Производные @ ( @ )-хлор- @ ( @ )-хлорэтилтиомасляной кислоты, обладающие противоопухолевой активностью, и способ их получения

Производные @ ( @ )-хлор- @ ( @ )-хлорэтилтиомасляной кислоты, обладающие противоопухолевой активностью, и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1. Пооизводные /J (^)-xлop-(jf(^)- xлopэтилтиoмacлянoй• кислоты общей ФОРМУЛЫ CH.(R,l-CH(R,)-CH,-COil3'где R< - С1, SCH;^CHj,C].; R^ - ЗСНгСН^С! , С1; R^- ОН, NljCeiir, NHCgH4COOC2H5, ШСНССООЮСНгС^Нд, обладающие противоопухолевой активностью.2. Способ получения соединений по П.1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соответствующее производное винилуксусной кислоты подвергают взаимодействию с хлорэтилсульфенхлоридом е среде тетрахлорметана с последующей выдержкой реакционной смеси в течение 10-15 ч при 0-5''с и выделением целевого продукта указанной формулы, где R^ - С1, а Rg" SCH^CHg^Cl, или кипячением последнего в безводном нитрометане для выделе™ ния соединений указанной формулы, . где RI - SCHgCH^Cl, R^ - Cloс ^С

. (19) (И) СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК., -Ф ь ".. ,(;Ь < 1;-" 1 "-:- --,. с (у . -; A

Ь ." """

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКЧТ СССР (21 ) 2086654/04 (22) 24,12.74 (46) 23.04.92. Бюл. 1 15 (71) Институт биохимии АН ПитГСР (73) Л.П, Растейкене, Н,-Б.К. Поцюте и Я.В. Валавичене (53) У 7.569.07 (088.8) (56) Л.П. Растейкене и др. Карбоксильные производные иприта. Труды АН

ЛитССР, cepе В, та 3/67/, 197

Авторское свидетельство СССР

1 176580, кл. С 07 С 149/12, 1965, (54) ПРОИЛВ Щ11ИБ P ()-ХЛОР-g(P)ХЛОРЭТИЛ ИОИАСЛЯ1 ОР КИСЛОт1.1, OF)ËÀÄÀ1ОЩИБ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (57) 1. Пооизводные P (g )-хлор-g(P)хлорэтилтиомасляной кислоты общей формулы СН (R,) — СН(1,) — CH,- СОРд ) Изобретение относится к не описанным в литературе производным ()-хлор- )(P)-хлорэтилтиомасляной кислоты общей формулы Е где К вЂ” СЕ SCHzCHzcl;

R< — $СН (-Н С, Сl;

R 3 ОН, ЛНС6Н, ИНС 11 .СООС Н ., ИН(.Н(СООН)СНяСб !у которые обладают биологической активностью и могут быть использованы в качестве противоопухолевых средств.

Известные карбоксильные производные иприта, а именно р ((ф -хлор-P(g)— (gg)g С 07 С 333/52,А 61 К 31/135

2 где Ri — Cl, SCHzCH,Cl; Rz—

БСН СН С! Сl р К у ОН Б1С 6115 HCgHqCO0CgHq, NHCH (СООН) CHzCgHg ъ обладающие противоопухолевой активностью.

2. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что соответствующее производное винилуксусной кислоты подвергают взаимодействию с хлорэтилсульфенхлоридом в среде тетрахлорметана с последующей выдержкой реакционной смеси в течение 10-15 ч при 0-5 Г и выделением целевого продукта указанной формулы, где К1 — Cl, à RZ—

БСН СН Сl, или кипячением последнего в безводном нитрометане для выделе" ния с единений указанной формулы, где R 1 — SCHzCHzC1, К вЂ” Cl. хлорэтилтиокарбоксильные производные, проявляют недостаточно высокую противоопухолевую активность.

Известно взаимодействие алкилен" сульфидов с диалкиламидосульфенхлоридами в среде органического растворителя, например тетрахлорметана, с получением диалкиламидо-2-хлор лкилдисульфидов.

Использование соответствующих производных винилуксусной кислоты и хлорэтилсульфенхлоридов и проведение процесса в среде тетрахлорметана с последующей выдержкой реакционной смеси в течение 10-15 ч при

5311063

0-5"С позволяет получить предлагаемые. соединения.

Производные формулы 1, где R -Сl, R — ЯСН СН С1., I:g-ОН, получают сме" шиванием при Охлаждении растворов винилуксусной киолоты в тетрахлорметане с хлорэтилсульфенхлоридом в тетрахлорметане с последующим выделением целевого продукта. Получают хлор-P хлорзтилтиомасляную кислоту.

Для получения (-хлорэтилтио-P" хлормасляной кислоты / "хлор- 3-хлор" .этилтиомасляную кислоту кипятят в безводном нитрометане с последующим выделением целевого продукта.

Производные иприта формуг ы I, где

R - — C1  — ЯСН. ГН Сl, Г.g — 11НС Н 2. получают смешиванием при охлаждении растворов анилида винилуксуснои кислоты в тетрахг>орметане с последующим выделением целевого продукта.

Получают анилид f хлор 6""улорэтил тиомасляной кислоты.

Для получения аниллда -хлорзтилтио-j3 хлормасляной кислоты аниллд

1 -хгу n-tI-хг>орэтилтиомаслянои киспоты

> .èïÿ ят в безводном нитрометане.

Производнь е иприта Формулы 1, где

R1-С1, R -ЯСН Г>1 С1, Е -! 11Св111СООС 1, получают смешиванием раствора анестезида винилуксусной кислоты в тетр хлорметане с хлор; гилсульфенхлоридом

H тетрахлорметане. Получают анесте» зчд -хлор-/3-хлорэтиптиомаслянои ! кислоты, Лля погучения N-фенилаланина

0 -хлорэтилтио-Р-хлормасляной кислоты смешивают раствор N-ôåíèëàëàHûíà винилуксусной кислоты в тетрахлорметане с хлорзтилсульфенхлоридом в тетрахлорметане.

П р и и е р 1. ) (t!l! -ÕJ1oð-t (II)хлорэтиг тиомасляная кислота.

I< раствору 2,58 г (О 03 г-моль) винилуксусной кислоты в 30 мл тетрахлорметана при -30 C прибавляют по каплям 3,93 " "(0,03 г-моль) хлорэтилсульфенхлорида в 20 мл тетрахлорме.УО тана, выдержлвают 13 ч при С, по окончании реакции (исчезновение характерной окраски сульфенхлорида) растворитель упаривают в вакууме и перекристаллизовывают -хлор- хлорэтилтиомасляную кислоту из сме" си эфира и петролейного эфира, т,пл. 51-53ОС. Выход Р5Ъ.

Найдено,л: С 33,37; Н 4,68, С< Н Г1,О,Я, Вычислено, i: С 33,21; H 4,65.

11ля получения -хлорэтилтио-/ хлормасляной кислоты 1,0Р r (0,005 г моль) / -хлор-Р-хлорэтилтио

5 масляную кислоту кипятят 4,5 ч в

30 мл безводного нитрометана. Растворитель упаривают. Остаток перекристаллизовывают из абсолютного гексана, т.пл ° 32-36 С. Выход 5П ;.

11айдено,У:: С 33,50; Н 4,88.

С Н

Вычислено, ., : С 33,21; Н 4,65.

Пример 2. Анилид (tI)-хлор1

, 1-хлорэтилтиомасляной кислоты. l

I< раствсру 4 Р3 г (0,03 г-моль) анилида винилуксусной кислоты в о

30 мл тетрахлорметана при -30 С прибавляют по каплям 3,93 r (0,03 =моль) хлорзтилсульфенхлорида в 20 мл тетра" щ хлорметана и вь!держивают 13 ч при

3 с и по Окончании реакции (исчезно" вение характерной окраски сульфенхгорида) растворитель упаривают B вакууме. После перекристаллизации из д aI>c.олютного эфира т.пл. Р1-Р3 С, Выход 90 .

Найдено,i: С 49,60; Н 5,12;

11 5,00, <.;д H „-С1,,NÎS .

Вычислено,/: С 49,31; Н 5,24;

N 4,79.

Для получения анилида "-хлорзтилтио-">-хлормасляной кислоты 1,46 г

I (0,,005 г-моль) анилида g-хлор-/3хг орзтилтиомасляной кислоты кипятят

35 1>,5 ч в 30 мл безводного нитрометана, Растворитель упаривают. Остаток перекристаллизовывают из абсолютного эфира, т.пл. 85-87 С, Выход 50 o.

Найдено,",: С 49,60; Н 5,12, ® 11 4,84, С Н l ñ1 11ОЯ.

Вычислено,/: С 49,31; Н 5,24;

Ы 4,79.

45 I

Пример 3. Анестезид / -хлорР-этилтиомасляной кислоты.

К раствору 6,99 г (0,03 г-моль) анестезида винилуксусной кислоты в о щ 30 мл тетрахлорметана при -30 C прибавляют по каплям 3,93 г (0,03 г-моль) хлорэтилсульфенхлорида в 20 мл тетрахлорметана, выдерживают 13 ч при

3 Г и по окончании реакции (исчезно5 вение характерной окраски сульфенхлорида) растворитель упаривают в вакууме. После перекристаллизации из абсолютного эфира т.пл. 101-102 С, Выход R5 .

Таблица l

Торможение роста опухоли, Нп ÄÄ, мг/кг

Иаксималь" но переносимая Лоза (МПД), мг/кг

Формула соединения карцинома Ге )ена карцино" саркома

Уокера саркома

С1СН СН(НСН СН..1)СН.ОООН .(ЯД,снвС1)СН СНС1снзсоон

С1СНзСН(ЯСНаCHас1)СН СОННСвНв (8СН,СН,С1)СН СНС1СН,СОННО, Hв.

С1СнзСН(Бсна СнвС1) СНаСОННСВ Насоосзн q (НСН СН С1)СН СНС1СН СОННСН(СООН)СН С ll

46,7

20

90,3

96

98,5

63

1О

94,5

35

5?,2

88,.4

65

65,6

120 н-.

П р и и е и а н и е, Каобоксипьные производные игрита, растворенные в подсблненном масле, в эксперименте на крысах инъецируют в полость живота. Таблице 2

Торможение рос" та опухоЛи, 4

Оптималь ная тор" мозяцая доза, мг/кг

Опухоль

КПД, мг/кг

Препарат

Лл аоа р мг/кг

20

3,0

Карциносаркома

Уокера

СНiС1)(СН,)СН,8СН СН С.)COOS

57

Саркома 45

500 300 . Карциносаркома 50 15

Уокера

СН(С1) (СН ) СН(ЯСН СН,С1) СОБЕС,Н,СООсенв

Саркома 45 25 47

-5,0

СН(С1) (СН9) СН($СНаСНвС1) СО-L-Уа1-ОН

130 75 Карциносаркома

Уокера

СН9С(сна)(С1)СН(БСН Снвс1)СОННСвн СООСзнв. . 200 100 Карциносаркома 20 -9,0

Уокера

Саркома 45 10 8

40

СН>с(С1) (СН.) СН(8СН СН С1) CO-Э1.-Phe1-ОН

3ОО 200 Карциносаркома

Уокера

СН{С1) (Сьнв)СН(БСНзснвс1)соосзн 150 00 Карциносаркома

Уокера

25

Саркома 45

5 5340(Строение полученного вещества подтверждено данными элементного анали за.

Пример 4, N-фенилаланин

t-хлорэтилтио-Р-хлормасляной кислоты.

К раствору 6,99 г (0,03 г-моль)

N-фенилаланина винилуксусной кислоты в 30 мл тетрахлорметана при -30 С о приДавля.от по каплям 3,93 г

10,03 г-моль) хлорэтилсульфенхлорида. Реакционную смесь оставляют на

13 ч при 3 С. По окончании рeàêöèè (исчезнг1вение характерной окраски сульфенхлорида) растворитель упари75 вают в вакууме,, Продукт перекристаллизовывают из смеси эфира и петролейного эф:ра, т.пл. 114-11г С. Выход 50/ .

Найдено,1: С 49,5?; Н 5,41;

N 3,70.

С(Н.(с)C12NO Á, Вычислено,/: С 49,60 Н 5,25;

N 3,85.

Карбоксильные производные иприта в эксперименте на крысах показывают отчетливую противоопухолевую активность.

Результаты исследований биологической активности приведены в табл.7

Характеристики аналогичных и полу Ненных соединений приведены в табл,2. г:ак видно из данных табл,! и табл.2, торможение роста опухоли известными соединениями достигает только 3-37у „ предлагаемыми 21-98,5 5.

534063

Продол;кение табл. 2

Препарат

Н)(ао р мгlкг

НПЛ, мгlкг

Опухоль

СН(С1)(С Н )C»(SC»eC» С1)СО-L-Ча1-ОН

300 Карциносаркома 43

Уокера 550

Саркома 45 40 27

ClC«СН(СН ) (SC» СН С1)СООС Н

Карциносаркома 10 31

Уокера

100 50

Саркома 45 6 59 (НСН СН Cl)CH Сн(сна)COOC Н 25

Карциносаркома 4,2 24

Уокера

Саркома 45

1,8

Редактор Т. Йарганоаа, Техред М.Иоргентал Корректор И. Самборская

° Ф

Заказ 2310 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета но изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

Оптимальная тормозящая

ДОЗАМИ мг/кг

Торможе"

we рос" та опухоли, Ф