елкоксиелкила Й я, например елкилтиоелкилом является метилтиометил, 2-метилтиоэтил, 2-этилтиоэтил, З-этилтио-н-пропил, 4-метилтио-н-бутил, предпочтительно З-метилтио-н-пропил, В низшем алкоксикврбонипамино(низшем) алкиФ ле М2 влкил елкоксигруппы имеет те же значения, что укезаньг для влкила(низшего) влкокси (низшегî) елкила 2, а алкилкарбо1 ниламиноалкил имеет значешгя елкила алкой сигруппы низшего влкокси(низшего)алкила

Я, например низшим елкоксикврбонил(низ шим)влкилом могут быть метоксикарбонилеминометил, этоксикарбониламинометил, 4-метоксикарбониламино-н-бутил 2-этоксикарбониламиноэтил, 3-эт оксикербониламино

,-н-пропил, предпочтительно 2-метоксикар

;ниламиноэтил и 3-метоксикарботпшвмино-н ,--нропил. Низшая елкокси(низшая) елкокси;группа 3 может в части низшего впкилв

|конечной группы иметь те же значения вл.кила,что указаны для низшей алкильной чао ти тшзшего елкокси(низшего) елкила Я, и в части низшего алкипа между двумя етом 1ми углерода - значения влкила, указанные

>для соответствующей влкоксичасти низшего, : алкокси(низшего) алкиле 3 >. Низшая впкох1

>си(низшая) алкоксигрупша может быть, неп;ример, метоксиметокси-, этоксиметокси-, 2-метоксиэтокси-, 1-метоксиэтокси-, 4>-метокси-н-бутокси 3-метокси-н-бутокси !

> 1 в частности З-метокси-н-пропоксигруппой. ,Гвлоидом является, например, фтор, бром„

:предпочтительно хлор. Низший влкил R> име1ет обычно не более семи атом >в углерода, 5 133 !6.предигчтитетн,но не более четырех, низший елкил к может быть изо- и н-пропилом, бутилом, пентилол, гексилом или гептилом ,с прямой или разветвленной цепью, причем боковая цепь может находиться в любом по 1ложении, обычно 2 > — этил, предпочтитель но метил. Низший елкенил1 имеет не боее семи атомов углерода, предпочтительно

2-4 атоме углерода, например к т — винил, ;2-метилвинил, метилалкил, предпочтитель- .но аллил,Ниэшийелхинил q содержит не

I ,лее семи атомов углероде, предпочтитель но 2-4 атома углерода, например Я -1-пропенил, 2- пропинил и этинил, 5

В зависимости от условий проведения процесса и исходных продуктов конечный продукт получают в свободном виде или в ,виде его солей, образукпцихся зе счет при. соединения кислоты (кислотное присоедине-; ние), так например, могут получаться основ1 ,ные, нейтральные ипи смешанные соли, геНизший апкоксиметил Я содержит в ка-, !ф честве впкила алкоксигруппы, главным об. разом алкил с 1-7 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, таким апкилом является например, этил, изот или н-пропил, в особенности метил,Я, 20 например,этоксиметил,, предпочтительно метоксиметип.

Низшая впкоксигруппа - содержит не более семи атомов углерода, предпочтит4тьно не более четырех, и является, напри- 25 мер, этокси, изо- или н-пропокси, предпоч1титепьно метоксягруппой.

Реакционноспособная этерифицироэанная окгигруппа является, в честности, оксигруп пой, этерифицированной сильной неоргани-, ческой или органической кислотой, предпо+

Ф тительно галоидводородной кислотой, например соляной, бромистоводородной, йодисто водородной, а также серной кислотой или сильной органической сульфокислотой типа 4

1 сильных ароматических сульфокислот, наприI мер бензолсупьфокислотой, 4-бромбензолсупьфокиспотой и 4-толуосупьфокиспотой, 2, является предпочтительно хлором, бромом, йодом. Такая реакция проводится обыц- 40 ным способом, Если в качестве исходного соединения применятст реакционноспособны эфир, то процесс ведут преимущественно в присутствии основного конденсирующего ,агента и/или амин берут в избытке. Подхо - 4 дящими основными кондеысирующими аген тами являются, например, гидроокиси щелоч- .ных металлов типа И аОН или КОН, карбо-,,наты щелочных металлов типа К СО, ал коголяты щелочных металлов, например м ,тилат натрия, этилат калия, или трет.-бут 1 рат келия..ниамино-, сескви- или полигидрвты. Соли ислотного присоединения новых соединени могут быть известным способом преврвшены1

Р в свободные соединения, например, действи1 ем основных реагентов, таких как щелочи ли ионообменные смолы. Свободные осно,,1вания можно выделять в.виде их солей с органическими и неограническимн кислотами.I

При приготовлении солей кислотного прц1 соединения предпочтительно применяют та-

1 киекислоты, как,например, соляная, сернвя,фосфорная,азотная,надхлорнаякиспоты,алифатические, елициклические, ароматические или гетероциклические карбонавые или сульфокислоты, такие квк муравьиная, уксусная, пропионо-, вая, янтарная, гпиколевая, молочная, л алеиновая, яблочная, винная, лимонная, аскор- биновая, оксималеиновая ипи пировиноградная, фенилуксуснвя, бензойная, 7l-аминобей1 эойная, антрвниловая, н-оксибензойная, се--1 лициловая ипи т7-aминоcалnциловая кислота, 1 метансульфокислота, этансульфоксипота, ок-1 сиэтвнсульфокислотв, этиленсульфокислота, галогенбенэосульфокислотв, толуолсульфокислоте, сульфокислоте нафталина или суль фвниловая кислота, Н. -амино-) -метилтио.масляная кислота, триптофан, лизин или ар; гинин. Эти или другие соли новых соединен ний, например пикраты, могут испольэоветься для очистки получаемых оснований путей перевода свободных оснований в соли, раз- деления этих солей и последующего выделе ния из солей оснований в чистом виде.

Новые соединения в зависимости от ис- ходнь1х соединений и процесса могут прису

1 ствовать в виде оптических антиподов или рацемата, или, если они содержат не менее ух асимметрических атомов 1углерода, в виде смеси изомеров (смесь,. рацематов).

Получаемая смесь изомеров (рацематов) в зависимости от физико-химических свойств компонентов этой смеси может разделяться а стереоиэомерные (диастереоизомерные) истые рацеметы, например, при помощи роматографичоских методов и/или фракци,онной кристаллизацией.

Получаемые рацематы могут разделять я известными методами, например перекрисhаллизацией яз оптически активного раствоитепя или при помощи микрооргенизл1ов, 1

Ипи взаимодействием с оптически активными кислотами, дающими сопи с этими 1-оедине-:

:тяями с последующим реэделением этих со> . t лей, например, на основе их резной р аство-1 1 1 римости в диастереоиэомере, иэ которого ан ;гиподы затем могут быть выделеи1и в чисто м иде действием соответствующего реагента. одходяшими оптически ективиыл1и кислоте-I ми являются, напри леер, d — и Р -форм и

533338

Таблица

Температура плавления, С

Зквивалентный вес найдено вычислено!

1-Изопропиламин- 3- (2 -хлор-4- (-метокси этил) )-феноксипроп анол- 2 !

1-трет-бутиламино-3- (2 -хлор-4 -(P-метоксиэти)-фенокси) -пропанол-2 (вместо изопропиламина примера 1 взят трет,-бутиламин) 140

106

358!

1-Изопрониламино-3- (2 -бром-4 -(-метоксиэтокси)-фенокси) -пропанол-2 !

1- Изопрюпиламин-3- I 2 -hfeTGKcHMGTHLI-4 — (P -метоксиэтил)-фенокси!-пропанол-2

1-Изопропиламино- - !2 -бром-4 -(-метоксик арбо пил ами ноэтил.)-фе нокс и !-.прон а нол- 2 !

1-Изонр-3 — (2 -аллил-4 -(P -метоксиэтокси) -фе жжси )-прон а пол- 2 ! !

1-Изопропиламино-3-1.2 -хлор-4- (8-метокси- Ф-пропил)-фе нокси.!-прон е нол-2 !

1-Изопроциламина -3- (2-бром-4-(8-метоксипронил)-ф.иэкси3-пропанол-2 !

1-Изопропиламино-3-(2 -метокси-4 -метоксиметилфе нокси )-прои анол- 2

403

120

352

130

400

320

1-Изопропила мино-3-12 -аллил-4 -(p -метоксиэтил)-ф.нокси) -пропанол-2 !

1-Изопропиламино-3- (2 -пропил-4 -(-метоксиэтил)-фенокса )-процанол-2

90

7 инной кислоты, ди-о-толилвинная кислота, блочная, миндальная, сульфокислота камфо-) ры или хинная,кислота, Предпочтительно бо лее активный изомер выделяют из двух антиподов.

Пример 1. 1,2-эпокси-3-(2 -бром !

f, -4 -(P -метоксиэтил)-фенокси.!-пропан (20,5 г) смешивают с 25 мл изопропано-!! ла и 25 мл изопропилам ща. Смесь нагре- вают с обратным холодильником на кипа)цей водяной бане в течение 3 час при д легмации. Затем реакционную смесь выпа-:

1 ивают досуха и остаток растворяют в эфире, высаждают при рН 4-5 гидрохлорид до!бавлением газообразного НС8 в эфире.

После перекристаллизации из метилэтилкет о на получают гидрохлорид 1-изопропиламино-! I

-3-(2 -бром-4 -(P -метоксиэтил)-фенокI си !-пропанола-2; т.пл. 140оС; эквивалент!ный вес: найдено 383, вычислено 383.

8 соответствии с методикой примера 1 лолучают соединения (в виде гидрохлоридов), ;приведенные в таблице.

Пример 20. К 18, г 2-хлор-4-

-(P -метоксиэтил)фенолаприбавляют 200 эпихлоргидрина и 0,5 мл пиперидина, смесь нагревают на кипящий водяной бане

Ь 10 час. Затем в вакууме отгоняют раство- ! ритель и остаток растворяют в хлороформе и экстрагируют 2 н.НС(. Хлороформн; —. и слой встряхивают с водой и выпаривают. О! -!

;таток растворяют в 50 мл изопропилового

Ю !спирта, прибавляют 50 мл изопропилового спирта, затем 50 мл изопропиламина и об- азующую смесь нагревают с дефлегмацирй з течение 10 час. Отгоняют растворитель, остатку добавляют 2 í, Na0H и извлекан т

Ф эфиром, высушивают эфирный слой и эфир отгонают. Продукт, находащийся в остатке, переводят B его гидрохлорид в соответствий с методикой примера 1. Гидррхлорид пере-, 1

<ристаллизовывают из метилэтилкетона. Псм» ! t учают 1-изопропиламино-З-I,2 -snop-4I(2-метоксиэтил ) -фенокси 3-и р опа н ол-2 х Н С т.пл.l40oС; эквивалентный вес: найдено

339, вычислено 338.

3333

Продолжение таблицы

Эквивалентн!-!й вес

Те мпе ра ту ра плавления, С

Соединение

П ример найдено вычислено!

1-Изопропиламино-3-t 2 -хлор-4 -(P -метоксик арбо нилами ноэтил) -фенокси )-проп анол- 2

1- Изопропилами но- 3- (2-метокси-4 — { P -метоксик арбониламиноэтил)-фенокси)-пропанол-2 !

1-Изопропиламино-3- f2 -аллил-4 -(8-метокси- К-пропил)-фенокси)-пропанол-2 !

1-Изопропиламино-3-f 2 -фтор-4 -(P-метилмеркаптоэтил)феноксн)-пропанол-2х НС3 маслянистый продукт 34 1

321

1-Изопропиламино-3- (2 -метокси-4 — { 8-метокси- К -пролил)-фенокси) -пропанол-2хНС(!

1-Изопропиламино-3-(2 -фтор-4 -(-метоксиэтил )-фенокси !-пропанол-2х НС!.

1-Изопропиламино-3-(2 -бром-4 -(метоксик арбони па ми номе тил ) -фенокс и !-и роп анол-2хНСЯ

327

18

19

Соединения, указанные в примерах 13-19, выделены в виде свободных оснований (без добавления HC8 ).

Ф ор мула изобре тения антиподов, о т л и ч а ю ш и Й с я тему что, соединение общей формулы П

QCHgCHCHg Z

В ОСН СНОНСН ИНК!, Rg

ЦНИИ ПИ Заказ 5438/1 98 Тираж 575 Подписное

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул, Проектная, 4

Способ получения аминопропанолов общей формулы I

45 где 3! — низший алкил или низший окс!(Ьлкил;

М вЂ” низший алкокси-низший алкил, низший елкилтио-низший алкил, низший алк- @> окснкарбониламино-низший алкил или низШая алкокси-низшая алкоксигруппа; >- галоген, низший алкил, низший апкенил, низший алкинил, низший алкоксиме= й5 тил, низший алкоксил, или ии солей, или оптически активных где !т и R имеют указанные значения, Х Оксигруппа 7„ реакционно=способная этерифицированнач оксигруппа или

Х и Х вместе образуют эпоксигруппу подвергают взаимодействию с амином об щей формулы JH

В, ИН где Р„ имеет указанные значения„ с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, или B виде соли, или оптически активного антипода.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе, 1. Патент,Великобритании % 482 943 кл. С 07 с 93/00, 1970 (прототип).